藥 物 性 肝 損 傷 168 例 臨 床 分 析

溫祝杜 胡國信 鄭 潔 楊 劍 陳智明

(1 廣東省深圳市龍崗區(qū)第二人民醫(yī)院社康中心，深圳市 518100，E-mail：dogmeat@163.com；2 廣州醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，廣州市 510000；3 北京大學(xué)深圳醫(yī)院感染科，深圳市 518100；4 北京大學(xué)深圳醫(yī)院中醫(yī)科，深圳市 518100)

臨床創(chuàng)新

藥 物 性 肝 損 傷 168 例 臨 床 分 析

溫祝杜1，2胡國信3鄭 潔4楊 劍2陳智明2

(1 廣東省深圳市龍崗區(qū)第二人民醫(yī)院社康中心，深圳市 518100，E-mail：dogmeat@163.com；2 廣州醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，廣州市 510000；3 北京大學(xué)深圳醫(yī)院感染科，深圳市 518100；4 北京大學(xué)深圳醫(yī)院中醫(yī)科，深圳市 518100)

目的 探討藥物性肝損傷(DILI)的病因及臨床特征和預(yù)后。方法 回顧性分析168例DILI患者的臨床資料，采用RUCAM量表評價藥物應(yīng)用史與肝損傷的相關(guān)性，并總結(jié)肝損傷藥物種類構(gòu)成、DILI的臨床特征及預(yù)后。結(jié)果 致肝損傷藥物前3位為中草藥90例(53.57%)、抗生素16例(9.52%)、解熱鎮(zhèn)痛藥15例(8.93%)。男女性別比為1 ∶1.75。RUCAM分值以6～8分者居多，占75.00%，其次為>8分者，占16.67%。DILI臨床表現(xiàn)多樣，無特異性，以肝細(xì)胞損傷型居多，共87例(51.79%)，膽汁淤積型50例(29.76%)，混合型31例(18.45%)。經(jīng)治療，治愈及有效166例(98.81%)；無效2例(1.19%)。結(jié)論 中草藥是引起DILI最主要的原因，其次為抗生素和解熱鎮(zhèn)痛藥；DILI的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，缺乏特異性；絕大多數(shù)DILI患者預(yù)后良好，停用一切可疑肝損藥物是治療關(guān)鍵。

藥物性肝損傷；臨床特征；預(yù)后；致病藥物

以往有學(xué)者[1]認(rèn)為，藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)發(fā)病率不高。近年，隨著對DILI認(rèn)識的不斷深入，新藥不斷涌現(xiàn)及各類保健藥物的應(yīng)用，DILI的發(fā)病率明顯增高。但DILI的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣、實驗室檢查缺乏特異的標(biāo)志物，易被誤診和漏診，因此，選擇一個可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)對臨床DILI的診治工作具有重要意義[2]。我們采用目前應(yīng)用最廣泛且被公認(rèn)為相對可靠的Roussel Uclaf因果關(guān)系評價法(Roussel Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM)量表，對DILI患者進行評分，評估致病藥物與肝損傷的相關(guān)性，探討DILI的致病因素、臨床表現(xiàn)及預(yù)后特征。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 通過病案管理軟件系統(tǒng)，搜索北京大學(xué)深圳醫(yī)院和深圳市龍崗區(qū)第二人民醫(yī)院2002年1月至2013年12月住院患者中含有“DILI”、“藥物性肝炎”、“藥物性肝衰竭”等診斷的病例。共有168例納入本課題，中位年齡 47.5歲(18～89歲)，<20歲4例(2.38%)，≥20～<40歲56例(33.33%)，≥41～<60歲88例(52.38%)，≥60歲20例(11.90%)。男性61例(36.31%)，女性107例(63.69%)，男女比例為1 ∶1.75。

1.2 病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：① 發(fā)病前1年內(nèi)，特別是1～8周內(nèi)有明確用藥史；② 血清ALT≥5倍正常值上限，或ALT≥3倍正常值上限且同時總膽紅素≥2倍正常值上限，和(或)堿性磷酸酶 ≥2倍正常值上限，和(或)有肝損傷病理學(xué)證據(jù)；③ 排除肝炎病毒感染、酗酒、脂肪肝、自身免疫等其他原因所致的肝臟生物化學(xué)異常；④ 偶然再次出現(xiàn)給藥后又發(fā)生肝損害；⑤ 早期癥狀有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等；⑥ 血液嗜酸性粒細(xì)胞比例高于5%。凡具備第1、2條，加上第3～6條中的任何2條，即初步考慮DILI。進一步使用RUCAM量表再次評估。RUCAM量表分值>8分，非?？赡転镈ILI；>6～≤8分，很可能為DILI；>3～≤5分，可能為DILI；>1～≤2分，不太可能為DILI；≤0，不是DILI。分值≥3分的病例納入本研究。RUCAM評分實施方法：先培訓(xùn)3位感染科醫(yī)師如何操作RUCAM量表，然后再由3位專科醫(yī)師獨立對這些病例進行評分；評分結(jié)果明顯不一致的，由課題組集中討論決定。(2)病例排除標(biāo)準(zhǔn)：① 甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒標(biāo)志物陽性；② 巨細(xì)胞抗體、EB病毒抗體陽性；③ 腹部B超監(jiān)測結(jié)果提示肝脂肪浸潤；④ 發(fā)病前2周內(nèi)飲酒；⑤ 其他因素引起的肝損傷。

1.3 方法 記錄168例患者的基本資料、臨床表現(xiàn)、既往史、化驗結(jié)果、服藥史、治療措施、療效、預(yù)后等，分析致肝損傷藥物的種類、RUCAM分值對應(yīng)致病藥物品種、臨床分型、不同臨床分型對應(yīng)致病藥物品種、臨床癥狀發(fā)生情況及對應(yīng)藥物種類、DILI嚴(yán)重程度對應(yīng)的致病藥物種類。

1.4 臨床分型 參照國際共識分為如下3型：(1)肝細(xì)胞損傷型：R>5；(2)膽汁淤積型：R<2；(3)混合型：R為2～5。R=(治療前ALT實測值/ALT正常值上限)/(治療前堿性磷酸酶實測值/堿性磷酸酶正常值上限)。1.5 臨床嚴(yán)重程度分級 輕度DILI癥狀較輕或無自覺癥狀，總膽紅素<34 μmol/L 且凝血酶原活動度>40%；中度DILI總膽紅素34～171 μmol/L，凝血酶原活動度>40%；重度DILI癥狀重，總膽紅素>171 μmol/L，凝血酶原活動度>40%；急性或亞急性肝衰竭型DILI癥狀更重，總膽紅素>171 μmol/L，凝血酶原活動度<40%。

1.6 療效判斷 治愈：癥狀消失，肝功能恢復(fù)正常；有效：癥狀明顯緩解，總膽紅素或轉(zhuǎn)氨酶下降>50%；無效：癥狀及肝功能無改善或逐漸加重，未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)而自動出院；死亡。

2 結(jié) 果

2.1 引起肝損傷的藥物 可疑致肝損害藥物包括中草藥、抗感染藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗腫瘤藥、胃腸類藥、降脂降壓藥、抗結(jié)核藥等，比例最高前3類依次占53.57%、9.52%、8.93%，見表1。

表1 致肝損傷藥物的種類及比例

續(xù)表1

注：*含中草藥、中成藥及中藥復(fù)合制劑；#含抗病毒藥物。

2.2 RUCAM分值對應(yīng)致病藥物 RUCAM分值以6～8分者居多占75.00%，其次為>8分者，占16.67%。見表2。

表2 168例DILI患者RUCAM分值對應(yīng)致病藥物種類(n，%)

2.3 DILI臨床分型 肝細(xì)胞型DILI 87例(51.79%)，膽汁淤積型DILI 50例(29.76%)，混合型DILI 31例(18.45%)。肝細(xì)胞型DILI中位年齡46.5歲，膽汁淤積型DILI中位年齡54.0歲，混合型DILI中位年齡48.7歲。常見的中草藥、抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥DILI的臨床分型見表3。

表3 不同臨床分型對應(yīng)致病藥物品種(n，%)

2.4 臨床參數(shù)分析

2.4.1 開始用藥至出現(xiàn)肝損傷的時間：用藥后≤2周出現(xiàn)肝損傷43例(25.60%)，2<～≤4周40例(23.81%)，4<～≤8周41例(24.40%)，>8周以上44例(26.19%)。

2.4.2 實驗室檢查指標(biāo)：治療前血液嗜酸性粒細(xì)胞比例>5%者21例(12.50%)。治療前血清ALT中位數(shù)462 IU/L(124～4 806 IU/L)，總膽紅素中位數(shù)58.5 μmol/L(7.4～473.1 μmol/L)，堿性磷酸酶中位數(shù)171.3 IU/L(23.8～812 IU/L)。

2.4.3 DILI臨床癥狀：中草藥DILI癥狀最常見為發(fā)熱33.33%(30/90)，其次為皮疹3.33%(3/90)，無癥狀者占24.44%(22/90)；抗生素DILI者均無發(fā)熱、皮疹癥狀；解熱鎮(zhèn)痛藥DILI癥狀最常見為發(fā)熱56.25%(9/16)，其次為皮疹18.75%(3/16)，無癥狀者占43.75%(7/16)。

2.4.4 臨床嚴(yán)重程度分級： 多數(shù)DILI患者癥狀為輕度至中度(76.78%)。中草藥致肝衰竭型DILI占62.50%(5/8)。見表4。

表4 DILI嚴(yán)重程度對應(yīng)的致病藥物種類(n，%)

2.5 預(yù)后 經(jīng)治療，治愈及有效166例(98.81%)；無效2例(1.19%)，均為肝衰竭，其中1例患者自動出院視為無效，另1例住院期間死亡，為腫瘤患者，死亡原因不能確定是否與肝損傷有直接關(guān)系。

3 討 論

DILI是指藥物本身或其代謝活性物質(zhì)進入體內(nèi)引起肝細(xì)胞毒性損傷或肝臟對藥物及其代謝活性產(chǎn)物的過敏反應(yīng)所導(dǎo)致的一類疾病的總稱[3]。其發(fā)病機制目前尚不完全明確，主要有藥物對肝臟的直接毒性損傷和肝臟對藥物引發(fā)的特異質(zhì)反應(yīng)介導(dǎo)的損傷兩類。前者與用藥劑量有關(guān)，肝損傷程度與用藥劑量、服藥持續(xù)時間有關(guān)；后者與藥物劑量無關(guān)，大多與藥物代謝相關(guān)的酶缺乏、活性低下，或個體免疫應(yīng)答異常等因素有關(guān)[4]。DILI的發(fā)病并不是按某個單一機制進行，而是由多個途徑共同介導(dǎo)的。有研究發(fā)現(xiàn)，氧自由基相關(guān)通路介導(dǎo)的肝損傷在DILI的發(fā)病中起重要的作用[5]。

本組168例患者中，中草藥、抗生素及解熱鎮(zhèn)痛藥導(dǎo)致的DILI前3位分別占53.57%、9.52%、8.93%，表明我國中草藥制劑仍然是引起DILI最主要的原因之一，與歐美等國家DILI主要致病藥物為解熱鎮(zhèn)痛藥和抗生素有所不同[6]。本研究所涉及的中草藥品種較多，其中大多患者所使用的是中草藥復(fù)合制劑或自制藥方，故無法清楚具體組分。

近年來，中草藥引起DILI的相關(guān)報告越來越多，原因有：(1)隨著飲食結(jié)構(gòu)及生活方式的改變，高血壓、糖尿病、心臟病等慢性病不斷增多，需要長期服藥或短期治療效果欠佳，很多慢性病患者誤以為中草藥無副作用或副作用很少，將治療希望寄托于中草藥；(2)快節(jié)奏的生活方式，使亞健康狀態(tài)廣泛存在，致使某些人(特別是中老年人)選擇中草藥保健品進行“調(diào)理”；(3)中草藥在慢性皮膚病和肌肉、筋骨慢性損傷性疾病的治療上具有一定的優(yōu)勢。中草藥生物來源、化學(xué)物質(zhì)、炮制方法、代謝途徑及臨床應(yīng)用的多樣性和不確定性，使其導(dǎo)致的DILI發(fā)病機制更加復(fù)雜[7]，對此應(yīng)加強中草藥用藥規(guī)范管理及相關(guān)知識常識普及。

本研究結(jié)果顯示，抗腫瘤藥、降糖調(diào)脂降壓藥、抗甲狀腺藥等導(dǎo)致的DILI病例越來越多。隨著生活改善、膳食譜不斷豐富，胃腸負(fù)擔(dān)相應(yīng)加重，胃腸道疾病也不斷增多，以致胃腸類藥物濫用及由此而產(chǎn)生的肝損傷也日益顯現(xiàn)。抗結(jié)核藥、精神類藥、激素類、保健品等也可引起不同程度的肝損傷。本研究中抗結(jié)核藥物引起的DILI病例較少，原因可能與本研究所收集病例的醫(yī)院并非結(jié)核病定點收治單位及本市有專門的抗結(jié)核防治定點醫(yī)院和規(guī)范的轉(zhuǎn)診制度等因素有關(guān)。

本組DILI患者年齡≥41～<60歲居多(52.38%)，原因可能與中年人為社會及家庭支柱，身心常處于亞健康狀態(tài)，以致傾向于選擇中草藥制劑和保健品進行調(diào)養(yǎng)有關(guān)。168例病例中，女性107例(63.69%)，明顯多于男性患者(36.31%)，男女性別比為1 ∶1.75，原因可能與男女生理特性差異、女性因特有的生殖系統(tǒng)疾病應(yīng)用中草藥比例較大、女性更易迷信保健品和減肥藥等因素有關(guān)。本文結(jié)果顯示，肝細(xì)胞型DILI 87例(51.79%)，膽汁淤積型DILI 50例(29.76%)，混合型DILI 31例(18.45%)，說明臨床分型中肝細(xì)胞型較常見，該型預(yù)后較差，年齡高者出現(xiàn)膽汁淤積型DILI的可能性更大。

本文結(jié)果顯示，用藥后≤2周出現(xiàn)肝損傷43例(25.60%)，2<～≤4周40例(23.81%)，4<～≤8周41例(24.40%)，>8周44例(26.19%)。說明開始服用藥物至發(fā)生肝損傷的時間跨度及發(fā)生DILI后的持續(xù)時間相差較大，一方面提示DILI臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可表現(xiàn)為急性肝損傷，也可表現(xiàn)為慢性肝損傷[8]，部分患者可無任何癥狀或癥狀不明顯而未及時就診，肝損傷出現(xiàn)時間及肝損傷程度跟服藥間隔時間、劑量、合并用藥等有關(guān)[9]；另一方面提示，不同藥物導(dǎo)致DILI的劑量依賴性和和超敏反應(yīng)發(fā)生發(fā)展過程存在一定的差異。

本組168例經(jīng)治療后，治愈及有效166例(98.81%)，無效2例(1.19%)，提示大多DILI可治愈或好轉(zhuǎn)，但伴有黃疸的患者治療效果相對較差；出現(xiàn)肝衰竭的DILI是最危重型，預(yù)后最差。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療及停用一切肝損傷藥物是臨床治療DILI的關(guān)鍵[10]。對出現(xiàn)黃疸的患者應(yīng)給予足夠的重視，及時處置，對出現(xiàn)肝衰竭的患者應(yīng)給予嚴(yán)密的監(jiān)護，并給予保肝藥物及對癥支持治療。

總之，為有效減少DILI的發(fā)生，臨床上使用可能導(dǎo)致肝損傷的藥物時應(yīng)該注意權(quán)衡藥物給患者帶來的利弊，盡量避免聯(lián)合使用肝損傷藥物，并加強肝功能監(jiān)測，及早發(fā)現(xiàn)和治療DILI[11]。

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溫祝杜(1983～)，男，在讀碩士研究生，研究方向：藥物性肝損傷、全科醫(yī)學(xué)。

胡國信(1971～)，男，博士，主任醫(yī)師，副教授，研究方向：病毒性肝炎、肝纖維化、藥物性肝損傷，E-mail：huguoxin8228@sina.com。

R 994.11

A

0253-4304(2016)04-0574-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.04.39

2015-11-09

2016-02-10)