登革熱的研究進(jìn)展

鄭秀君肖寒劉尹正澤

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登革熱的研究進(jìn)展

鄭秀君①肖寒①劉尹正澤①

【摘要】登革熱是登革病毒引起的，由蚊媒傳播的急性傳染性疾病，該病廣泛流行于世界各地，具有傳播迅速、發(fā)病率高的特點(diǎn)，是蚊媒傳染最為嚴(yán)重的疾病。隨著經(jīng)濟(jì)和旅游行業(yè)的發(fā)展，以及人口基數(shù)的不斷增長，該病嚴(yán)重威脅著人類的身體健康和生命安全。本文就登革熱的病原學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查、診療方案和預(yù)防控制措施研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期對登革熱更好的防治提供借鑒。

【關(guān)鍵詞】登革熱； 登革病毒； 研究進(jìn)展

①遵義醫(yī)學(xué)院第五附屬（珠海）醫(yī)院 廣東 珠海 519100

First-author’s address：The Fifth Affiliated Hospital of Zunyi Medical University，Zhuhai 519100，China

登革熱（dengue fever，DF）是主要經(jīng)蚊媒傳播的急性傳染病，主要在熱帶、亞熱帶地區(qū)流行[1]。自1779年首次發(fā)現(xiàn)登革熱以來，世界各地陸續(xù)有登革熱的流行。近年來，登革熱病例正在迅猛增加，這種致命的傳染病已威脅到全球1/3人口的健康安全。據(jù)WHO估計(jì)，目前全球2/5的人口受到登革熱感染的威脅，每年約有億計(jì)的人感染該病毒[2]。我國最早在1873年廈門首次報(bào)道了登革熱病例[3]。1995年以來，我國除臺(tái)灣有流行外，登革熱疫情主要集中在廣東省，多呈爆發(fā)、輸入性流行的特征[4]。已知的4個(gè)血清型登革病毒均已在我國發(fā)現(xiàn)。本文對登革熱的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期為登革熱防治提供借鑒。

1　病原學(xué)研究進(jìn)展

登革病毒（DENV）是有脂質(zhì)包膜的球形病毒，屬于單股正鏈RNA病毒，依抗原性不同分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四個(gè)血清型。病毒基因組全長約11 kb，編碼3個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白（C蛋白、prM蛋白、E蛋白）和7個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白（NS1～NS5）。

其中E蛋白是登革病毒最主要的結(jié)構(gòu)蛋白，全長500氨基酸左右，編碼位置為936～2420，包含促進(jìn)病毒結(jié)合和進(jìn)入易感細(xì)胞的位點(diǎn)，其突變可能會(huì)影響病毒介導(dǎo)的膜融合和病毒毒力，可誘導(dǎo)保護(hù)性中和抗體。NS1蛋白編碼位置為2421～3476，為1056個(gè)堿基，位于非結(jié)構(gòu)蛋白2A（NS2A）和包膜蛋白之間，具有高度的親水性和強(qiáng)烈的免疫原性，其蛋白二硫鍵分別以C1/C2、C3/C4、C5/C6、C7/C12、C8/C9和C10/C1的順序構(gòu)成[5]。NS1高水平存在于患者感染急性期血液中，刺激機(jī)體產(chǎn)生高滴度保護(hù)性抗體。在感染過程中具有重要作用，登革病毒序列分析經(jīng)常選擇這兩個(gè)基因進(jìn)行。Tay等[6]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，登革病毒NS3蛋白的C-羧肌端50個(gè)氨基酸殘對NS3-NS5存在一定的相互作用關(guān)鍵，且黃病毒屬的NS3蛋白和NS5蛋白在病毒的復(fù)制方面一直起到重要的作用，因此在抗病毒藥的研制原理也被認(rèn)為是主要的導(dǎo)向，此項(xiàng)研究對進(jìn)一步合理地設(shè)計(jì)抗登革病毒藥具有重要的意義。

2　實(shí)驗(yàn)室檢測研究進(jìn)展

2.1常規(guī)檢測 常規(guī)的實(shí)驗(yàn)檢查包括血、尿常規(guī)及生化檢查。大量研究表明，登革患者血常規(guī)白細(xì)胞、血小板均下降，白細(xì)胞以中性粒細(xì)胞下降為主[7]。部分患者會(huì)出現(xiàn)蛋白尿[8]。無論是普通型登革患者（DF）或是重癥登革熱患者（SD）均可有肝功能損害（ALT和/或AST＞1000 U/L），而SD肝功能損害的構(gòu)成比相對DF要高[9]。

2.2病原學(xué)和血清學(xué)檢測 在急性發(fā)熱期，登革抗原（NS1）檢測出較高的水平，且在發(fā)病第1天到第14天均可被檢測出來，在發(fā)病的前7 d，NS1的敏感性達(dá)到81.8％～91.1％。由此可見，登革抗原NS1檢測可大大縮短其窗口期，對疾病的早期診斷起到非常重要的作用。登革抗體IgM在發(fā)病第3天即可被測出，其陽性率達(dá)42.9％，直到發(fā)病第8天，其陽性率達(dá)100％。在起病3 d之后，NS1和抗體IgM均為陽性達(dá)96.9％～100％[10]。因此，非結(jié)構(gòu)蛋白1（NS1）和抗體IgM同時(shí)檢測有利于提高登革熱的確認(rèn)率。Andries等[11]更進(jìn)一步地評估NS1、IgM/IgG抗體聯(lián)合快速檢測。他們發(fā)現(xiàn)，在醫(yī)院的實(shí)驗(yàn)室，前瞻性研究157例在院可疑登革熱患者其NS1、IgM/IgG聯(lián)合檢測的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別是85.7％、83.9％、95.6％和59.1％，而在柬埔寨巴斯德研究所國家參比實(shí)驗(yàn)室，這157例可疑登革熱患者其NS1、IgM/IgG聯(lián)合檢測的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值卻分別高達(dá)94.4％、90.0％、97.5％和77.1％。然后回顧性研究發(fā)現(xiàn)，無論是在醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室或是國家參比實(shí)驗(yàn)室，其靈敏度沒有顯著變化，不同時(shí)間段收集的血清標(biāo)本，其免疫原性也不受影響。這充分說明，實(shí)驗(yàn)人員的專業(yè)性及實(shí)驗(yàn)環(huán)境對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響相當(dāng)大。陽性的結(jié)果均有助于登革熱的確診，但陰性的結(jié)果卻不能排除一定沒有登革病毒感染[11]。

3　治療研究進(jìn)展

3.1對癥支持治療 包括退熱、補(bǔ)液、鎮(zhèn)靜止痛、止血等。其治療原則及方法均較明確。

3.2抗病毒治療 截止到目前，仍沒有全面應(yīng)用于臨床的抗登革病毒藥。一般的抗病毒藥物，如拉米呋定、達(dá)菲、小柴胡、板藍(lán)根等可起到預(yù)防治療作用[12]。但仍有不少學(xué)者致力于抗病毒治療藥的研究。如據(jù)有關(guān)專家研究，干擾素可刺激機(jī)體生產(chǎn)可維持細(xì)胞生長的干擾素誘導(dǎo)蛋白3（IFIT3），而機(jī)體在感染登革病毒后，這個(gè)蛋白分子會(huì)提高凋亡性細(xì)胞的死亡率。但是干擾素是否能應(yīng)用于臨床抗病毒治療有待進(jìn)一步大樣本研究探索[13]。

3.3中醫(yī)治療 登革熱診療指南（2014年第2版）（以下稱《指南》）指出：登革熱病屬于中醫(yī)學(xué)的“瘟疫”范疇[14]。登革熱的臨床表現(xiàn)從中醫(yī)的角度按衛(wèi)氣同病、氣分熱盛、暑濕中阻（襲表）、氣血兩燔、邪伏膜原、瘀毒交結(jié)分6種常見證型。治療上按證型分別以清暑化濕，透表解肌、清熱保津，宣郁透邪、清氣涼血解毒、疏利透達(dá)，辟穢化濁、活血化瘀解毒等方案診治[15]。2015年有報(bào)告對伴有顱內(nèi)感染的重癥登革熱1例以透熱轉(zhuǎn)氣法治療為主，結(jié)合西醫(yī)治療為輔，成功將其治愈[16]，這提示著中西結(jié)合治療登革熱會(huì)是又一新突破。

3.4順勢療法 順勢療法是不同于中醫(yī)、西醫(yī)的完整、獨(dú)立的醫(yī)療體系。自1829年以來，順勢療法在印度很興旺。印度順勢療法中央理事會(huì)有相關(guān)報(bào)道，經(jīng)為期10 d的順勢治療，23 520例登革出血熱患者經(jīng)為期10 d的順勢治療后，只有5例（0.125％）有輕微癥狀，其他人沒有任何癥狀或者體征[17]。另外Saeed-Ul-Hassan等[18]研究發(fā)現(xiàn)，對50例確診革熱患者平均分2組（未含有革熱休克綜合征以及相關(guān)并發(fā)癥的患者），進(jìn)行為期6 d的治療觀察與監(jiān)測中，順勢療法聯(lián)合對癥支持治療組所取得的治療效果明顯優(yōu)于對癥支持治療組，表現(xiàn)在經(jīng)前者方案治療后其血小板和白細(xì)胞上升幅度明顯高于后者的治療方案，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)有顯著差異。這都說明順勢療法對登革熱有一定的治療價(jià)值。然而，究竟是登革熱本來就是一種自限性疾病使得病情有所好轉(zhuǎn)，或是順勢療法帶來確實(shí)的療效仍有待進(jìn)一步的研究。

3.5其他治療 除了以上各種治療，不少學(xué)者仍在致力于登革熱治療特效方法的研究。有國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，多西環(huán)素能夠降低登革患者體內(nèi)病毒蛋白酶活性，可能起到一定治療效果[19]?？汞懰庎苌铮喊狈余ˋQ）對病毒進(jìn)入細(xì)胞、病毒翻譯和RNA復(fù)制有一定的抑制效果[20]。

4　防治措施研究進(jìn)展

登革熱的控制主要針對傳染源、傳播途徑和易感人群三個(gè)環(huán)節(jié)，采取綜合防治措施。而疫苗是預(yù)防傳染病最有效的方法。登革熱疫苗主要分傳統(tǒng)滅活疫苗、減毒活疫苗、亞單位疫苗及DNA基因疫苗等，雖然傳統(tǒng)的滅活疫苗、減毒活疫苗已取得一定進(jìn)展，但其安全性、有效性及穩(wěn)定性等問題有待研究，基因疫苗作為一種新型疫苗，具有傳統(tǒng)滅活/減毒活疫苗無法比擬的優(yōu)勢，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，極大推動(dòng)了登革疫苗研究的進(jìn)程[21]。專家致力于四價(jià)的登革疫苗的研究，據(jù)登革熱疫苗倡議組織（DVI）介紹，目前有5種候選疫苗正在臨床試驗(yàn)，其中以賽諾菲巴斯公司的候選疫苗進(jìn)展最為迅速。該公司在Lancet上發(fā)表了其候選登革熱疫苗四價(jià)重組減毒活疫苗（CYD-TDV）的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果[22]。拉丁美洲關(guān)于CYD-TDV有效性臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：CYD-TDV登革疫苗對登革熱和重型登革熱均有效，且有效減少登革患者的住院治療率達(dá)80.3％[23]。

登革病毒的主要傳播媒介是埃及及伊蚊和白紋伊蚊。所以，做好蚊媒密的檢測在預(yù)防病毒的傳播中尤為重要。人群密度比較高的地區(qū)如房屋較為密集的城鎮(zhèn)，政府積極鼓勵(lì)當(dāng)?shù)鼐用駞⑴c到環(huán)境管理的行動(dòng)中來，以生態(tài)健康為宗旨開展一系列防蚊滋生、滅蚊活動(dòng)，如：廢棄容器清干積水，地面及屋頂、下水道、水渠等較難處理的積水，應(yīng)及時(shí)投放緩釋殺蟲藥。開展防蚊滅蚊知識(shí)宣傳教育[24]。在對登革熱媒介的長期控制策略上，需堅(jiān)持綜合治理的原則，最大限度地消滅登革媒介。對于易感人群，要注意個(gè)人衛(wèi)生，加強(qiáng)身體鍛煉，提高自身抵抗力。

近年來，登革熱的發(fā)病一直是上升的趨勢，分布越來越廣，已成為全球性公共衛(wèi)生問題。加之疫苗及特效治療藥物至今未于臨床試用，該病仍是人類極大的威脅。目前，雖然在登革病毒的病原學(xué)、流行病學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查、診療方案和預(yù)防控制措施的研究等方面取得一定進(jìn)展，但仍有許多問題未能解決（如疫苗及抗病毒藥物的研制等）。因此，登革病毒的致病機(jī)理將有待進(jìn)一步研究，并為疫苗及抗病毒物的研制提供有力依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1] Lambrechts L，Scott T W，Gubler D J.Consequences of the expanding global distribution of Aedes albopictus for dengue virus transmission[J].PLoS Negl Trop Dis，2010，4（5）：e646.

[2] Phoutrides E K，Coulibaly M B，George C M，et al.Dengue virus seroprevalence among febrile patients in Bamako，Mali：results of a 2006 surveillance study[J].Vector Borne and Zoonotic Diseases，2011，11（11）：1479-1485.

[3]張復(fù)春.登革熱：一個(gè)日益嚴(yán)重的全球性公共衛(wèi)生問題[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27（19）：3459-3461.

[4]羅會(huì)明，何劍峰，鄭夔，等.廣東省1990-2000年登革熱流行病學(xué)分析[J].中華流行病學(xué)雜志，2002，23（6）：427-430.

[5] Edeling M A，Diamond M S，F(xiàn)remont D H.Structural basis of flavivirus nsl assembly and antibody recognition[J].Proc Natl Acad Sci USA，2014，111（11）：4285-4290.

[6] Tay M Y，Saw W G，Zhao Y，et a1.The C-terminal 50 amino acid residues of dengue NS3 protein are important for NS3-NS5 interaction and viral replication[J].J Biol Chem，2015，290（4）：2379-2394.

[7] Ho T S，Wang S M，Lin Y S，et al.Clinical and laboratory predictive markers for acute dengue infection[J]Journal of Biomedical Science，2013，20（1）：75.

[8] Vasanwala F F，Thein T L，Leo Y S，et al.Predictive value of proteinuria in adult dengue severity[J].PLoS Neglected Tropical Diseases，2014，8（2）：e2712.

[9]應(yīng)若素，王建，洪文昕，等.廣東省2014年登革熱暴發(fā)流行的臨床和實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)[J].中華傳染志雜志，2014，32（12）：719-723.

[10] Hu D，Di B，Ding X，et al.Kinetics of non-structural protein 1，IgM and IgG antibodies in dengue type 1 primary infection[J]. Virology Journal，2011，8（1）：47.

[11] Andries A C，Duong V，Ngan C，et al.Field evaluation and impact on clinical management of a rapid diagnostic kit that detects dengue NS1，IgM and IgG[J].PLoS Negl Trop Dis，2012，6（12）：e1993.

[12]李權(quán)超，于泱，胡艷.如何防控登革熱[J].解放軍健康，2014，28（6）：12-13.

[13] Hsu Y L，Shi S F，Wu W L，et al.Protective roles of interferoninduced protein with tetratricopeptide repeats 3（IFIT3） in dengue virus infection of human lung epithelial cells[J].PLoS One，2013，8（11）：e79 518.

[14] National Health and Family Planning Commission of the People’s Republic of China.Guideline on diagnostis and treatment of dengue fever（Edition 2，2014）[J].Infect Dis Info，2014，27 （5）：262-265.

[15] Han F，Mo J，Qin X L，et al.Exploration of traditional Chinese medical syndrome differentiation and treatment for dengue fever：an analysis of 257 cases[J].Journal of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine，2014，31（6）：855-859.

[16]唐曼麗，皮立宏.“透熱轉(zhuǎn)氣法”治療重癥登革熱1例[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2015，13（7）：130-131.

[17] Central Council of Research in Homoeopathy[J/EB].New Delhi：CCRH News，1996-1997. http：//ccrhindia.org/index.asp.

[18] Saeed-Ul-Hassan S，Tariq I，Khalid A，et al.Comparative clinical study on the effectiveness of homeopathic combination remedy with standard maintenance therapy for dengue fever[J]. Tropical Journal of Pharmaceutical Research，2013，12（5）：767-770.

[19] Rothan H A，Mohamed Z，Paydar M，et al.Inhibitory effect of doxycycline against dengue virus replication in vitro[J].Arch Virol，2014，159（4）：711-718.

[20] Boonyasuppayakorn S，Reichert E D，Manzano M，et al. Amodiaquine，an antimalarial drug，inhibits dengue virus type 2 replication and infectivity[J].Antiviral Research，2014，106 （1）：125-134.

[21]許少堅(jiān)，張仁利.登革疫苗的研究進(jìn)展[J].熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2011，11（12）：1456-1459.

[22]袁瑗，章建康.登革熱疫苗倡議組織[J].國際生物制品學(xué)雜志，2014，37（6）：306-307.

[23] Villar L，Dayan G H，Arredondo-García J L，et al.Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in children in Latin America[J].The New England Journal of Medicine，2015，372（2）：113-123.

[24] Sommerfeld J，Kroeger A.Innovative community-based vector control interventions for improved dengue and Chagas disease prevention in Latin America：introduction to the special issue[J]. Trans R Soc Trop Med Hyg，2015，109（2）：85-88.

The Research Advances of Dengue Fever

/ZHENG Xiu-jun，XIAO Han，LIU-YIN Zheng-ze.// Medical Innovation of China，2016，13（02）：139-142

【Abstract】Dengue fever is caused by the dengue virus and is an acute infectious diseases spread by mosquito-borne.It is widely popular around the world，with the characteristics of rapid spread and high incidence. With the development of economy and tourism industry，as well as the growing population，dengue fever seriously threaten to human health and life safety.In this paper，we will review the etiology，laboratory examination，diagnosis and treatment plan and status in the prevention and control measures in order to provide reference for the prevention and control of dengue fever.

【Key words】Dengue fever； Dengue viruses； Research advances

收稿日期：（2015-08-20） （本文編輯：歐麗）

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.02.039

通信作者：肖寒