雌激素及其受體介導(dǎo)的5-羥色胺能系統(tǒng)在情緒調(diào)控中的作用研究進(jìn)展

郝　志　劉　歡　喬明琦.山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，山東濟(jì)南　50355；.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)南　50355

雌激素及其受體介導(dǎo)的5-羥色胺能系統(tǒng)在情緒調(diào)控中的作用研究進(jìn)展

郝志1劉歡2喬明琦2
1.山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，山東濟(jì)南250355；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)南250355

在諸多針對(duì)精神情緒類(lèi)疾病的發(fā)病機(jī)制研究中，5-羥色胺（5-HT）能系統(tǒng)受到了最廣泛的研究和認(rèn)可，且有研究認(rèn)為雌激素可通過(guò)5-HT能系統(tǒng)間接對(duì)情緒產(chǎn)生影響，這為深化情緒調(diào)控作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)提供了可能。本文就近年來(lái)5-HT能系統(tǒng)在情緒調(diào)控中的作用和雌激素及其受體對(duì)5-HT能系統(tǒng)的影響做一個(gè)綜述。發(fā)現(xiàn)目前學(xué)者對(duì)關(guān)于中樞5-HT神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)情緒的調(diào)控作用和雌激素及其受體對(duì)中樞5-HT神經(jīng)系統(tǒng)的影響已進(jìn)行了較多的研究，但是直接針對(duì)雌激素及其受體介導(dǎo)的5-HT能系統(tǒng)在情緒調(diào)控中的作用的研究還較少，加強(qiáng)此方面的研究，找到更多的直接證據(jù)將有助于人們深化對(duì)情緒調(diào)控的認(rèn)識(shí)。

雌激素；5-羥色胺；情緒調(diào)控；色氨酸羥化酶；血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體；單胺氧化酶；5-羥色胺受體

［Abstract］In many researches aiming to find out pathogenesis of mental or emotional dieases，the serotonin system is always the most widely studied and recognized.In other word，estrogen may indirectly affect mood through the 5-HT system，which provides the possibility to deepen the understanding of the emotional regulation mechanisms.This paper will give an overview about recent 5-HT energy system in the regulation of mood and effect of estrogen on the Effects of 5-HT system.It is found that studies on 5-HT on central nervous system regulation of emotion，and estrogen receptors and their impact on the central nervous system 5-HT has achieved mangy results，but studies on estrogen and its receptor-mediated 5-HT role in mood regulation system was less.Strengthen research in this area may help people deepen the understanding of the regulation of mood.

［Key words］Estrogen；5-HT；Emotion regulation；TPH；SERT；MAO；5-HT receptor

隨著社會(huì)的劇烈變化，人們的工作、生活和學(xué)習(xí)的壓力急劇增加，精神類(lèi)疾病的發(fā)病率也逐年上升。在針對(duì)精神情緒類(lèi)疾病的發(fā)病機(jī)制研究中，5-羥色胺（serotonin，5-HT）能系統(tǒng)受到了最廣泛的研究和認(rèn)可。多種負(fù)性情緒的產(chǎn)生均與5-HT能系統(tǒng)的異常有關(guān)，但依此生產(chǎn)的藥物其臨床效果卻不盡人意。一般認(rèn)為雌激素也能通過(guò)5-HT能系統(tǒng)間接對(duì)情緒產(chǎn)生影響［1］，這為深化情緒調(diào)控作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)提供了可能。本文就近年來(lái)5-HT能系統(tǒng)在情緒調(diào)控中的作用及雌激素對(duì)5-HT能系統(tǒng)的影響做一個(gè)綜述，以期深化對(duì)情緒調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識(shí)，從而最終提高此類(lèi)疾病的臨床效果。

1　中樞5-HT神經(jīng)系統(tǒng)與情緒調(diào)控

1.1中樞5-HT神經(jīng)系統(tǒng)概述

中樞5-HT神經(jīng)系統(tǒng)作為目前人類(lèi)已知的最大的神經(jīng)系統(tǒng)，參與了包括情緒在內(nèi)的多種生理過(guò)程［2］。5-HT不能透過(guò)血腦屏障，因此只能在中樞神經(jīng)元內(nèi)合成。在色氨酸輕化酶（tryptophan hydroxylase，TPH）的作用下，以色氨酸（tryptophan，TP）為底物，經(jīng)羥化生成 5-羥色氨酸，再經(jīng)5-羥色氨酸脫羧酶（5-hydroxytryptophan，5-HTP），脫羧生成 5-HT，儲(chǔ)存在神經(jīng)元的囊泡內(nèi)。產(chǎn)生效應(yīng)后5-HT在單胺氧化酶（monoamineoxidase，MAO）的作用下被降解失活，未被降解的5-HT在5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體 （serotonin transporter，SERT）的作用下被再攝取進(jìn)入5-HT能神經(jīng)元細(xì)胞再利用。因此，5-HT在中樞系統(tǒng)的合成、吸收、代謝、再攝取的任何一個(gè)環(huán)節(jié)紊亂，其含量都會(huì)受到影響，從而導(dǎo)致中樞5-HT神經(jīng)系統(tǒng)的功能異常［3］。

1.2中樞5-HT神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)情緒的調(diào)控作用

近年來(lái)，5-HT在焦慮、抑郁情緒調(diào)控中的作用受到廣泛關(guān)注，選擇性5-HT再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）在焦慮、抑郁患者中的應(yīng)用也提示了5-HT與焦慮、抑郁障礙的發(fā)生密切相關(guān)［4］。

TPH作為5-HT合成過(guò)程中唯一的限速酶，其生理活性和表達(dá)水平直接影響著5-HT的合成量，是5-HT合成的關(guān)鍵因素。TPH的增強(qiáng)或減弱影響著5-HT在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能實(shí)現(xiàn)，甚至可以作為衡量5-HT能神經(jīng)元功能的一個(gè)特異標(biāo)志［5］。TPH-2作為其亞型之一，主要存在于腦干中縫核的5-HT神經(jīng)元以及外周的腸肌間神經(jīng)元中，控制著中樞5-HT的合成［6］。因此，其活性的改變也是相關(guān)精神情緒疾病發(fā)病的重要原因之一。

SERT作為一種對(duì)5-HT有高度親和力的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，通過(guò)再攝取突觸間隙的5-HT，直接影響突觸間隙5-HT的濃度及其受體介導(dǎo)的時(shí)間，并間接反映神經(jīng)末梢數(shù)量［7］，從而在5-HT神經(jīng)傳遞的微調(diào)中起關(guān)鍵作用。來(lái)自臨床［8］和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［9］的多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)都證明了SERT與抑郁障礙的關(guān)系［10］，且有研究表明［11］，這可能是跟其基因態(tài)性有關(guān)。因此，SERT對(duì)中樞神經(jīng)內(nèi)5-HT的再攝取，直接影響到其功能的發(fā)揮。

MAO是表達(dá)在線粒體外膜上的一種酶，具有催化單胺氧化脫氨的作用［12］。有研究發(fā)現(xiàn)［13］，敲除MAOA基因的小鼠出現(xiàn)了行為上的變化，以其為作用靶點(diǎn)的藥物在雙相情感障礙患者的臨床應(yīng)用中，也取得了良好效果。因此，MAOA基因很可能是抑郁癥、強(qiáng)迫癥、驚恐等情緒障礙疾病的易感基因［14］，其對(duì)情緒的影響很可能是通過(guò)調(diào)節(jié)5-HT的代謝實(shí)現(xiàn)的［15］。

5-HT在抑郁癥的發(fā)病和抗抑郁藥的作用機(jī)制已被人們熟知，其作用主要是通過(guò)與其受體之間的相互作用實(shí)現(xiàn)。5-HT受體作為5-HT能系統(tǒng)的重要組成部分，目前人類(lèi)已知的有7種，且大部分已被克隆。這些類(lèi)型又進(jìn)一步分為若干亞型，目前被發(fā)現(xiàn)的5-HT受體亞型已經(jīng)超過(guò)15種。在已被發(fā)現(xiàn)的5-HT受體亞型中，5-HT1A受體（serotonin receptor1A，5-HTR1A）和5-HT2A受體 （serotonin receptor-2A，5-HTR2A）最受關(guān)注。有學(xué)者提出抑郁、焦慮等行與前者功能減退有關(guān)［16］，也有認(rèn)為與此二者功能不平衡有關(guān)［17］。

綜上所述，中樞5-HT神經(jīng)元系統(tǒng)功能的發(fā)揮與TPH、SERT、MAO、5-HT受體等息息相關(guān)，其合成、吸收、代謝、再攝取的任何一個(gè)環(huán)節(jié)紊亂都會(huì)影響到其情緒調(diào)控功能的發(fā)揮。

2　雌激素及其受體與中樞5-HT神經(jīng)系統(tǒng)

2.1雌激素及其受體概述

雌激素是很容易通過(guò)血腦屏障的一種小分子的脂溶性類(lèi)固醇激素。近年研究表明［18］，雌激素除了可控制生殖、促進(jìn)女性發(fā)育以及維持能量平衡外，還可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生并具有調(diào)控情緒反應(yīng)等功能。雌激素受體（estrogen receptor，ER）是主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，通過(guò)與配體結(jié)合的方式而激活一種核受體。有研究證明［19］，在恒河猴腦中5-HT神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)區(qū)域，特別是在中縫背核內(nèi)，大量ERβ存在于5-HT能神經(jīng)元胞體內(nèi)，這是雌激素能過(guò)影響5-HT的合成與代謝的神經(jīng)生理學(xué)基礎(chǔ)。

2.2雌激素及其受體對(duì)中樞5-HT神經(jīng)系統(tǒng)的影響

2.2.1雌激素及其受體 TPH的影響TPH可催化TP轉(zhuǎn)化成5-HTP，控制腦內(nèi)5-HT的合成［20］。研究提示［21-22］5-HT水平與TPH水平呈正相關(guān)，即5-HT水平會(huì)隨TPH水平的變化而變化。此外，Kudwa等［23］和Moore等［24］針對(duì)大鼠的實(shí)驗(yàn)，均發(fā)現(xiàn)中縫背核延髓背內(nèi)側(cè)TPH2 mRNA的表達(dá)與焦慮樣行為有關(guān)。雌激素還能增加TPH2基因和蛋白的表達(dá)，促進(jìn)5-HT的合成［25］。因此，雌激素可通過(guò)影響TPH2酶的合成，使得5-HT的含量發(fā)生變化，進(jìn)而引起情緒的改變。

2.2.2雌激素及其受體對(duì)SERT的影響 SERT是調(diào)節(jié)突觸間隙5-HT水平的轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白，其主要作用是將突觸間隙中的5-HT再攝取進(jìn)入神經(jīng)元細(xì)胞。ER可通過(guò)調(diào)節(jié)SERT的表達(dá)，影響突觸間隙5-HT水平。Gogos等［26］發(fā)現(xiàn)經(jīng)17β-雌二醇治療后的大鼠，SERT mRNA在中縫背核的表達(dá)顯著下降。因此，有學(xué)者認(rèn)為，SERT的增加與雌激素刺激TPH增加有關(guān)，TPH增加使5-HT合成增多，導(dǎo)致SERT需求增加，而SERT mRNA表達(dá)的下降，應(yīng)該是雌激素直接作用的結(jié)果［27］。總之，SERT也是雌激素激素替代治療的重要靶點(diǎn)。

2.2.3雌激素及其受體對(duì)MAO的影響在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，雌激素可以通過(guò)在某些與神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)相關(guān)的神經(jīng)元上表達(dá)和調(diào)節(jié)MAO的含量，來(lái)影響5-HT的活性和水平，從而間接參與神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)的作用已被證實(shí)［28-29］。5-HT的代謝與MAO的水平或者活性關(guān)系密切，雌激素可通過(guò)降低MAO的水平或使之活性降低，影響5-HT的代謝，使其含量上升，從而影響人們的精神情緒［30］。Lung等［31］通過(guò)針對(duì)有自殺行為抑郁癥患者的研究，也證明MAOA基因?qū)σ钟羟榫w的影響與5-HT對(duì)抑郁癥狀的作用有關(guān)。這與MAO參與5-HT的代謝密切相關(guān)。

2.2.4雌激素及其受體對(duì)5-HT受體的影響雌激素可以作用于5-HT受體。穆曉飛等［32］認(rèn)為，雌二醇能夠上調(diào)5-HT2A受體在大腦皮質(zhì)和伏隔核內(nèi)的表達(dá)，下調(diào)5-HT1A受體在突出前或突觸后的表達(dá)，從而改善抑郁行為，調(diào)控情緒。2015年，Vega-Rivera等［33］的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，雌二醇和氟西汀合用時(shí)，后者的抗抑郁作用被消弱。這可能因?yàn)榇萍に睾?-HT的受體共用神經(jīng)元，因此產(chǎn)生拮抗效應(yīng)［34］。以上研究均表明了雌激素對(duì)5-HT受體的影響。

綜上所述，雌激素及其受體可在一定程度上對(duì)5-HT合成TPH、SERT、MAO、5-HT受體等產(chǎn)生影響，從而影響神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生和效能，并最終影響到人們的情緒。

3　總結(jié)與展望

中樞5-HT神經(jīng)元系統(tǒng)功能的發(fā)揮與TPH、SERT、MAO、5-HT受體等息息相關(guān)，雌激素及其受體亦可在一定程度上通過(guò)對(duì)5-HT的合成、吸收、重?cái)z取產(chǎn)生影響到其情緒調(diào)控功能的發(fā)揮，從而影響神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生和效能，并最終影響到人們的情緒。關(guān)于中樞5-HT神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)情緒的調(diào)控作用和雌激素及其受體對(duì)中樞5-HT神經(jīng)系統(tǒng)的影響已有較多的研究，但是直接針對(duì)雌激素及其受體介導(dǎo)的5-HT能系統(tǒng)在情緒調(diào)控中的作用的研究還較少。加強(qiáng)此方面的研究，找到更多的直接證據(jù)將有助于人們深化對(duì)情緒調(diào)控的認(rèn)識(shí)，從而生產(chǎn)出更有針對(duì)性、臨床效果更加突出的藥物。

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Research progress of role on estrogen and its receptor mediated 5-HT system capable in mood regulation

HAO Zhi1LIU Huan2QIAO Mingqi2
1.College of Pharmacy，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Shandong Province，Ji'nan250355，China；2.College of Traditional Chinese Medicine，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Shandong Province，Ji'nan250355，China

R363

A

1674-4721（2016）08（b）-0045-04

2016-05-03本文編輯：任念）

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81573854）。

郝志（1968-），男，碩士，副教授；研究方向：中醫(yī)心理學(xué)。

喬明琦（1955-），男，博士，教授；研究方向：肝臟象生理病理與情志病證診療規(guī)范。