孕早中期血清妊娠相關血漿蛋白A、甲胎蛋白及雌三醇在預測子癇前期中的臨床價值

喬 娜 薛 艷 薛愛琴

(陜西省延安市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，延安市 716000，E-mail：qiaona9001@sina.com)

論著·臨床研究

孕早中期血清妊娠相關血漿蛋白A、甲胎蛋白及雌三醇在預測子癇前期中的臨床價值

喬 娜 薛 艷 薛愛琴

(陜西省延安市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，延安市 716000，E-mail：qiaona9001@sina.com)

目的 探討妊娠早中期血清妊娠相關血漿蛋白A(PAPP-A)、甲胎蛋白(AFP)、雌三醇(uE3)在預測子癇前期中的價值。方法 納入單胎妊娠孕婦1 912例，其中正常孕婦1 843例(正常組)，子癇前期孕婦69例(子癇前期組)，子癇前期組分為重度子癇前期組24例及輕度子癇前期組45例。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測1 912例孕婦孕早期血清PAPP-A、人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)及孕中期AFP、β-HCG和uE3水平。繪制受試者工作特征(ROC)曲線評價單個指標及聯(lián)合預測子癇前期的價值。結(jié)果 孕早期子癇前期組血清PAPP-A水平明顯低于正常組(P<0.05)，重度子癇前期組血清PAPP-A水平明顯低于輕度子癇前期組(P<0.05)，但孕早期子癇前期組與正常組、輕度子癇前期組與重度子癇前期組血清β-HCG水平分別比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；孕中期子癇前期組血清uE3、AFP水平均低于正常組(P<0.05)，但兩組血清β-HCG水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，孕中期輕度子癇前期組血清β-HCG、uE3、AFP水平與重度子癇前期組比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；PAPP-A、uE3、AFP單項指標及其聯(lián)合對子癇前期都有一定的預測價值(P<0.05)，血清PAPP-A、uE3、AFP水平聯(lián)合預測子癇前期的ROC曲線下面積最大，為0.782。結(jié)論 子癇前期孕婦孕早期血清PAPP-A、孕中期AFP及uE3水平低于正常孕婦，血清PAPP-A、uE3、AFP水平單獨或者3者聯(lián)合均可預測子癇前期，而聯(lián)合預測的價值較高，優(yōu)于任何一個單獨指標。

子癇前期；妊娠相關血漿蛋白A；甲胎蛋白；雌三醇；孕早期；孕中期

子癇前期是妊娠期孕婦特有的疾病，嚴重損傷孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒的健康[1-2]。子癇前期臨床表現(xiàn)以高血壓、蛋白尿、水腫等多器官功能紊亂為主，常導致胎兒窘迫、胎兒生長受限、早產(chǎn)等[3-4]。然而，由于臨床上缺乏有效的預測指標，通常在孕產(chǎn)婦出現(xiàn)臨床征象后才進行對癥治療，但此時已發(fā)展為重度子癇，常導致孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒預后差，增加死亡風險[5-6]。本研究測定了妊娠早中期孕婦血清中妊娠相關血漿蛋白A(pregnancy-associated plasma protein-A，PAPP-A)、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)、β人絨毛膜促性腺激素(β human chorionic gonadotropin，β-HCG)及游離雌三醇(unconjugated estriol，uE3)的水平，探討其與妊娠期子癇前期的相關性，以期為臨床預測子癇前期提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年8月至2015年8月在我院分娩的單胎妊娠孕婦1 912例，其中正常者1 843例(正常組)，子癇前期組69例(重度子癇前期組24例，輕度子癇前期組45例)。子癇診斷及分類標準參照《威廉姆斯產(chǎn)科學》中的相關標準[7]。1 912例孕婦均無心臟病、糖尿病、高血壓、甲狀腺亢進及腎臟疾病等病史，無輸血及免疫治療史。正常組年齡(26.5±2.6)歲，產(chǎn)次>1次1 025例(55.62%)，子癇前期組年齡(27.1±3.2)歲，產(chǎn)次>1次40例(57.97%)。兩組年齡、產(chǎn)次比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準，孕婦均知情同意。

1.2 儀器和試劑 5804R冷凍離心機(德國Eppendorf公司)，Multiskan FC酶標儀(美國Thermo公司)；血清PAPP-A、β-HCG、AFP、uE3酶聯(lián)免疫吸附測定(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)試劑盒(美國Invitrogen公司)。

1.3 方法 于孕婦孕早期(10～14周)和孕中期(15～20周)進行圍產(chǎn)保健時抽取空腹靜脈血3.0 ml，不抗凝，靜置30 min后，4℃ 4 000 r/min離心10 min，取血清，采用ELISA檢測孕早期血清PAPP-A、β-HCG水平以及孕中期血清AFP、β-HCG和uE3水平。1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以(x±s)表示，兩組均數(shù)比較采用t檢驗，計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗，采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線評價各指標預測子癇前期的價值，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 孕早期各組血清PAPP-A、β-HCG水平比較 孕早期子癇前期組血清PAPP-A水平明顯低于正常組(P<0.05)，重度子癇前期組血清PAPP-A水平明顯低于輕度子癇前期組(P<0.05)。但孕早期子癇前期組與正常組、輕度子癇前期組與重度子癇前期組血清β-HCG水平分別比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 孕早期各組血清PAPP-A、

2.2 孕中期各組血清β-HCG、uE3、AFP水平比較 孕中期子癇前期組血清uE3、AFP水平均明顯低于正常組(P<0.05)；孕中期子癇前期組血清β-HCG與正常組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。孕中期輕度子癇前期組血清β-HCG、uE3、AFP水平與重度子癇前期組比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 孕中期各組血清β-HCG、

2.3 血清PAPP-A、uE3、AFP水平及其聯(lián)合對子癇前期的預測價值 因孕早期、孕中期組間血清β-HCG水平比較差異無統(tǒng)計學意義，故未對其進行ROC曲線分析。ROC曲線分析結(jié)果顯示，PAPP-A、uE3、AFP單項指標及其聯(lián)合對子癇前期都有一定的預測價值(P<0.05)；血清PAPP-A、uE3、AFP水平聯(lián)合預測的ROC曲線下面積最大。血清PAPP-A、uE3、AFP水平聯(lián)合預測值在0.033時，約登指數(shù)最大為0.44，這時的預測價值最高。見圖1、表3。

圖1 PAPP-A、uE3、AFP及其聯(lián)合預測因子預測子癇前期的ROC曲線

表3 PAPP-A、uE3、AFP及其

3 討 論

子癇前期是特發(fā)性的妊娠期疾病，臨床表現(xiàn)多變，病理特點復雜，但發(fā)病機制尚不明確，除了終止妊娠外，目前尚無有效的治療方法[8-10]。在內(nèi)皮細胞激活與損傷學說中，子癇前期主要分為以下兩個階段：(1)胎盤形成異常：滋養(yǎng)層細胞侵襲性下降，導致其對子宮內(nèi)膜的浸潤不足，造成胎盤絨毛淺著床，引起子宮螺旋動脈的廣泛重塑障礙，導致胎盤缺氧缺血，因胎盤功能異常而分泌的因子進入到母體血液循環(huán)后會引起廣泛的血管內(nèi)皮損傷；(2)臨床癥狀的出現(xiàn)：孕婦全身的血管內(nèi)皮細胞廣泛損傷，不同程度地損傷多個系統(tǒng)的器官，且隨著病情進一步發(fā)展，會出現(xiàn)蛋白尿、高血壓和水腫等子癇前期的臨床癥狀。通過分析孕婦血清中有關指標與子癇前期發(fā)生的關系，可以更好地預測子癇前期的發(fā)生狀況。然而有學者報告單一指標的預測因不能全面地反映病情，預測價值較低[11-13]。

本文結(jié)果顯示，孕早期子癇前期組血清PAPP-A水平明顯低于正常組(P<0.05)，重度子癇前期組血清PAPP-A水平明顯低于輕度子癇前期組(P<0.05)，提示PAPP-A與子癇前期關系密切，能在一定程度上能反映病情的輕重。子癇前期患者血清PAPP-A水平較正常孕婦低可能與PAPP-A的纖溶抑制作用及其對胰島素樣生長因子系統(tǒng)的影響有關。

正常情況下，隨著妊娠時間的增加，孕婦血清中的雌激素呈逐步升高趨勢。游離的uE3更能反映機體的真實情況，是判斷胎盤功能重要的指標，在臨床上更有價值。本文結(jié)果顯示，孕中期子癇前期組血清uE3水平明顯低于正常組(P<0.05)，提示血清uE3水平在預測子癇前期上有一定的價值。孕中期子癇前期組血清uE3水平明顯低于正常組的機制可能是患者胎盤受損傷后累及血管內(nèi)皮細胞，致使胎盤缺氧缺血進而滋養(yǎng)細胞凋亡，從而導致血清中的uE3水平下調(diào)。但孕中期輕度子癇前期組血清uE3水平與重度子癇前期組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示uE3并不能很好地反映子癇前期病情的輕重。

本文結(jié)果顯示，孕中期子癇前期組血清AFP水平明顯低于正常組(P<0.05)，提示血清AFP水平可在一定程度上預測子癇前期。孕中期子癇前期組血清AFP水平降低，可能是由于子癇前期患者胎盤血液量少，導致經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運至母體的AFP也減少。

ROC曲線分析結(jié)果顯示，PAPP-A、uE3、AFP單項指標及其聯(lián)合對子癇前期都有一定的預測價值(P<0.05)，但血清PAPP-A、uE3、AFP水平聯(lián)合預測子癇前期的ROC曲線下面積為0.782，有較高的預測價值，優(yōu)于任何一個單獨指標，這提示血清PAPP-A、uE3、AFP水平聯(lián)合預測子癇前期的價值更大。

[1] Naimy Z,Grytten J,Monkerud L,et al.The prevalence of pre-eclampsia in migrant relative to native Norwegian women:a population-based study[J].BJOG,2015,122(6):859-865.

[2] Minassian C,Thomas SL,Williams DJ,et al.Acute maternal infection and risk of pre-eclampsia:a population-based case-control study[J].PLoS One,2013,8(9):e73047.

[3] Brown MC,Best KE,Pearce MS,et al.Cardiovascular disease risk in women with pre-eclampsia:systematic review and meta-analysis[J].Eur J Epidemiol,2013,28(1):1-19.

[4] Abalos E,Cuesta C,Carroli G,et al.Pre-eclampsia,eclampsia and adverse maternal and perinatal outcomes:a secondary analysis of the World Health Organization Multicountry Survey on Maternal and Newborn Health[J].BJOG,2014,121(Suppl 1):14-24.

[5] Tannetta DS,Dragovic RA,Gardiner C,et al.Characterisation of syncytiotrophoblast vesicles in normal pregnancy and pre-eclampsia:expression of Flt-1 and endoglin[J].PLoS One,2013,8(2):e56754.

[6] Melchiorre K,Sutherland G,Sharma R,et al.Mid-gestational maternal cardiovascular profile in preterm and term pre-eclampsia:a prospective study[J].BJOG,2013,120(4):496-504.

[7] Cunningham FG,Leveno KJ,Bloom SL,et al.Williams Obstetrics[M].23rd ed.New York:McGraw-Hill Professional,2009:706-756.

[8] Johal T,Lees CC,Everett TR,et al.The nitric oxide pathway and possible therapeutic options in pre-eclampsia[J].Br J Clin Pharmacol,2014,78(2):244-257.

[9] Ananth CV,Keyes KM,Wapner RJ.Pre-eclampsia rates in the United States,1980-2010:age-period-cohort analysis[J].BMJ,2013,347:f6564.

[10]Verlohren S,Melchiorre K,Khalil A,et al.Uterine artery Doppler,birth weight and timing of onset of pre-eclampsia:providing insights into the dual etiology of late-onset pre-eclampsia[J].Ultrasound Obstet Gynecol,2014,44(3):293-298.

[11]Kajdácsi E,Jani PK,Csuka D,et al.Endothelial cell activation during edematous attacks of hereditary angioedema types Ⅰ and Ⅱ[J].J Allergy Clin Immunol,2014,133(6):1 686-1 691.

[12]Moussa MD,Santonocito C,Fagnoul D,et al.Evaluation of endothelial damage in sepsis-related ARDS using circulating endothelial cells[J].Intensive Care Med,2015,41(2):231-238.

[13]Bruneau S,Néel M,Roumenina LT,et al.Loss of DGKε induces endothelial cell activation and death independently of complement activation[J].Blood,2015,125(6):1 038-1 046.

Clinical value of serum pregnancy-associated plasma protein A,alpha-fetoprotein and unconjugated estriol for prediction of preeclampsia in first and second trimester of pregnancy

QIAONa,XUEYan,XUEAi-qin

(DepartmentofObstetricsandGynecology,Yan′anPeople′sHospital,Yan′an716000,China)

Objective To investigate the clinical value of serum pregnancy-associated plasma protein A(PAPP-A),alpha-fetoprotein (AFP),and unconjugated estriol(uE3) for prediction of preeclampsia in the first and second trimester of pregnancy.Methods A total of 1 912 monocyesis women were enrolled,including 1 843 normal pregnant women(normal group) and 69 pregnant women with preeclampsia(preeclampsia group).And the preeclampsia group was grouped into severe preeclampsia group(n=24) or mild preeclampsia group(n=45).Serum PAPP-A and β human chorionic gonadotropin(β-HCG) levels in the first trimester of pregnancy,and AFP,β-HCG and uE3 levels in the second trimester of pregnancy were measured in 1 912 pregnant women using enzyme-linked immunosorbent assay.The values of single index and combined indices for predicting preeclampsia were analyzed using receiver operating characteristic(ROC) curve.Results In the first trimester of pregnancy,the serum PAPP-A level in the preeclampsia group was lower than that in the normal group(P<0.05),and the serum PAPP-A level in the severe preeclampsia group was significantly lower than that in the mild preeclampsia group(P<0.05),but there was no significant difference in the serum β-HCG level between the preeclampsia group and the normal group,or between the mild preeclampsia group and the severe preeclampsia group(P>0.05).In the second trimester of pregnancy,the serum uE3 and AFP levels in the preeclampsia group were lower than those in the normal group(P<0.05),but there was no significant difference in the serum β-HCG level between the preeclampsia group and the normal group(P>0.05).In the second trimester of pregnancy,there were no significant differences in the serum β-hCG,uE3,or AFP levels between the mild preeclampsia group and the severe preeclampsia group(P>0.05).PAPP-A,uE3,AFP,and the combination of these indices obtained a certain value for predicting preeclampsia(P<0.05).And the area under ROC curve of the combination of serum PAPP-A,uE3,and AFP for predicting preeclampsia was the largest(0.782).Conclusion The serum PAPP-A level in the first trimester of pregnancy,AFP and uE3 level in the second trimester of pregnancy are lower in the pregnant women with preeclampsia compared to the normal pregnant women.Serum PAPP-A,uE3,AFP,and the combination of these indices can predict preeclampsia,but the combination obtains a higher value,and is superior to any of the single index.

Preeclampsia,Pregnancy-associated plasma protein A,Alpha-fetoprotein ,Unconjugated estriol,First trimester of pregnancy,Second trimester of pregnancy

喬娜(1981～)，女，本科，主治醫(yī)師，研究方向：產(chǎn)科。

R 714.245

A

0253-4304(2016)12-1688-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.12.17

2016-05-31

2016-09-05)