載藥納米粒制備的研究進展

何　偉　洪　怡武漢市第一醫(yī)院藥劑科，湖北武漢　4300；.湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖北武漢　430065

載藥納米粒制備的研究進展

何偉1洪怡2
武漢市第一醫(yī)院藥劑科，湖北武漢430022；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，湖北武漢430065

納米粒是藥物制劑領(lǐng)域的一項新興的技術(shù)，其獨特的理化性質(zhì)，可以達到較好的靶向和緩釋的效果，因而成為人們研究的熱點。本文從納米粒的材料和制備方法兩方面，綜述了納米粒、固體脂質(zhì)納米粒、磁性脂質(zhì)納米粒的載體材料、制備方法的研究進展，并對其前景進行展望。

納米粒；載體材料；制備方法

［Abstract］Nanoparticles is a new technology in the area of pharmaceutics.Its good target and delayed release effect come from it special physico-chemical property，which makes it become the focus in the study area of pharmaceutics. This article reviewed carrier material，the preparation methods and the research progress of nanoparticles，the particles and solid lipid nanoparticles and magnetic lipid nanoparticles.At last the article lookes forward the front review of drug-loading nanoparticles.

［Key words］Nanoparticles；Carrier material；Preparation methods

納米粒是藥物溶解、包裹于高分子材料中形成的粒徑在10～100 nm范圍內(nèi)的固體膠體顆粒［1］，根據(jù)藥物在載體材料中存在的形式，可以分為納米球和納米囊。藥物溶解于骨架材料中，成型后以細小微?；蚪Y(jié)晶分散于骨架材料，形成納米球，而藥物與材料不相混溶時，藥物被載體材料包裹，形成納米囊。

納米粒10～100 nm范圍內(nèi)的粒徑，可以隱藏藥物的理化特性，藥物在體內(nèi)的過程依賴于載體的理化特性。普通納米粒在靜注之后，大都會被單核吞噬細胞系統(tǒng)（MPS）攝取，故能被動靶向治療MPS相關(guān)疾病，但對其他系統(tǒng)疾病具有一定的局限性。將普通納米粒修飾成長循環(huán)納米粒，能夠有效減小或避免納米粒在體內(nèi)對吞噬細胞的趨向性，或者將普通納米粒連接上糖基、抗體、配體等，制備成主動靶向的納米粒，是近年來的研究趨勢［2］。本文就載藥納米粒的載體材料、制備方法的研究進展進行綜述。

1　載體材料

1.1生物不可降解型聚合物

此類載體在體內(nèi)不能降解成可代謝產(chǎn)物，主要有聚丙烯酰胺類和聚甲基丙烯酸烷酯類。以聚丙烯酰胺類生物不可降解材料制備的納米粒或納米球，更多的應(yīng)用于污水處理、造紙及石油鉆采等領(lǐng)域［3］。王文喜［4］用聚甲基丙烯酸酯納米粒作為反義寡核苷酸載體，能改變反義寡核苷酸在細胞內(nèi)的分布，避免反義寡核苷酸被溶酶體內(nèi)核酸酶的降解，增加其穩(wěn)定性。但因此類聚合物在體內(nèi)無法降解成可代謝產(chǎn)物，故較少采用此類載體材料作為體內(nèi)制劑使用。

1.2生物降解型聚合物

生物降解型聚合物包括聚氰基丙烯酸烷酯和聚酯類等化合物。前者主要為聚氰基丙烯酸的甲酯、乙酯、丁酯等，其代謝產(chǎn)物為甲醛，對機體有一定的毒性。聚酯類化合物有聚乳酸（PLA）、聚己內(nèi)酯（PCL）、聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）等，聚酯類的載體，中間代謝產(chǎn)物為乳酸，在體內(nèi)代謝最終以CO2、H2O的形式排泄，生物相容性更好，在研究和實際應(yīng)用中更為常用。PLA、PLGA已獲美國FDA批準(zhǔn)用于注射用藥。用于治療前列腺癌的曲普瑞林注射劑（Decapepty）即采用PLGA做骨架，制備而成的微球注射劑，每次注射可以在體內(nèi)緩釋30 d。

1.3天然高分子材料

親水性聚合物包括明膠、殼聚糖、海藻酸鹽、明膠、蛋白等。天然高分子材料較為常用，性質(zhì)穩(wěn)定，生物相容性好。明膠可生物降解，抗原性小，較為常用，如蔡夢軍等［5］以明膠為載體材料，制備阿霉素明膠納米粒，得到粒徑為100 nm左右，粒徑分布均勻且具有緩釋效果的納米粒。

殼聚糖具有較好的生物黏附性、促吸收效應(yīng)和酶抑制載體作用等特性，使其在生物黏附給藥系統(tǒng)、透膜給藥系統(tǒng)、靶向給藥系統(tǒng)及緩控釋制劑的開發(fā)中倍受青睞［6］。殼聚糖的結(jié)構(gòu)中含有游離的氨基，呈弱堿性，能與芳香醛或脂肪醛反應(yīng)生成西佛堿（Schiff's base），可利用此特點進行交聯(lián)。殼聚糖的生物相容性和生物降解性能都非常優(yōu)秀，在研究中，較多應(yīng)用。制成納米粒后，其生物學(xué)性質(zhì)有所改變，在體內(nèi)能完全降解且具有一定的緩釋效果［7］。

蛋白類常用的有牛或人的血清白蛋白、玉米蛋白、雞蛋白等，由于蛋白類交聯(lián)較為容易，故研究中也常用其作為載體材料。白蛋白為內(nèi)源性物質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)，將其作為載體，可減少巨噬細胞對其吞噬，起到長循環(huán)的效果。由美國生命科學(xué)（American Bioscience）公司開發(fā)的白蛋白結(jié)合紫杉醇納米粒注射混懸液（paclitaxel，ABRAXANE）2005年已經(jīng)上市［8］，用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌聯(lián)合化療失敗后或輔助化療6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌。

1.4脂質(zhì)材料

以生物相容性高的高熔點脂質(zhì)載體材料制備的納米球稱為固體脂質(zhì)納米球（solid lipid nanospheres，SLN）。脂質(zhì)材料包括飽和脂肪酸的甘油酯、硬脂酸、棕櫚酸、甾體等。SLN的乳化可用磷脂等來乳化，乳化后，SLN其親水部分朝向周圍的分散介質(zhì)，疏水部分插入顆粒核心。但SLN對疏水性藥物包封效果較好，對水溶性的藥物包封效果欠佳［9］。

1.5磁性材料

目前較為常用的磁性材料是Fe3O4磁粉或磁流體。采用磁性材料制備的納米粒在外加磁場的作用下發(fā)生定向移動，具有較強的靶向性［10］。磁性納米粒的表面因Fe3O4的存在極易與商品化的硅烷試劑發(fā)生反應(yīng)，使二氧化硅包覆在其表面而成復(fù)合納米粒［11-12］。包覆在表面的二氧化硅層上的硅烷醇基團極易與硅烷試劑發(fā)生耦合反應(yīng)，得到的納米粒表面含有氨基、醛基等基團可以與多種生物分子發(fā)生鍵合反應(yīng)。這使得磁性微球可以進一步進行修飾，達到主動靶向的目的。

2　制備方法

2.1天然高分子載體納米粒

2.1.1白蛋白載體

2.1.1.1超聲乳化法蛋白類載體材料，先將其乳化成大小均勻的乳滴，然后再通過化學(xué)或其他方法交聯(lián)，較易制得微米級的制劑，但納米級的制劑易受分子大小及純度的影響，在制備中，1996年Müller等［13］采用超聲乳化技術(shù)可以得到粒徑小于200 nm的白蛋白納米粒。王愷等［14］采用超聲乳化-化學(xué)交聯(lián)法制備絲裂霉素的白蛋白納米粒，粒徑在60～100 nm。此方法主要在于超聲的過程可以讓乳滴粒徑更小，從而交聯(lián)得到粒徑更小的納米粒。

2.1.1.2溶劑-非溶劑化法向白蛋白溶液中加入脫水劑如丙酮、乙醇等，白蛋白分子表面水化膜在脫水劑的作用下作用下被除去變性析出（去溶劑化），再采用化學(xué)交聯(lián)劑或加熱變性的方法固化納米粒。加熱的方法較易控制交聯(lián)的程度，且毒性物質(zhì)殘留較少。如果采用化學(xué)交聯(lián)劑如戊二醛或其他有機溶劑，則需除去殘留戊二醛及有機溶劑以保證純度。Langer等［15］用乙醇作脫水劑，加入到白蛋白溶液中，在NaCl存在條件下調(diào)整pH，得到的納米粒粒徑小于300 nm。此法通過pH和鹽濃度的調(diào)整，白蛋白在遠離其等電點時利用帶電粒子之間的斥力，可制備粒徑較小的納米粒，相比較用戊二醛交聯(lián)，毒性更小

2.1.1.3pH-凝聚法通過改變體系的pH值，可以使蛋白發(fā)生沉淀生成納米粒。但僅通過改變體系的pH值制備納米粒，不方便控制納米粒的粒徑。更多的是與鹽濃度的調(diào)整結(jié)合或者加入其他溶劑來控制粒徑，得到粒徑均勻及外形圓整的納米粒。Sanhti等［16］通過改變體系的pH、鹽濃度，加入化學(xué)交聯(lián)劑體積制備得到粒徑為497.6 nm的納米粒，外形圓整。

以上為較為常見的白蛋白納米粒的制備方法，簡單易行，溶劑殘留少，制備效果佳。此外，還有報道采用快速膨脹超臨界溶液法、機械研磨法等方法制備白蛋白納米粒。

快速膨脹超臨界溶液法為近10年來發(fā)展起來的一項制備超細粒子的新技術(shù)，此方法工藝流程簡單，所需有機溶劑少，制備的粒子粒徑均勻可調(diào)整，但產(chǎn)量小，且所需設(shè)備及生產(chǎn)調(diào)節(jié)要求高，故在藥物制劑的實際生產(chǎn)和實驗中較少報道，而主要見于化工類產(chǎn)品的生產(chǎn)和研究［17］。

機械研磨法是制備水溶性納米粒的一種方法，將親水性的大分子（如蛋白質(zhì)、抗體、抗原、淀粉、環(huán)糊精、親和素、鏈酶親和素、聚乙二醇、聚乙烯醇、環(huán)芳烴等）與非極性或弱極性有機溶劑中具有特殊熒光性能或磁性的納米顆粒直接混合，通過機械研磨的方法使親水性大分子吸附在納米粒上，待有機試劑完全揮發(fā)后，加入水或緩沖溶液溶解，再經(jīng)過兩次離心分離，便可制成純的水溶性的納米顆粒［18］。該方法已獲得相關(guān)專利。

2.1.2明膠載體

明膠具有良好的乳化性能，而且可以溶于熱水，冷卻后形成凝膠，利用此特性，可制備納米球。采用先乳化，然后冷卻膠凝的方法，即可制得納米球。此方法可適用于熱敏感藥物。趙陽等［19］用乳化凝聚法制得低分子肝素明膠納米粒，分散性好、粒徑在40～100 nm圓形或橢圓形，包封率達80%以上。此方法簡單易行，載體價廉易得，所需實驗條件容易操作，所得產(chǎn)品質(zhì)量較好，故見諸較多報道。

2.1.3殼聚糖載體

2.1.3.1化學(xué)交聯(lián)法殼聚糖是甲殼素脫乙酰基后的產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)中含有游離的氨基，能與芳香醛或脂肪醛反應(yīng)生成Schiff's堿，利用此特點可與交聯(lián)劑如戊二醛等反應(yīng)來制備納米粒。在此方法中被結(jié)合的氨基失去了靶向修飾的能力。郭英等［20］于采用化學(xué)交聯(lián)法制備阿司匹林殼聚糖微球，制得的微球最小粒徑可達到20 nm。制得的載藥微球在16 h內(nèi)對藥物有良好的緩釋作用，在25 h之內(nèi)仍存在緩藥效。

2.1.3.2離子膠凝法此方法通過殼聚糖帶正電氨基與陰離子靜電作用而發(fā)生物理交聯(lián)反應(yīng)形成納米粒，在此過程中，起到陰離子作用的電解質(zhì)的量直接影響到粒子的交聯(lián)度，從而影響到粒徑的大小、藥物的釋放［21］。同樣，不同脫乙酰度及不同分子量的殼聚糖對納米粒的藥物釋放也有影響。何文等［22］通過離子膠凝法制備了的殼聚糖納米粒，結(jié)果表明，隨著殼聚糖脫乙酰度的降低，納米粒Zeta電位降低，粒徑增大，藥物包封率下降，且體外釋藥速度加快。

以上兩種方法為最為常用的殼聚糖納米粒制備方法。此外，去溶劑化法、乳化聚合法、液中干燥法也見諸報道，均能制得質(zhì)量較好的殼聚糖納米粒。

去溶劑化法又稱沉淀析出法。其基本原理是：在高分子材料的水溶液中加入凝聚劑（為強親水性物質(zhì)如電解質(zhì)硫酸鈉、硫酸銨、氯化鈉等），因水分子與凝聚劑結(jié)合，高分子物質(zhì)的溶解度隨之降低，形成分子間氫鍵，后從溶液中析出形成納米粒［23］。

乳化聚合法是目前制備納米粒的最主要方法之一。即利用表面活性劑作用將兩種不相溶的溶劑制備成微乳，在微乳滴中經(jīng)成核聚結(jié)團聚熱處理后得到納米粒。乳化聚合的成核機理主要是齊聚物成核與乳膠粒成核，是一種非連續(xù)成核的過程，即在乳膠粒生長階段，膠粒數(shù)目不變，粒徑不斷增大。該法適用于在酸性介質(zhì)中溶解度較大的藥物［24］。

液中干燥法即將藥物和高分子材料溶于有機溶劑作為油相，加乳化劑與水相制成O/W型乳狀液。加熱揮發(fā)有機溶劑即制得納米粒。此法適合制備親脂性藥物納米粒［25］。

2.2固體脂質(zhì)納米粒的制備

2.2.1納米乳法

微乳法制備SLN。將熔融的脂質(zhì)材料中加入乳化劑、藥物及附加劑，通過攪拌，制成O/W型微乳，將微乳分散于冷水（2～3℃）中，便可形成SLN分散體系［26］。

2.2.2高壓乳勻法

也稱之為熔融-勻化法，即在納米乳法的基礎(chǔ)上，將初乳在70℃以上高壓均化，均化的過程使納米粒粒徑更小，更均勻。如楊時成等［27］采用此法制備喜樹堿固體脂質(zhì)納米粒，初乳80℃通氮氣41.4 MPa壓力下在高壓乳勻機上乳勻5次，得到平均粒徑196.8 nm，均勻的納米粒。

2.2.3溶劑乳化蒸發(fā)法

溶劑乳化蒸發(fā)法是將藥物和類脂混合物溶于合適的有機溶劑中，加到含有乳化劑的水相中乳化，然后蒸去有機溶劑，便可形成SLN的穩(wěn)定分散體系［28］。此方法可以避免藥物遇熱穩(wěn)定性發(fā)生改變的問題。Zhang等［29］采用此法制得了丙酸倍氯米松-SLN，具有良好的緩釋效果。

2.3磁性納米粒的制備

2.3.1乳化聚合法

即在普通的聚合物、天然高分子材料等制備納米粒的過程中，加入磁性物質(zhì)，采用乳化聚合法使藥物和磁性物質(zhì)均勻分散在聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中。乳化聚合法根據(jù)載體材料的不同，具體的制備方法有所不同，如白蛋白微球通常用乳化-交聯(lián)固化法或乳化-加熱固化法制備；明膠微球可用乳化-交聯(lián)固化法。通過調(diào)整攪拌速度可以控制所得微粒的粒徑，得到微球或納米粒。吳遠等［30］采用化學(xué)沉淀法制備 Fe3O4超微磁粉，以聚 （5，5-二甲-三亞甲基碳酸酯-共-三亞甲基碳酸酯）為膜材，包裹納米級Fe3O4磁粉，制備出絲裂霉素-聚碳酸酯磁性微球。該磁性微球具有良好的磁響應(yīng)性能，體外對肝癌細胞Bel-7402有較強的細胞毒作用，裸鼠人肝癌模型靶向治療實驗顯示良好的抑制腫瘤作用。對于肝靶向治療，顯示了很好的研究基礎(chǔ)。

2.3.2二步法

二步法即先制備磁性高分子聚合物微粒，再通過吸附或共價鍵與藥物結(jié)合。也可以先制備載藥微粒，然后再與磁性物質(zhì)反應(yīng)生成磁性納米粒。石可瑜等［31］采用共沉淀法制備葡聚糖磁性毫微粒，再羧甲基化修飾得羧甲基葡聚糖磁性納米粒，用高碘酸鈉氧化，再與多柔比星藥物分子通過Schiff反應(yīng)偶聯(lián)制得載藥磁性納米粒。制備的納米粒直徑56 nm，磁導(dǎo)向性能好，能有效定位于靶區(qū)，可以起到對腫瘤的定向治療作用。

3　展望

納米粒作為一種新型藥物載體，其獨特的物理化學(xué)性質(zhì)，使之在抗腫瘤制劑的研究中，具有明顯的優(yōu)勢。納米級的粒徑，使之能夠透過腫瘤組織的血管壁間隙，使載藥納米粒能沉積在腫瘤組織部位，發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，作為抗生素、抗病毒藥物的載體，可以提高藥物治療細胞內(nèi)細菌感染的作用；作為口服制劑的載體，可以防止藥物在胃腸道的失活，提高其穩(wěn)定性，提高生物利用度；作為黏膜給藥的載體，可以延長其在作用部位的時間，提高療效。在納米粒上進行糖基、抗體、配體等修飾，又可讓其具有主動靶向的作用。其制劑優(yōu)勢非常明顯，制備方法研究也很多，但目前實驗室研究報道較多，見諸報道的上市產(chǎn)品較少，其原因可能與輔料的安全性、制劑技術(shù)的穩(wěn)定性有關(guān)。隨著制劑技術(shù)和藥用輔料的不斷發(fā)展，納米粒的研究和應(yīng)用會有更廣闊的空間。

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Research progress of preparation of drug-loading nanoparticles

HE Wei1HONG Yi2
1.Department of Pharmacy，Wuhan First Hospital，Hubei Province，Wuhan430022，China；2.College of Pharmacy，Hubei University of Chinese Medicine，Hubei Province，Wuhan430060，China

R460.1

A

1673-7210（2016）05（b）-0033-04

湖北省武漢市衛(wèi)計委臨床醫(yī)學(xué)科研項目（WX13B01）。

何偉（1977.9-），男，碩士研究生；研究方向：藥物新劑型與新技術(shù)。

洪怡（1979.1-），女，副教授；研究方向：藥物新劑型與新技術(shù)。

2016-02-14本文編輯：蘇暢）