前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9基因rs529787位點多態(tài)性與血脂和缺血性腦卒中的關(guān)系研究

張艷，韓登峰，張小寧

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9基因rs529787位點多態(tài)性與血脂和缺血性腦卒中的關(guān)系研究

張艷，韓登峰，張小寧

目的探討前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）基因rs529787位點多態(tài)性與脂代謝和缺血性腦卒中（IS）的關(guān)系。方法選取2012年7月—2015年7月到新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的IS患者414例為病例組，另選取同時期在本院進(jìn)行體檢的健康成年人350例為對照組。比較并分析兩組的臨床資料、基因型和等位基因分布情況。結(jié)果兩組性別、年齡、民族、吸煙史、飲酒史、總膽固醇（TC）、載脂蛋白A1（APOA1）及載脂蛋白B（APOB）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組高血壓和糖尿病合并情況、收縮壓、舒張壓、空腹血糖（FPG）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及脂蛋白（a）〔Lp（a）〕比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組基因型分布比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組等位基因分布比較，差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR（95%CI）＝1.763（1.038，2.994），P＜0.05〕。對照組中，不同基因型受試者的TC、TG、LDL-C、HDL-C、APOA1、APOB及Lp（a）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。病例組中，不同基因型患者的TG、LDL-C比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而TC、HDL-C、APOA1、APOB及Lp（a）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。多因素非條件Logistic回歸分析顯示，高血壓合并情況、收縮壓、FPG、TG、LDL-C、HDL-C對IS的影響有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論P(yáng)CSK9基因rs529787位點為CC基因型的IS患者血清TG和LDL-C水平較低，TG、LDL-C及HDL-C是IS的影響因素，攜帶等位基因C可能是IS的易患因素。

卒中；基因多態(tài)性；前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9；血脂異常

張艷，韓登峰，張小寧.前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9基因rs529787位點多態(tài)性與血脂和缺血性腦卒中的關(guān)系研究［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19（7）：803－807.［www.chinagp.net］

Zhang Y，Han DF，Zhang XN.Correlation between PCSK9 gene rs529787 polymorphism and blood lipid and ischemic stroke［J］.Chinese General Practice，2016，19（7）：803－807.

缺血性腦卒中（IS）是由多種原因引起的腦部血液供應(yīng)障礙，可出現(xiàn)腦組織缺血、低氧性壞死，導(dǎo)致相應(yīng)神經(jīng)功能損傷。IS是一種受遺傳、環(huán)境等影響的多因素、多基因疾病，基本病理基礎(chǔ)為動脈粥樣硬化，而血脂是動脈粥樣硬化的關(guān)鍵因素［1］。近年研究顯示，血脂異常與基因多態(tài)性調(diào)控有關(guān)，特別是前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）基因的相關(guān)位點與脂代謝和IS均有直接相關(guān)性［2］。PCSK9分泌入血后與肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）發(fā)生特異性結(jié)合，形成的復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞后可到達(dá)溶酶體并降解，從而增加低密度脂蛋白（LDL）水平，而LDL是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的首要血漿脂蛋白［3］。目前，國內(nèi)外關(guān)于PCSK9基因水平的研究較多，且其在冠心病領(lǐng)域的作用已得到證實，但其與腦血管疾病的相關(guān)性研究較少。本研究對IS患者和健康體檢者的PCSK9基因rs529787位點進(jìn)行比較和分析，旨在探討該位點多態(tài)性與血脂和IS的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2012年7月—2015年7月到新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的IS患者414例為病例組，均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》［4］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均有急性神經(jīng)功能缺失癥狀，且持續(xù)24 h以上；（2）經(jīng)顱腦MRI或頭頸部CT血管造影術(shù)（CTA）、顱內(nèi)多普勒檢查等明確診斷為動脈粥樣硬化性IS；（3）入院前2周內(nèi)未服用過降脂類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴短暫性腦缺血發(fā)作、腦栓塞等出／凝血功能異常；（2）伴動脈炎或其他原因引起的腦梗死；（3）合并冠心病、嚴(yán)重心／肝／腎功能不全、腫瘤及自身免疫系統(tǒng)疾病等。另選取同時期在本院進(jìn)行體檢的健康成年人350例為對照組，排除有腦卒中家族史、6個月內(nèi)有創(chuàng)傷手術(shù)史及3個月內(nèi)有感染性疾病史者。本研究通過了新疆醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)研究倫理委員會的批準(zhǔn)，研究前受試者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 通過查閱電子病歷和體檢資料，收集兩組的臨床資料。包括：（1）基本情況，如性別、年齡、民族、吸煙史、飲酒史、血壓及合并慢性病情況。以吸煙超過2年，吸煙量為3～40支／d為存在吸煙史；以飲酒超過1年，平均飲酒量＞1.3 g／d為存在飲酒史；主要調(diào)查慢性病為高血壓和糖尿病。（2）血糖、血脂相關(guān)指標(biāo)，包括空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、載脂蛋白A1（APOA1）、載脂蛋白B（APOB）及脂蛋白（a）〔Lp（a）〕。

1.2.2 標(biāo)本采集 在受試者均知情同意的情況下，抽取6：00～8：00的空腹靜脈血5 ml，置于含有2%乙二胺四乙酸（EDTA）的一次性試管中。常溫下，以3 200 r／min離心10 min，離心半徑為10 cm。分離血清和血細(xì)胞，立即置于－20℃冰箱中保存，以進(jìn)行DNA提取和血漿、淋巴細(xì)胞分離，然后置于－80℃冰箱內(nèi)長期保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.3 基因型檢測 采用全血基因組DNA提取試劑盒（北京天根生化科技有限公司生產(chǎn)，溶液型）提取基因組DNA。采用限制性片段長度多態(tài)性聚合酶鏈反應(yīng)（PCR－RFLP）基因分析法檢測PCSK9基因的rs529787位點多態(tài)性。根據(jù)hapmap數(shù)據(jù)庫中中國北京（CHB）人群PCSK9基因信息作為tagSNP標(biāo)準(zhǔn)，查詢文獻(xiàn)和人類基因庫進(jìn)行檢索，確定目的基因擴(kuò)增引物序列，rs529787的上游引物：GCTGGGTGTGGAGAAAGGGTTT，下游引物：CCCTGAGGCACTGATGTGGAGT。PCR循環(huán)程序：96℃1 min；28×（96℃10 s，55℃5 s，60℃ 30 s）；4℃，延伸產(chǎn)物純化，在10μl延伸產(chǎn)物中加入1 U蝦堿性磷酸酶（SAP），37℃溫浴1 h，然后75℃滅活15 min。延伸產(chǎn)物上ABI3730XL測序收集的原始數(shù)據(jù)用GeneMapper 4.1（AppliedBiosystems Co.，Ltd.，USA）分析。若檢測結(jié)果顯示，只有一種堿基得到延伸，表現(xiàn)為相應(yīng)單峰，則為純合子；若兩種堿基都得到延伸，表現(xiàn)為雙峰，則為雜合子；經(jīng)ABI公司生產(chǎn)的DNA測序儀檢測后，可通過峰的顏色確定摻入的堿基種類，進(jìn)而確定被測定樣本基因型。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。根據(jù)公式計算各等位基因頻率，根據(jù)Hardy－Weinberg公式計算各基因型（p＋q＝1，2pq＝雜合型基因頻率）的理論值（野生型：樣本總數(shù)×p2，雜合突變樣本總數(shù)×2pq；純合突變：樣本總數(shù)×q2），采用χ2檢驗檢測Hardy－Weinberg平衡吻合度，計算各組基因型頻率及等位基因頻率。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗；等位基因頻率組間比較采用四格表χ2檢驗；影響因素分析采用多因素非條件Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、民族、吸煙史、飲酒史、TC、APOA1及APOB比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組高血壓和糖尿病合并情況、收縮壓、舒張壓、FPG、TG、LDL-C、HDL-C及Lp（a）比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表1、2）。

2.2 基因型檢測結(jié)果 兩組均檢測到CC基因型和CG基因型，各基因型的電泳鋒型圖見圖1。兩組基因型分布比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組等位基因分布比較，差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR（95%CI）＝1.763（1.038，2.994），P＜0.05，見表3〕。

2.3 兩組不同基因型受試者的血脂相關(guān)指標(biāo)比較 對照組中，不同基因型受試者的TC、TG、LDL-C、HDL-C、APOA1、APOB及Lp（a）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。病例組中，不同基因型患者的TG、LDL-C比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；而TC、HDL-C、APOA1、APOB及Lp（a）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表4）。

2.4 IS影響因素的多因素非條件Logistic回歸分析 以是否患IS為因變量，以一般資料比較中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素為自變量，進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，高血壓合并情況、收縮壓、FPG、TG、LDL-C及HDL-C對IS的影響有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，見表5）。

3 討論

IS是一種多基因遺傳病，動脈粥樣硬化是IS發(fā)病的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，脂代謝相關(guān)基因多態(tài)性與脂蛋白代謝異常密切相關(guān)并參與動脈粥樣硬化的形成。因此，脂代謝通路相關(guān)基因突變與IS發(fā)病的關(guān)系研究已經(jīng)成為IS遺傳學(xué)的研究熱點之一。而與脂代謝通路有關(guān)基因的研究，有助于深入闡明IS的分子遺傳學(xué)機(jī)制，進(jìn)而形成IS治療新途徑，即基因治療。

表1 兩組受試者一般資料比較（計數(shù)資料）Table1 Comparison of general data between the two groups

表3 兩組受試者基因型和等位基因分布比較Table 3 Comparison of genotypes and allele distribution between the two groups

圖1 不同基因型電泳峰型圖Figure 1 Electrophoresis peak figure of different genotypes

表2 兩組受試者一般資料比較（計量資料，±s）Table 2 Comparison of general data between the two groups

表2 兩組受試者一般資料比較（計量資料，±s）Table 2 Comparison of general data between the two groups

注：FPG＝空腹血糖，TC＝總膽固醇，TG＝三酰甘油，LDL-C＝低密度脂蛋白膽固醇，HDL-C＝高密度脂蛋白膽固醇，APOA1＝載脂蛋白A1，APOB＝載脂蛋白B，Lp（a）＝脂蛋白（a）；1 mm Hg＝0.133 kPa

組別例數(shù)年齡（歲）收縮壓（mm Hg）舒張壓（mm Hg）FPG（mmol／L）TC（mmol／L）TG（mmol／L）LDL-C（mmol／L）HDL-C（mmol／L）APOA1（g／L）APOB（g／L）Lp（a）（mg／L）對照組350 61.8±0.6 130±1 79±1 5.5±0.1 4.27±0.07 2.04±0.07 2.79±0.06 1.05±0.02 1.25±0.01 0.89±0.04 194.58±7.15病例組414 61.8±0.6 145±1 86±1 6.9±0.2 4.39±0.05 1.91±0.06 2.52±0.04 1.36±0.05 1.20±0.01 0.90±0.03 173.10±6.07 t 99 0.88＜0.01 3 2.24 P值0.76＜0.01＜0.01＜0.01 0.18＜0.01 0.01＜0.01 0.值0.03 8.97 7.35 6.58 1.39 1.55 4.26 6.39 2.90 0.1

表4 兩組不同基因型受試者的血脂相關(guān)指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of indicators relevantwith blood lipid between two genotypes in the two groups

表4 兩組不同基因型受試者的血脂相關(guān)指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of indicators relevantwith blood lipid between two genotypes in the two groups

基因型例數(shù)TC（mmol／L）TG（mmol／L）LDL-C（mmol／L）HDL-C（mmol／L）APOA1（g／L）APOB（g／L）Lp（a）（mg／L）對照組CC 315 4.29±0.07 2.06±0.08 2.51±0.04 1.35±0.05 1.21±0.02 0.89±0.04 174.02±6.55 CG 35 4.12±0.21 1.91±0.16 2.60±0.14 1.48±0.17 1.17±0.03 0.94±0.04 164.87±14.48 t 0.78 0.66 0.65 0.86 0.75 0.44 0.45 P值值0.40 0.08 0.40 0.30 0.35 0.76 0.26病例組CC 390 4.39±0.05 1.92±0.06 2.81±0.05 1.05±0.02 1.25±0.01 0.89±0.04 192.22±7.17 CG 24 4.27±0.19 1.76±0.13 2.43±0.13 0.99±0.05 1.26±0.04 0.84±0.05 232.84±40.74 t 0.57 0.65 1.95 0.86 0.24 0.29 1.33 P值值0.95 0.04 0.04 0.36 0.69 0.78 0.13

表5 IS影響因素的多因素非條件Logistic回歸分析Table 5 Multivariate unconditional Logistic regression analysis of influencing factors for IS

PCSK9基因是參與家族性高膽固醇血癥常染色體顯性遺傳相關(guān)的第3個基因。PCSK9在脂質(zhì)代謝異常、高膽固醇血癥及動脈粥樣硬化的生化過程中起著非常重要的作用，是血漿膽固醇代謝的主要調(diào)節(jié)因子之一［5］。LDL水平主要由肝臟中LDLR決定，LDLR活動由PCSK9基因在翻譯水平上決定。Rousselet等［6］首次證明了內(nèi)源性PCSK9可以通過控制LDLR來控制小鼠腦梗死過程中的LDL水平。Tavori等［7］的研究結(jié)果顯示，在IS的發(fā)生發(fā)展過程中，內(nèi)源性PCSK9可以調(diào)節(jié)LDLR水平；在病理狀況下，PCSK9過度表達(dá)可引起血清誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡等。表明PCSK9可能參與了神經(jīng)元凋亡過程，在大腦發(fā)育過程中PCSK9增強(qiáng)了LDLR的蛋白質(zhì)降解。Tran－Dinh等［8］的研究結(jié)果還表明，PCSK9抑制劑可以降低LDL水平，但不會增加急性腦梗死后的出血并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，這些都為PCSK9的抑制劑治療提供了理論基礎(chǔ)。

既往研究顯示，PCSK9可以增加冠心病和IS的患病風(fēng)險［9－12］。Saade等［10］通過研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9與動脈粥樣硬化形成有關(guān)，E670位點的G等位基因頻率在冠心病患者組明顯高于對照組；IS患者的TG和LDL水平與E670位點G等位基因有關(guān)。而Hsu等［11］針對臺灣地區(qū)人群的研究顯示，冠心病患者和健康對照組的E670位點G等位基因頻率無差異。Abboud等［12］在對E670位點G等位基因與IS危險因素的研究中發(fā)現(xiàn)，大動脈粥樣硬化型腦卒中的發(fā)生風(fēng)險與PCSK9基因突變有關(guān)，可能由嚴(yán)重顱內(nèi)動脈硬化引起。Slimani等［13］的研究結(jié)果顯示，PCSK9基因的E670G位點是突尼斯人群發(fā)生IS和冠心病的獨立危險因素。Xu等［14］對PCSK9基因rs11206510位點的多態(tài)性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)中國漢族人群的等位基因C與LDL-C水平升高有關(guān)，這與本研究結(jié)果一致。而Guella等［15］針對意大利人群的研究顯示，等位基因C與低LDL-C水平有關(guān)，這可能與種族和地域不同有關(guān)。

根據(jù)PCSK9基因多態(tài)性與血脂異常和腦血管疾病的相關(guān)研究，本研究選取我國新疆地區(qū)的人群為研究對象，以PCSK9為候選基因。結(jié)果顯示，CC基因型IS患者的血清TG和LDL-C水平比CG基因型患者高，而不同基因型對照組受試者的血清TG和LDL-C水平無差異。PCSK9基因rs529787位點的C等位基因在IS患者中的攜帶頻率高于對照組，突變型G等位基因攜帶頻率低于對照組，表明當(dāng)個體攜帶C等位基因時IS相對患病風(fēng)險增加1.763倍。可見，在新疆地區(qū)人群中，PCSK9基因rs529787位點多態(tài)性與血脂和IS的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。有研究結(jié)果顯示，PCSK9發(fā)生功能損失或基因突變可降低LDLR降解水平，使血漿LDL-C水平降低，可以減少80.0%的心腦血管事件發(fā)生，且可使血漿LDL水平下降0.52 mmol／L，冠心病發(fā)生風(fēng)險下降50.0%［16］?？梢?，抗PCSK9治療可以有效降低LDL-C水平，可以將PCSK9基因治療作為臨床控制血脂水平的新切入點，通過調(diào)節(jié)LDLR水平間接控制LDL-C水平，從而降低心腦血管疾病的患病風(fēng)險。本研究中未發(fā)現(xiàn)GG基因型的出現(xiàn)，這可能與樣本數(shù)量不足或地區(qū)、人群差異有關(guān)。另外，本研究結(jié)果顯示，病例組和對照組的高血壓和糖尿病合并情況、收縮壓、舒張壓、FPG、TG、LDL-C、HDL-C及Lp（a）比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；將有統(tǒng)計學(xué)意義的因素納入多因素非條件Logistic回歸分析，結(jié)果顯示合并高血壓和較高的收縮壓、FPG、TG、LDL-C是IS發(fā)病的危險因素，而HDL-C是其保護(hù)因素。HDL-C是逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的內(nèi)源性膽固醇酯，在降低血液中膽固醇酯、抗氧化方面具有重要作用，因此提高HDL-C水平可有效改善血脂狀況，降低IS發(fā)病風(fēng)險。

綜上所述，PCSK9基因rs529787位點多態(tài)性與血脂和IS中的關(guān)系已得到初步證實，該類研究有助于IS基因?qū)W機(jī)制的進(jìn)一步理解和新型藥物治療方案的制定。但考慮到地區(qū)、環(huán)境、生活習(xí)慣及種族等的局限性，此結(jié)論尚有待大樣本、多中心、長期前瞻性病例對照研究來證實。

作者貢獻(xiàn)：張艷進(jìn)行試驗設(shè)計與實施、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；張艷、韓登峰進(jìn)行試驗實施、評估、資料收集；張小寧進(jìn)行質(zhì)量控制與審校。

本文無利益沖突。

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Correlation Between PCSK 9 Gene rs529787 Polym orphism and Blood Lipid and Ischem ic Stroke

ZHANG Yan，HAN Deng－feng，ZHANG Xiao－ning.Department of Neurology，the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，China

ObjectiveTo investigate the correlation between PCSK9 gene rs529787 polymorphism and blood lipid and ischemic stroke（IS）.M ethodsFrom July 2012 to July 2015，we enrolled 414 IS patients who received treatment in Department of Neurology of the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，and we also enrolled 350 healthy adults who received physical examination in the same hospital as control group.Clinical data，genotype and allele distribution of the two groups were compared and analyzed.ResultsThe two groups were not significantly different in gender，age，ethnic group，history of smoking，history of alcohol consumption，TC，APOA1and APOB（P＞0.05）；the two groups were significantly different in the combination of hypertension and diabetes，systolic pressure，diastolic pressure，F(xiàn)PG，TG，LDL-C，HDL-C and Lp（a）（P＜0.05）.The two groupswere significantly different in the distribution of genotype（P＜0.05）；the two groups were significantly different in allele distribution〔OR（95%CI）＝1.763（1.038，2.994），P＜0.05〕.In control group，subjects with different genotypeswere not significantly different in TC，TG，LDL-C，HDL-C，APOA1，APOB and Lp（a）（P＞0.05）.In case group，subjects with different genotypes were significantly different in TG and LDL-C（P＜0.05），butwerenot significantly different in TC，HDL-C，APOA1，APOB and Lp（a）（P＞0.05）.Multivariate unconditional Logistic regression analysis showed that comp lication with hypertension，systolic pressure，F(xiàn)PG，TG，LDL-C，HDL-C had significant influence on IS（P＜0.05）.ConclusionISpatientswho have CC genotype at PCSK9 gene rs529787 locus have lower levels of serum TG and LDL-C，TG，LDL-C and HDL-C are influencing factors for IS，and allele Cmay be a susceptive factor for IS.

Stroke；Single－nucleotide polymorphism；Proprotein convertase subtilisin／kexin type9；Dyslipidemias

R 743

A

10.3969／j.issn.1007－9572.2016.07.014

2015－11－26；

2016－01－11）

（本文編輯：王鳳微）

國家自然科學(xué)基金資助項目（81160145）

830054新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

張小寧，830054新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科；E－mail：zxn－1960＠163.com