香砂六君顆粒治療抗風濕藥及非甾體抗炎藥相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)的療效觀察

唐宇俊 吳金玉 唐 宇 黃志敏 覃志周

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，南寧市 530001，E-mail：gxzyydx2015@163.com；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風濕科，南寧市 530023)

論著·臨床研究

香砂六君顆粒治療抗風濕藥及非甾體抗炎藥相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)的療效觀察

唐宇俊1吳金玉2唐 宇2黃志敏1覃志周1

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院，南寧市 530001，E-mail：gxzyydx2015@163.com；2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風濕科，南寧市 530023)

目的 觀察香砂六君顆粒治療抗風濕藥(DMARDs)及非甾體抗炎藥(NSAIDs)所致胃腸道不良反應(yīng)的療效。方法 選擇57例服用DMARDs及NSAIDs后出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)的類風濕性關(guān)節(jié)炎患者，按隨機數(shù)字表法將其分為觀察組29例、對照組28例，對照組給予葉酸片及質(zhì)子泵抑制劑治療，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予香砂六君顆粒治療，兩組療程均為4周。觀察兩組治療前后胃腸道癥狀評分、血漿胃動素(MTL)及胃泌素(GAS)水平。結(jié)果 治療后，觀察組食少納呆、體倦乏力、食后腹脹、大便異常、惡心嘔吐等癥狀評分及總積分明顯降低(P<0.05)，并且食少納呆、體倦乏力、食后腹脹、大便異常評分及總積分明顯低于對照組(P<0.05)。觀察組有效率為96.55%，對照組為82.14%，觀察組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療后觀察組MTL及GAS水平較前升高，且高于對照組(P<0.05)。結(jié)論 香砂六君顆粒治療DMARDs及NSAIDs所致胃腸道反應(yīng)效果好，可明顯改善類風濕性關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀。

類風濕性關(guān)節(jié)炎；胃腸道；不良反應(yīng)；香砂六君顆粒；抗風濕藥；非甾體抗炎藥

類風濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是機體自身滑膜發(fā)生免疫反應(yīng)的疾病，以慢性進行性關(guān)節(jié)損害為特點，是一種伴有炎性細胞浸潤和骨組織侵蝕的滑膜組織增生性疾病[1]。根據(jù)2012美國風濕病協(xié)會(American College of Rheumatology，ACR)對RA治療的推薦意見[1]，治療RA的傳統(tǒng)改善抗風濕藥(disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)主要有甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶和硫酸羥氯喹，以上4種藥物均有胃腸道不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為飲食減少、食后腹脹、乏力、惡心嘔吐、腹痛、腹瀉等。近年來對于中西結(jié)合治療DMARDs及非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)的臨床報告較少，在傳統(tǒng)DMARDs治療指南中，只有提及使用葉酸預(yù)防及治療甲氨蝶呤導(dǎo)致的胃腸道不良反應(yīng)。本研究采用西藥聯(lián)合中藥治療DMARDs及NSAIDs相關(guān)性胃腸道不良反應(yīng)，觀察治療前后臨床癥狀評分，探討中西醫(yī)結(jié)合的治療效果及其機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年2月至2015年8月廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風濕科收治的 RA患者57例。納入標準：(1)符合2010年ACR/歐洲風濕病防治聯(lián)合會(European League Against Rheumatism，EULAR)提出的RA分類標準[2]的初治患者。(2)以DMARDs(包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、硫酸羥氯喹、來氟米特等)聯(lián)合NSAIDs(包括雙氯芬酸雙釋放腸溶膠囊、美洛昔康、艾瑞昔布、塞來昔布等)為治療方案。(3)服用DMARDs及NSAIDs后出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，主要表現(xiàn)為飲食減少、食后腹脹、乏力、惡心嘔吐、腹痛、腹瀉。(4)符合國家藥品監(jiān)督管理局2002年頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》中脾氣虛證的中醫(yī)癥候診斷標準[3]：主癥：食少納呆，體倦乏力，食后或午后腹脹，大便異常(溏、爛、先硬后溏、時溏時硬)；次癥：神疲懶言，口淡不渴，腹痛綿綿，惡心嘔吐，脘悶，腸鳴，面色萎黃，水腫，排便無力，舌質(zhì)淡，舌體胖或有齒印，舌薄白，脈細弱；具備主癥2項，或主癥1項加次癥2項，即可診斷。排除標準：有以下任何情況之一者，必須排除。(1)年齡小于18歲或大于70歲。(2)有其他可造成飲食減少、食后腹脹、乏力、惡心嘔吐、腹痛、腹瀉的消化系統(tǒng)器質(zhì)性疾病(如胃黏膜糜爛、潰瘍病、胃腸腫瘤、肝膽胰疾病等)。(3)1個月內(nèi)曾使用任何DMARDs、NSAIDs、糖皮質(zhì)激素、金制劑、雷公藤多甙、白芍總苷治療。(4)伴隨其他嚴重疾病者，如嚴重的原發(fā)性心、肝、腎等臟器功能損害者或有腹部外傷史者。(5)妊娠或哺乳期婦女。(6)過敏體質(zhì)及對多種藥物過敏者。(7)受試者不愿意參加臨床試驗者或精神障礙不能配合試驗者。脫落和剔除標準： (1)依從性不好，未能按時接受治療的患者；(2)試驗期間使用其他藥物或方法治療，無法判斷療效者。(3)因不良反應(yīng)停藥者。(4)治療過程中出現(xiàn)有意義的血液生化異常者。按隨機數(shù)字表法將57例患者分為兩組。對照組28例，男9例，女19例，年齡18～66(43.75±15.43歲)，病程(3.36±1.99)年；關(guān)節(jié)疾病活動度(disease activity score in 28 joints，DAS28)[4]評分2.6～5.6(4.25±0.94)分，服用藥物3～20(11.46±5.41)d出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)。觀察組29例，男10例，女19例；年齡18～70(43.79±16.81)歲，病程(3.46±2.11)年，DAS28評分2.6～5.5(3.89±0.82)分，服用藥物5～19(12.31±3.77)d出現(xiàn)不良反應(yīng)。兩組患者性別、年齡、病程及DAS28評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：患者DMARDs及NSAIDs原治療方案不變，給予葉酸片(天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H12020215)5 mg/次口服，每周1次；泮托拉唑鈉腸溶片(遼寧諾唯制藥股份有限公司，國藥準字H20059067)15 mg/次口服，早餐前15～30 min口服，1次/d；4周為1療程。

1.2.2 觀察組：患者DMARDs及NSAIDs原治療方案不變，在對照組治療的基礎(chǔ)上加香砂六君湯加減口服。方藥組成：木香6 g、砂仁3 g、黨參10 g、茯苓20 g、白術(shù)10 g、陳皮6 g、法半夏20 g、甘草3 g、薏仁20 g、女貞子10 g、旱蓮草10 g。上述藥物采用江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的中藥免煎顆粒(國藥準字Z20133051)。服法：溫開水200 ml沖服，2劑/d，分2次服用。4周為1療程。囑兩組患者在治療期間均保持心情舒暢，禁煙酒，禁食生冷油膩辛辣食物。

1.3 觀察指標 (1)觀察兩組治療前，以治療結(jié)束1～2周內(nèi)胃腸道癥狀評分，評分方法參照國家藥品監(jiān)督管理局2002年頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》[3]，見表1。胃腸道癥狀分為無、輕、中、重4級，在主癥分別記0、2、4、6分，在次癥則分別記0、1、2、3分。由兩名醫(yī)生評定，其中必須包括一名主治或以上職稱醫(yī)師，當存在差異時取職稱高的醫(yī)師意見。(2)檢測治療前，以治療結(jié)束1～2周兩組患者血漿胃動素(motilin，MTL)及胃泌素(gastrin，GAS)。于清晨，患者空腹靜息狀態(tài)下抽取靜脈血3 ml，3 000 r/min離心分離血漿，10 min后置于-80℃冰箱保存待測，采用放射免疫法測定。

表1 DMARDs及NSAIDs相關(guān)胃腸道癥狀分類

1.4 療效判定標準 按國家藥品監(jiān)督管理局2002年頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》[3]療效判定標準進行癥候療效判定。臨床痊愈：脾氣虛證的臨床癥狀、體征消失。顯效：脾氣虛證的臨床主要癥狀、體征明顯改善，癥候積分減少≥70%～<100%。有效：脾氣虛證的臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，癥候積分減少≥30%～<70%。無效：脾氣虛證的臨床癥狀、體征無明顯改善甚或加重，癥候積分減少不足30%。計算公式(尼莫地平法)：[(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分]×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 使用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以(x±s)表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后各癥狀積分、癥候總積分比較 治療后，觀察組食少納呆、體倦乏力、食后腹脹、大便異常、惡心嘔吐的癥狀評分及總積分明顯降低(P<0.05)；對照組食少納呆、腹痛綿綿、惡心嘔吐評分及總積分明顯降低(P<0.05)。治療后觀察組食少納呆、體倦乏力、食后腹脹、大便異常評分及總積分明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后各癥狀積分、癥候總積分比較(x±s，分)

續(xù)表2

a：治療前后兩組內(nèi)(對照組/觀察組)的指標比較；b：治療后兩組間的指標比較。

2.2 兩組癥候療效比較 觀察組的療效優(yōu)于對照組(Z=-2.025，P=0.043)，見表3。

表3 兩組癥候療效比較 (n，%)

2.3 兩組治療前后MTL、GAS比較 治療后兩組MTL、GAS水平均有提高(P<0.01)，而治療后觀察組MTL、GAS水平高于對照組(P<0.01)。見表4。

表4 兩組治療前后MTL、GAS水平比較(x±s，μg/L)

2.4 藥物不良反應(yīng) 兩組患者在治療過程中均未出現(xiàn)血常規(guī)、肝功能、腎功能異常。

3 討 論

ACR/EULAR制訂的RA治療指南[1，5]推薦DMARDs聯(lián)合NSAIDs作為RA患者的初治方案，但胃腸道反應(yīng)是DMARDs及NSAIDs最常見的不良反應(yīng)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，藥物不良反應(yīng)是RA患者最主要的停藥原因，其中因胃腸道反應(yīng)而停藥占8.8%[6]。有研究顯示，甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶相關(guān)胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率分別為39.06%、27.88%、17.86%[7-9]。胃腸道不良反應(yīng)使患者生活質(zhì)量下降，增加患者不良情緒，降低患者依從性，增加停藥率，導(dǎo)致疾病控制率降低。目前對于DMARDs及NSAIDs導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)的機制尚未完全明確。由甲氨蝶呤導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)的機制是甲氨蝶呤可影響葉酸代謝，造成葉酸相對缺乏從而出現(xiàn)惡心嘔吐、腹痛腹瀉、食欲減退等癥狀[10]，所以臨床上通過補充葉酸來對癥治療。NSAIDs引起胃腸道不良反應(yīng)的可能機制是其破壞前列腺素，導(dǎo)致其對消化道的保護作用減弱，應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑可減少胃酸的分泌從而減少胃酸對消化道黏膜的破壞[11-12]。柳氮磺吡及硫酸羥氯喹引起胃腸道不良反應(yīng)的機制目前尚不明確，故暫無明確的對癥治療藥物。MTL、GAS是人體重要腸激素，具有增加移行性復(fù)合運動、促進胃腸運動和刺激胃蛋白酶的分泌等功能。多種器質(zhì)性和功能性疾病如胃潰瘍、功能性消化不良等均可降低MTL、GAS分泌[13-14]。

中醫(yī)學(xué)認為，DMARDs可導(dǎo)致人體肝腎虧損、氣血虧虛、痰淤互結(jié)[15]。香砂六君湯是四君子湯加木香、砂仁、半夏、陳皮組成，現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，香砂六君湯具有調(diào)節(jié)胃腸蠕動、調(diào)節(jié)胃液分泌、保護胃黏膜、改善消化系統(tǒng)功能、增強免疫功能、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌及環(huán)核苷酸代謝等多種功效[16]。本方加薏苡仁，而薏苡仁具有鎮(zhèn)痛消炎、抗?jié)?、止瀉等作用[17]，因此可增強滲濕、健脾止瀉、除痹功效。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)常規(guī)西藥聯(lián)合中藥治療后患者的食少納呆、惡心嘔吐、體倦乏力、食后腹脹、大便異常等臨床癥狀明顯緩解，并且血漿MTL、GAS水平均有提高(P<0.05)，療效優(yōu)于僅用西藥的對照組(P<0.05)。提示香砂六君湯加減治療DMARDs及NSAIDs所致致的胃腸道反應(yīng)有較好療效，其機制可能是通過調(diào)節(jié)胃腸蠕動、促進胃液分泌、保護胃黏膜而發(fā)揮作用。

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Efficacy of Xiangsha Liujun granules for treatment of disease-modifying antirheumatic drug and nonsteroidal anti-inflammatory drugs-related gastrointestinal adverse reactions

TANGYu-jun1,WUJin-yu2,TANGYu2,HUANGZhi-min1,QINZhi-zhou1

(1SchoolofGraduate,GuangxiUniversityofChineseMedicine,Nanning530001,China; 2DepartmentofRheumatism,theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofChineseMedicine,Nanning530023,China)

Objective To observe the efficacy of Xiangsha Liujun granules for the treatment of disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) and nonsteroidal antiinflammatory drugs(NSAIDs)-induced gastrointestinal adverse reactions.Methods Fifty-seven patients with rheumatoid arthritis who had gastrointestinal adverse reactions after taking DMARDs and NSAIDs were enrolled.And all patients were divided into observation group(n=29) and control group(n=28) using random number table.The control group was administered folic acid tablet and proton pump inhibitor,and the observation group was administered Xiangsha Liujun granules on the basis of the treatment of control group.Both groups were treated for 4 weeks.Before and after treatment,the clinical gastrointestinal symptom score,plasma motilin(MTL) and gastrin(GAS) levels were observed in both groups.Results After treatment,the scores for anorexia,fatigue,abdominal distension after eating,abnormal stool,nausea and vomiting,and the total score significantly decreased in the observation group(P<0.05).The scores for anorexia,fatigue,abdominal distension after eating,abnormal stool,and the total score in the observation group were significantly lower than those in the control group after treatment(P<0.05).The effective rates of observation group and control group were 96.55% and 82.14% respectively,and the efficacy of observation group was superior to that of control group(P<0.05).After treatment,the levels of MLT and GAS in the observation group increased,and were higher than those in the control group(P<0.05).Conclusion Xiangsha Liujun granules obtains a good efficacy for the treatment of gastrointestinal adverse reactions caused by DMARDs and NSAIDs,and can improve the clinical symptoms of patients with rheumatoid arthritis significantly.

Rheumatoid arthritis,Gastrointestine,Adverse reactions,Xiangsha Liujun granules,Disease modifying antirheumatic drugs,Nonsteroidal antiinflammatory drugs

唐宇俊(1990～)，男，在讀碩士研究生，研究方向：中醫(yī)藥防治腎病風濕病。

吳金玉(1965～)，女，博士，教授，研究方向：中醫(yī)藥防治腎病風濕病，E-mail：gxzyydx2015@163.com。

R 593.22

A

0253-4304(2016)04-0502-04

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.04.16

2015-10-28

2016-01-18)