慢加急性肝衰竭的研究進(jìn)展

雷　青　孟忠吉十堰市太和醫(yī)院湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院感染科，湖北十堰　442000

慢加急性肝衰竭的研究進(jìn)展

雷青孟忠吉▲
十堰市太和醫(yī)院湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院感染科，湖北十堰442000

慢加急性肝衰竭（ACLF）是一種復(fù)雜的臨床綜合征，病情進(jìn)展快，病死率極高。早期診斷和治療可阻斷部分患者的病情進(jìn)展，甚至逆轉(zhuǎn)病情，在一定程度上降低死亡率，改善預(yù)后。國內(nèi)外學(xué)者對該疾病廣泛關(guān)注，并制訂了一系列的預(yù)后評估系統(tǒng)，但因不同區(qū)域ACLF的病因不同，且病理機制復(fù)雜，目前，東西方對其定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，且缺乏有效的預(yù)后評估體系。本文將對ACLF的定義、東西方診斷標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)后評估體系等進(jìn)行分析總結(jié)。

慢加急性肝衰竭；定義；診斷標(biāo)準(zhǔn)；預(yù)后評估

［Abstract］Acute-on-chronic liver failure refers to a complex clinical syndrome with a fast progress and high mortality. Early diagnosis and intervention may partially block or even reverse the progress of the disease，therefore reduce the mortality and improve the prognosis.Scholars worldwide paid a wide attention to this disease，and formulated a series of prognostic evaluation system.There is discrepancy between the east and the west in the definition and diagnostic criteria for ACLF，and no prognostic evaluation system is currently applicable，because of the different causes and the complexity of pathogenesis.This paper aimed to make a summary of ACLF including the definition，diagnostic criteria of the East and the West，and the prognostic evaluation system.

［Key words］Acute-on-chronic liver failure；Definition；Diagnostic criteria；Prognosis evaluation

慢加急性肝衰竭 （acute on chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病基礎(chǔ)上由多種急性促發(fā)因素導(dǎo)致的肝功能急性嚴(yán)重受損，并發(fā)一個或多個器官功能衰竭的一組復(fù)雜臨床癥候群，病死率極高，是我國肝衰竭中最常見的類型［1］。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對該疾病廣泛研究，但因其病因較多，病理機制復(fù)雜，尚缺乏對其定義、診斷等方面的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。ACLF的病理機制尚未完全闡明，目前研究認(rèn)為其發(fā)病機制大致分為直接損傷和免疫介導(dǎo)的損傷兩大類。早期診斷和積極有效的干預(yù)使患者肝功能受損可部分逆轉(zhuǎn)，并在一定程度上降低病死率。目前尚缺乏有效的預(yù)警及預(yù)后評估體系，雖然已制訂了多種預(yù)后評估系統(tǒng)，但其各有優(yōu)缺點，尚不能完全滿足臨床應(yīng)用?，F(xiàn)就ACLF的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)后評估體系等方面的研究進(jìn)展綜述如下：

1　ACLF的定義

ACLF這一概念1995年由日本學(xué)者首先提出，用來描述慢性和急性肝損害同時存在的一種狀態(tài)，其典型特點是進(jìn)展迅速，且中短期死亡率極高，達(dá)30%～60%［2-3］。因不同地區(qū)對此概念存在一定爭議，在此基礎(chǔ)上陸續(xù)衍生出十三種不同的定義［4］。最主要的是東西方之間的差異。

我國于2006年提出中國肝衰竭指南［5］，2012年對其做出更新，制訂了《肝衰竭診治指南（2012年版）》［6］，將ACLF定義為：在慢性肝病基礎(chǔ)上，短期內(nèi)（＜4周）發(fā)生急性或亞急性肝功能失代償?shù)呐R床癥候群，表現(xiàn)為：①極度乏力，有明顯的消化道癥狀；②黃疸迅速加深，血清總膽紅素（Total bilirubin，TBil）大于正常值上限10倍或每日上升≥17.1 μmol/L；③出血傾向，凝血酶原活動度（prothrombin activity，PTA）≤40%［或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）≥1.5］，并且排除其他病因者；④失代償性腹水；⑤伴或不伴有肝性腦病。

2009年，亞太肝病學(xué)會（Asian Pacific Associationfor the Study of the Liver，APASL）提出ACLF共識［7］：先前被診斷或未被確診慢性肝病的患者發(fā)生急性肝損傷，表現(xiàn)為黃疸及凝血功能障礙，在4周內(nèi)并發(fā)腹水或/和肝性腦病。2012年成立APASL的ACLF研究聯(lián)盟，進(jìn)行了一項回顧性和前瞻性研究，并于2014年對其定義提出更新，增加了其28 d內(nèi)伴較高死亡率這一重點［8］。此共識與中國肝衰竭指南相似，都重點關(guān)注膽紅素水平和凝血功能障礙這兩項指標(biāo)，將其指標(biāo)界定為TBil＞5 mg/dL、INR≥1.5或PTA＜40%。

因東西方基礎(chǔ)病因不同，病情演變存在一定差異，歐美國家也根據(jù)其實際情況制訂了ACLF的定義。2011年，美國肝病學(xué)會和歐洲肝病學(xué)會將ACLF定義為［9］：在既往存在的慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)急性惡化，多與急性損傷事件有關(guān)，并與多系統(tǒng)器官功能障礙導(dǎo)致的3個月病死率增加有關(guān)。2013年歐洲肝病學(xué)會慢性肝衰竭協(xié)作組 （CLIF Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis，CANONIC）基于一項多中心、前瞻性、隨機對照研究，根據(jù)器官衰竭的類型和數(shù)目提出了慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評分（chronic liver failure-sequential organ failure assessment，CLIF-SOFA）系統(tǒng)定義ACLF［10］：對存在急性失代償?shù)母斡不颊叱霈F(xiàn)肝、腎、神經(jīng)、凝血、心血管及呼吸6個主要臟器（或系統(tǒng)）中2個或2個以上的器官功能衰竭、腎臟單器官衰竭或其他單臟器衰竭合并腎臟/神經(jīng)損害的患者即可診斷為ACLF，并根據(jù)器官衰竭情況將其分為3級，即Ⅰ級：腎臟單器官衰竭、神經(jīng)系統(tǒng)衰竭合并腎臟損害或其他單器官衰竭合并腎臟/神經(jīng)損害；Ⅱ級：2個器官衰竭；Ⅲ級：3個器官衰竭。

由此可見，東西方對ACLF定義的側(cè)重點不同，亞洲更強調(diào)肝功能衰竭的表現(xiàn)，而歐美更側(cè)重于多器官功能衰竭，其結(jié)果是對同一疾病狀況，根據(jù)不同的定義標(biāo)準(zhǔn)，對其是否達(dá)到ACLF的界定也不一致。為更好兼顧東西方的區(qū)域差異，世界胃腸病學(xué)組織（World Gastroenterology Organization，WGO）根據(jù)一項前瞻性研究和現(xiàn)有的定義，制訂了相對統(tǒng)一的ACLF定義［11］：ACLF是伴或不伴先前確診肝硬化的慢性肝病患者出現(xiàn)急性肝臟失代償導(dǎo)致肝功能衰竭、黃疸和INR延長，以及一個或多個肝外器官衰竭的一種綜合征，并與發(fā)病后28 d內(nèi)和3個月死亡率增高相關(guān)。該WGO工作組根據(jù)患者有無肝硬化基礎(chǔ)疾病史將ACLF分為3個亞型，即A型：無肝硬化史；B型：代償性肝硬化；C型：失代償性肝硬化患者發(fā)生肝功能衰竭。但因該研究樣本數(shù)量有限，有待進(jìn)行更深入的研究。

因ACLF是在慢性肝病的基礎(chǔ)上發(fā)生的急性肝功能失代償，從起病到發(fā)展成肝衰竭有一過渡的時間窗，亦即“金窗期”或“黃金窗口期”，此階段以免疫應(yīng)答過激為主要免疫學(xué)特點，若采取積極有效的干預(yù)措施，部分患者的肝功能有可能逆轉(zhuǎn)，因此也稱這一“金窗期”為“慢加急性肝衰竭前期（acute-on-chronic preliver failure，pre-ACLF）［12］。關(guān)于pre-ACLF，國內(nèi)存在幾種不同的定義標(biāo)準(zhǔn)［13］，都是以乏力并伴消化道癥狀、黃疸、凝血功能障礙為診斷標(biāo)準(zhǔn)，但對膽紅素和凝血功能水平的界定存在一定分歧。我國2012年版《肝衰竭診療指南》［6］將其界定為：51 μmol/L≤TBil≤171 μmol/L，且每日升高≥17.1 μmol/L、40%＜PTA≤50%（或1.5＜INR≤1.6）；而西南醫(yī)院［14］限定為：黃疸迅速加深，TBil每天上升≥2×ULN，或TBil≥10×ULN、血清ALT≥10×ULN、40%＜PTA≤60%。浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院則總結(jié)了另一標(biāo)準(zhǔn)［15］：短時間內(nèi)TBil進(jìn)行性上升，5 mg/dL≤TBil≤10 mg/dL，或TBil每日上升速度≥1 mg/dL、40%≤PTA≤60%，或1.28≤INR≤1.50。有望結(jié)合更多的臨床病例樣本，制訂出統(tǒng)一的pre-ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2　東西方對ACLF的診斷差異

根據(jù)ACLF定義可以看出，亞洲著重強調(diào)其肝功能衰竭，以其相關(guān)參數(shù)指標(biāo)和肝損傷表現(xiàn)為重點，而CANONIC更加注重多器官功能衰竭、腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)的損害，尤其是腎功能衰竭，對于單獨存在肝功能衰竭或凝血功能衰竭者，尚達(dá)不到ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)。東西方對ACLF的診斷差異主要體現(xiàn)在以下幾點：

東方國家將TBil的最低限界定為5 mg/dL及10 mg/dL，因為在其納入研究的數(shù)據(jù)資料中血清TBil 在5～10mg/dL時，其死亡率均在38%左右［16］，而CANONIC界定TBil≥12 mg/dL，其研究中發(fā)現(xiàn)TBil在此水平以上時，28 d死亡率大于15%，但對于僅僅膽紅素升高而不合并肝外器官衰竭的患者，其死亡率僅為4%［11］。

同樣，東方國家對凝血功能障礙界定為INR≥1.5，因其反映了患者的急性肝衰竭情況；但在CANONIC研究中，所有患者均為肝硬化失代償，除了肝衰竭本身，其他病因包括敗血癥等對凝血功能也有同樣的影響，故其界定INR≥2.5，且其凝血功能障礙中也納入了血小板≤20×109/L這一標(biāo)準(zhǔn)［2，16］。

此外，肝性腦病和腹水在東西方診斷標(biāo)準(zhǔn)中的意義也顯著不同，東方標(biāo)準(zhǔn)中任一級別的肝性腦病和腹水均有重要價值，但CANONIC研究認(rèn)為1～2級的肝性腦病僅在合并有其他器官功能衰竭時才具有一定意義，且與其他指標(biāo)相比，腹水對其預(yù)后并未產(chǎn)生嚴(yán)重影響。

二者之間最大差異是腎功能衰竭，APASL并未將腎功能納入診斷標(biāo)準(zhǔn)，因為在其研究中發(fā)現(xiàn)ACLF患者中有腎功能衰竭的僅占30%～35%，且在此共識中，ACLF的高死亡率與肌酐的水平無關(guān)［3］；但在CANONIC研究中，55.8%的患者合并有腎功能衰竭，腎功能水平與其預(yù)后顯著相關(guān)［2］。

東西方診斷標(biāo)準(zhǔn)存在如此大的差異，主要與其病因、誘因不同有關(guān)，東方以病毒性肝炎等的直接肝損傷和手術(shù)、外傷、感染等所致的間接肝損傷為主，尤其是乙肝，誘因包括乙肝病毒再激活、重疊感染等，也有相當(dāng)大比例患者無明顯誘因；而西方以酒精性肝病為主，誘因包括酒精攝入、感染等，超過40%患者無明確誘因［17］。其次，東西方的診療目的不同，東方以早發(fā)現(xiàn)疾病、確定救治的“黃金窗口期”、早期治療、預(yù)防并阻止其向多器官功能衰竭發(fā)展為目的，而西方主要是評估病情及預(yù)后、篩選肝移植人群及時機［18-19］。

3　ACLF的預(yù)后評估體系

ACLF病情重、死亡率極高，但早期發(fā)現(xiàn)并采取積極有效的干預(yù)措施使肝功能損傷可能部分可逆，并在一定程度上降低病死率。對于病情演變的評估，目前尚缺乏pre-ACLF的有效預(yù)警體系，已建立了不同的ACLF預(yù)后評估體系，但其適用的人群不同，且均存在一定的優(yōu)缺點。

目前常用的ACLF預(yù)后評估體系包括預(yù)后評分系統(tǒng)和生物標(biāo)志物［20］。前者主要包括：CTP評分、終末期肝病模型（MELD）評分、序貫器官衰竭估計（SOFA）評分等。

CTP評分是通過分析總結(jié)131例肝硬化患者門-體靜脈吻合術(shù)后的死亡率建立的預(yù)后評分模型，將膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間、腹水、肝性腦病5個指標(biāo)按照輕重程度分別計1、2、3分，最終5項分值累加。CTP評分是目前國內(nèi)外學(xué)者評估肝硬化患者肝儲備功能及判斷預(yù)后最常用的評估系統(tǒng)。該評分模型中應(yīng)用膽紅素、白蛋白、凝血功能等指標(biāo)，可反映出病情動態(tài)波動情況，但其存在一定的檢驗誤差，且易受治療因素影響。同時，腹水、肝性腦病評估有較強的主觀性，缺乏客觀量化。此外，腎功能、電解質(zhì)等因素均可影響肝硬化患者生存率，但未被納入評估指標(biāo)中。鑒于CTP總分15分，分級范圍較窄，對病情輕重的評估尚顯粗糙。

MELD評分是在統(tǒng)計分析231例行TIPS術(shù)的肝硬化患者相關(guān)資料后于2001年提出的，其評分公式為R=9.6×log肌酐（mg/dL）+3.8×log膽紅素（mg/dL）+ 11.2×log（INR）+6.4×病因（膽汁淤積性和酒精性肝硬化為0，病毒等其他病因的肝硬化為1），最終結(jié)果取整數(shù)。其參數(shù)均為客觀檢測指標(biāo)，且能反映病情的動態(tài)變化，同時，將肌酐納入評估指標(biāo)，可在一定程度上反映出肝硬化合并肝腎綜合征對患者預(yù)后的影響。MELD評分與其病情程度呈正相關(guān)，可較好地判斷病情輕重，并預(yù)測患者1周、3個月、1年等不同時間的死亡風(fēng)險［21］。目前，該評分可準(zhǔn)確評估終末期肝病患者的肝臟儲備功能，并為決定終末期肝病患者是否應(yīng)進(jìn)行肝移植、何時行肝移植提供了重要的理論依據(jù)。

隨后，有學(xué)者對MELD評分進(jìn)行了一系列的改良，如利用動態(tài)MELD評分評估晚期肝衰竭的預(yù)后。此外，研究發(fā)現(xiàn)低鈉血癥、年齡也與肝衰竭病情進(jìn)展顯著相關(guān)，遂制訂了MELD-Na模型［22］和MELD評分［23］，更全面地評估肝衰竭的嚴(yán)重程度、預(yù)測患者的短期死亡率。然而，MELD及其相關(guān)的評分系統(tǒng)仍存在一定的缺陷，如其中未包含基礎(chǔ)疾病史、出血、感染、肝肺綜合征等因素對預(yù)后的影響，亦不能反映不同條件的治療因素對預(yù)后的影響［24］。同時，還發(fā)現(xiàn)MELD評分對原位肝移植術(shù)后乙肝相關(guān)的ACLF患者沒有預(yù)測能力［25］。

CANONIC對ACLF的定義中采用了CLIF-SOFA評分，它綜合考慮呼吸、血液、心血管、凝血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎功能等多器官功能狀態(tài)，與CTP評分、MELD評分、APACHEⅡ評分系統(tǒng)相比，精確度更高，可更好評估患者的短期死亡率［26-31］。但Moreau等［2］認(rèn)為CLIFSOFA評分主要適用于歐洲酒精性及脂肪肝為主的ACLF患者的診斷和預(yù)后評估。該評分較復(fù)雜，EASLSOFA小組遂對該前瞻性研究中患者的基礎(chǔ)資料進(jìn)行簡化，制訂了簡化的器官功能衰竭評分，即CLIF-COFs （CLIF Consortium Organ Failure score），它較SOFA更簡易，但在預(yù)測ACLF預(yù)后方面兩者無明顯差異。Jalan等［32］通過分析此研究數(shù)據(jù)，加入年齡、白細(xì)胞計數(shù)這兩大危險因素，制訂了新的評分標(biāo)準(zhǔn)，即CLIF-CACLF評分，此評分正在進(jìn)行前瞻性試驗以驗證。

目前發(fā)現(xiàn)的可用于評估ACLF預(yù)后的標(biāo)志物主要包括生化標(biāo)志物、免疫反應(yīng)相關(guān)標(biāo)志物、炎癥相關(guān)標(biāo)志物、氧化應(yīng)激相關(guān)標(biāo)志物、基因組學(xué)標(biāo)志物、蛋白質(zhì)組學(xué)及蛋白相關(guān)技術(shù)標(biāo)志物、代謝組學(xué)等［20］。這些預(yù)后評估體系均存在一定的利弊，統(tǒng)一、有效的預(yù)后評估系統(tǒng)尚需進(jìn)一步研究。

4　小結(jié)與展望

ACLF是肝衰竭中最常見的類型，進(jìn)展快、病死率高，已引起國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注和深入研究，但仍存在一些問題亟需解決。如：制訂出相對統(tǒng)一的pre-ACLF、ACLF定義；對疾病不同階段病理機制的研究；建立客觀、統(tǒng)一的預(yù)后評估體系，準(zhǔn)確地評估ACLF的病情演變，為其診斷和治療提供有力的指導(dǎo)依據(jù)，降低ACLF患者的病死率。更為重要的是亟待建立pre-ACLF的早期預(yù)警系統(tǒng)，以便在發(fā)生ACLF之前，及時干預(yù)、阻斷ACLF的發(fā)生。

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Search progress of acute-on-chronic liver failure

LEI QingMENG Zhongji▲
1.Department of Infectious Diseases，Taihe Hospital Hubei University of Medicine，Hubei Province，Shiyan442000，China

R575.3

A

1673-7210（2016）05（b）-0045-04

雷青（1988.8-），女，碩士；研究方向：病毒性肝炎的基因治療及免疫調(diào)節(jié)治療。

孟忠吉（1970.3-），男，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師；研究方向：病毒性肝炎的基因治療及免疫調(diào)節(jié)治療。

2016-01-01本文編輯：趙魯楓）