急性缺血性腦卒中伴高血糖溶栓治療的研究進(jìn)展

王紫陽　余積潔.湖北省荊門市中醫(yī)醫(yī)院老年病科，湖北荊門　448000；2.湖北省荊門市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)保科，湖北荊門　448000

急性缺血性腦卒中伴高血糖溶栓治療的研究進(jìn)展

王紫陽1余積潔2▲
1.湖北省荊門市中醫(yī)醫(yī)院老年病科，湖北荊門448000；2.湖北省荊門市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)保科，湖北荊門448000

缺血性腦卒中是目前導(dǎo)致死亡的第四大病因。靜脈注射組織型纖溶酶原激活劑（tPA）可快速恢復(fù)缺血組織的血流，是目前治療急性缺血性腦卒中的有效方案。但30%~40%的腦卒中患者伴高血糖，而急性腦卒中時血糖升高會增加tPA治療的出血風(fēng)險，導(dǎo)致臨床預(yù)后差、死亡率高。目前，高血糖和tPA加重腦卒中后神經(jīng)血管損傷的機(jī)制并不完全清楚，對血糖的控制及tPA的用法仍存在爭議。

缺血性腦卒中；高血糖；溶栓治療

用組織型纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator，tPA）進(jìn)行溶栓治療再通閉塞腦血管是恢復(fù)急性缺血性腦卒中患者腦神經(jīng)元功能的有效方法[1]。在急性缺血性腦卒中時由于缺血再灌注引起的血管損傷等一系列不良事件會導(dǎo)致腦神經(jīng)元的損傷，但如何降低已存在血管疾病的患者的血管缺血性損傷發(fā)生率仍不清楚[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，有30%~40%的急性腦卒中患者入院時伴隨高血糖，這可能由患者本身患有的糖尿病或應(yīng)激反應(yīng)引起的。糖尿病可增加腦血管病和卒中的發(fā)病風(fēng)險，高血糖也與急性缺血性腦卒中的不良預(yù)后相關(guān)[3]。近年來，越來越多的研究關(guān)注于急性缺血性腦卒中時血糖的管理，特別是應(yīng)用tPA時與高血糖的相互影響[4]。本文綜述了急性缺血性腦卒中時高血糖和tPA的相互作用關(guān)系、高血糖的管理及tPA的應(yīng)用、急性缺血性腦卒中伴高血糖的治療策略等相關(guān)研究的最新進(jìn)展。

1　急性缺血性腦卒中時高血糖和tPA相互作用

研究表明，入院時高血糖或入院后前3 d持續(xù)高血糖的急性腦卒中患者與不伴高血糖的急性腦卒中患者比較，功能預(yù)后更差[5]。大多數(shù)伴有高血糖的急性腦卒中患者有糖尿病史，慢性糖尿病并發(fā)癥也可能導(dǎo)致神經(jīng)功能預(yù)后差[6]。此外，伴有高血糖的急性腦卒中患者即使無糖尿病史，臨床預(yù)后依然差[7]。這樣矛盾的現(xiàn)象可能是由于一些伴高血糖的急性腦卒中患者有未知的糖尿病史。

在急性腦缺血時，高血糖可能影響溶栓再灌注。例如，高血糖可通過促進(jìn)凝血酶的生成、激發(fā)組織因子途徑從而促進(jìn)血液凝固，也可通過促進(jìn)纖溶酶原激活物抑制劑（plasminogen activator inhibitor，PAI）的生成從而減弱tPA的纖溶活性。在急性腦缺血時，高血糖可加重或加快一些參與缺血性腦損傷的病理過程，此外，高血糖可增高經(jīng)靜脈tPA治療的急性腦卒中患者腦出血風(fēng)險[8]。

2　急性缺血性腦卒中時高血糖的管理及tPA的應(yīng)用

高血糖是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險因素，有報(bào)告指出血糖和功能預(yù)后不良之間存在線性關(guān)系[9]。創(chuàng)傷性腦損傷時，胰島素強(qiáng)化治療會增高低血糖風(fēng)險且神經(jīng)功能預(yù)后無顯著改善[10]。目前急性腦卒中時血糖控制目標(biāo)指南推薦仍存在不足。AHA/ASA指南推薦急性腦卒中患者住院期間血糖應(yīng)控制在140~180 mg/dL，ESO缺血性卒中指南建議使用胰島素使血糖降低到180 mg/dL以下，但兩者都未提及tPA治療期間降低血糖的策略[11-12]。由于用tPA治療急性腦卒中伴高血糖時可增加腦出血的風(fēng)險，因此盡快糾正高血糖對治療腦卒中可能是有益的。靜脈注射胰島素1~2 min后開始起效，故一旦考慮tPA治療就可給予胰島素降低血糖以降低腦出血的風(fēng)險。

雖然，急性腦卒中的溶栓治療已被許多國家批準(zhǔn)，但在歐洲卒中前合并糖尿病是tPA治療一個排除標(biāo)準(zhǔn)[13]。研究發(fā)現(xiàn)，可將tPA治療的時間窗延長到4.5 h，但不包括腦卒中伴糖尿病或血糖高于400 mg/dL的患者，高血糖是否會縮短tPA治療的時間窗尚無定論[14]。因此，研究新的治療方法去降低高血糖時tPA治療腦卒中的出血風(fēng)險具有重要的臨床意義。

3　基礎(chǔ)研究

以下總結(jié)了不同高血糖癥實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯δX卒中近期預(yù)后的影響，探討再灌注損傷和終末結(jié)局加重的潛在機(jī)制，以及減少腦卒中損傷和促進(jìn)恢復(fù)的治療策略。

3.1高血糖癥模型及其對近期預(yù)后的影響

急性高血糖可能由應(yīng)激反應(yīng)或糖尿病引起，可增加缺血性腦卒中后神經(jīng)血管的損傷，導(dǎo)致預(yù)后較差[15]。Nedergaard等[16]發(fā)現(xiàn)，大腦中動脈閉塞（middle cere bral artery occlusion，MCAO）前的2 d單用鏈脲佐菌素注射誘導(dǎo)急性糖尿病的大鼠腦梗死面積不變，MCAO前4個月單用鏈脲佐菌素注射誘導(dǎo)慢性糖尿病的患者梗死面積增加。Ritter等[17]發(fā)現(xiàn)腦卒中再灌注后中性粒細(xì)胞的黏附和聚集在血管中顯著增加，炎癥介質(zhì)黏附分子、白細(xì)胞介素-1β在腦內(nèi)表達(dá)增加，這與梗死面積和神經(jīng)系統(tǒng)的預(yù)后不良有關(guān)。但是腦卒中預(yù)后差不僅僅是由于高血糖腦卒中引起較大范圍的梗死。Xing等[18]報(bào)道高血糖可增加血腦屏障通透性和出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險，導(dǎo)致預(yù)后不良，但對梗死面積無影響。此外研究發(fā)現(xiàn)，通過腹腔注射40%葡萄糖溶液使血糖濃度輕度升高（140~200 mg/dL），梗死面積未增加，血管損傷和神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后反而加重[19]。

3.2高血糖再灌注損傷的機(jī)制

血液流向缺血組織對修復(fù)和挽救缺血半暗帶是至關(guān)重要的，但再灌注可增加血管損傷，且高血糖可加劇這一過程[20]。高血糖條件下，氧化和應(yīng)激反應(yīng)的增強(qiáng)可以改變緊密連接的蛋白結(jié)構(gòu)，從而損害血腦屏障的完整性[21]。高血糖也可加劇內(nèi)皮細(xì)胞線粒體損傷、降低血腦屏障運(yùn)輸，導(dǎo)致血腦屏障完整性喪失，增加出血風(fēng)險[22]。腦卒中后再灌注治療的目標(biāo)是開通閉塞的動脈，恢復(fù)腦血流量，下文將著重探討高血糖再灌注是如何影響腦血管功能，并最終恢復(fù)腦血流量。

3.2.1腦卒中時高血糖與腦血流量Kawai等[23]將大鼠MCA閉塞2~4 h后再灌注2 h，并在MCA閉塞前20 min通過腹腔注射葡萄糖誘導(dǎo)急性高血糖。發(fā)現(xiàn)與血糖正常組的大鼠比較，高血糖組的大鼠在缺血半球的腦血流量減少。而且，高血糖組的大鼠腦血流量恢復(fù)不良與梗死面積增加密切相關(guān)。即與血糖正常組比較，高血糖組的腦血流量減少會抑制缺血損傷后的血流代償，從而加重腦功能障礙。

3.2.2高血糖與大腦的自主調(diào)節(jié)大腦的自主調(diào)節(jié)功能是確保灌注壓變化時血流量維持恒定的關(guān)鍵[24]。研究表明，大腦平滑肌的肌源性行為在自主調(diào)節(jié)功能中發(fā)揮重要作用，即平滑肌細(xì)胞通過收縮或舒張升高或降低血壓，從而維持血流量的穩(wěn)定[25]。Tanne等[26]發(fā)現(xiàn)高血糖會使血管舒張，基底張力消失，從而使血管無法應(yīng)對跨壁壓的變化。這與Sieber等[27]的發(fā)現(xiàn)相一致，即在非糖尿病狗中，急性高血糖會導(dǎo)致腦血流量的升高和腦血管阻力的降低。以上結(jié)果表明，高血糖對血管反應(yīng)是有害的，可能最終影響腦血流量。

3.2.3高血糖與腦卒中后腦肌源性行為 Palomares等[28]給未受損的大腦中動脈腔內(nèi)灌注已行MCAO/再灌注2 h后的急性高血糖大鼠的血漿，出現(xiàn)肌張力增加，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，這表明了急性高血糖伴腦卒中的大鼠血漿中的循環(huán)因子在非缺血性腦血管中具有血管活性。近來發(fā)現(xiàn)，缺血/再灌注損傷可促使缺血和非缺血半球的大腦中動脈肌張力降低，缺血/再灌注損傷合并急性血糖升高會導(dǎo)致非缺血半球血管肌功能障礙加重，以致中風(fēng)預(yù)后差[29]。以上研究結(jié)果表明，急性或慢性血糖升高可能加劇腦肌源性功能障礙，損害有效再灌注，最終導(dǎo)致高血糖腦卒中預(yù)后不良。

3.2.4t PA與腦血管功能 FDA批準(zhǔn)用重組tPA恢復(fù)腦血流治療缺血性腦卒中，而阻礙tPA在腦卒中患者中應(yīng)用的最關(guān)鍵因素是腦出血并發(fā)癥[30]。tPA治療可引起內(nèi)皮功能障礙，降低乙酰膽堿和5-羥色胺介導(dǎo)的血管舒張效應(yīng)，而缺血/再灌注損傷可再加劇上述效應(yīng)[31]。上述現(xiàn)象表明，tPA治療對肌源性反應(yīng)有直接的不利影響，這可能導(dǎo)致腦卒中后血管損傷。鉀通道活性是決定膜電位的關(guān)鍵因素，而血管張力受鉀通道活性的調(diào)節(jié)[32]。腦缺氧/缺血會導(dǎo)致鉀通道的活性受損，tPA通過上調(diào)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶/絲裂原活化蛋白激酶引起自主調(diào)節(jié)功能受損，加劇腦缺氧/缺血導(dǎo)致的鉀通道活性的損害[33]。總之，tPA治療可能對腦血管反應(yīng)有不利影響，尤其伴隨缺血性損傷時。然而，在高血糖下，tPA對血管功能的影響尚無定論。

4　急性缺血性腦卒中伴高血糖的治療策略

4.1預(yù)防性治療策略

由于他汀類藥物的多效性使其在腦卒中及心肌梗死中有重要的作用。Cakmak等[34]發(fā)現(xiàn)在糖尿病組和非糖尿病組小鼠中，腦卒中前用辛伐他汀預(yù)處理14 d都可顯著減少梗死面積，提升神經(jīng)系統(tǒng)的預(yù)后。噻唑烷二酮類藥物是過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑，常用于降低血糖。有研究表明，羅格列酮除了降低血糖外，還具有神經(jīng)保護(hù)作用，且長期口服羅格列酮預(yù)處理會使神經(jīng)保護(hù)作用更顯著、更好，心肌梗死面積減少[35]。

4.2急性亞急性期的治療策略

目前研究的關(guān)鍵問題是在急性腦缺血時是否可通過迅速糾正高血糖而逆轉(zhuǎn)不利影響，從而改善預(yù)后。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，局灶性腦缺血時，迅速糾正高血糖引起的腦損傷小于持續(xù)性高血糖引起的腦損傷[36]。胰島素是最常用的血糖調(diào)節(jié)劑，它在腦缺血前立即應(yīng)用或腦缺血后幾分鐘內(nèi)應(yīng)用都可減少缺血性腦損傷[37]。這些結(jié)果表明，急性腦缺血時高血糖導(dǎo)致的不利影響至少部分可通過迅速糾正高血糖而逆轉(zhuǎn)，這可能與胰島素具有降血糖以外的神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)。除了控制血糖外，在急性缺血性腦卒中患者中，應(yīng)用鐵螯合劑-去鐵胺可降低死亡率，減少5-羥色胺、腦水腫及梗死面積[38]。

4.3恢復(fù)期的長期治療策略

緩釋型煙酸（Niaspan）是煙酸控釋制劑，目前臨床用于增加高密度脂蛋白膽固醇和改善血管內(nèi)皮功能，研究發(fā)現(xiàn)其可通過降低血管生成素-2（Ang-2）的表達(dá)，促進(jìn)血管生成素-1（Ang-1）的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)了血管重塑，減少出血量和血腦屏障的滲透，改善功能預(yù)后[39]。血管再生治療是腦卒中恢復(fù)期的潛在治療方法。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞對非糖尿病大鼠卒中后功能恢復(fù)有促進(jìn)作用，但會增加死亡率、血腦屏障的通透性和腦出血發(fā)生率[40]。

5　展望

高血糖的嚴(yán)重程度對神經(jīng)元的損傷有重要影響，但輕度升高不增加梗死面積。目前治療策略的研究重點(diǎn)是減小梗死面積和改善神經(jīng)功能。但是，很有必要去了解一下這些治療是如何影響血管功能和腦血流量的。我們應(yīng)當(dāng)深入研究tPA與腦卒中伴高血糖治療之間的相互作用關(guān)系。

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Research progress of throm bolytic therapy in acute ischem ic stroke w ith hyperglycem ia

WANG Ziyang1YU Jijie2▲
1.Department of Geriatrics,Hospital of Traditional Chinese Medicine of Jingmen City,Hubei Province,Jingmen 448000,China;2.Medical Insurance Section,Hospital of Traditional Chinese Medicine of Jingmen City,Hubei Province,Jingmen448000,China

Ischemic stroke is considered the fourth leading cause of death.Tissue plasminogen activator(tPA),which can be used to restore blood flow to the ischemic tissue through intravenous injection,has proven to be effective therapy for treating acute ischemic stroke.But 30%-40%of stroke patients present with hyperglycemia,elevated blood glucose in acute stroke can increase the risk of bleeding with tPA treatment and it is associated with poor prognosis and high mortality rates.Currently,the mechanism through which hyperglycaemia and tPA worsen the neurovascular injury after stroke are far from clear,and the control of blood glucose and tPA treatment are still controversial.

Ischemic stroke;Hyperglycemia;Thrombolytic therapy

R743

A

1673-7210（2016）04（b）-0035-04

湖北省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（2015CF830）?！?/p>

（2016-01-10本文編輯：任念）