MMP-9/TIMP-1與川崎病發(fā)病機(jī)制關(guān)系的研究進(jìn)展

吳鎮(zhèn)宇姚麗萍

MMP-9/TIMP-1與川崎病發(fā)病機(jī)制關(guān)系的研究進(jìn)展

吳鎮(zhèn)宇①姚麗萍①

川崎病（KD）是一種急性、自限性的全身性血管炎，好發(fā)于6個(gè)月～5歲的兒童，可導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管并發(fā)癥，是兒童后天獲得性心臟病最常見的原因。流行病學(xué)調(diào)查表明，KD的發(fā)病率在亞裔人群中穩(wěn)步的增長，嚴(yán)重影響未來兒童的公共健康，然而其病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚?；|(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）/金屬蛋白酶組織抑制劑-1（TIMP-1）是調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）合成與降解的主要酶類，研究MMP-9/TIMP-1與KD發(fā)病機(jī)制的關(guān)系對了解KD的發(fā)病機(jī)制、預(yù)防心血管系統(tǒng)并發(fā)癥起重要作用。

基質(zhì)金屬蛋白酶-9； 金屬蛋白酶組織抑制劑-1； 川崎??； 發(fā)病機(jī)制

川崎?。↘awasaki Disease，KD）于1967年由日本川崎富首先報(bào)告，曾稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種主要累及冠狀動脈的以全身性中、小血管炎為主要病變的急性發(fā)熱出疹性小兒疾病。本病成一定的流行性及地方性，是一種自限性疾病，大多數(shù)患兒預(yù)后良好，由于可以發(fā)生嚴(yán)重的心血管并發(fā)癥，未經(jīng)治療的患兒發(fā)生率達(dá)20%～25%，引起人們的重視。北京＜5歲兒童發(fā)病率由1955年18/10萬升高到2009年87/10萬，已成為我國兒科住院的常見病之一［1］。KD被人們認(rèn)識50多年來，其病因和發(fā)病機(jī)制得到了廣泛的研究，病毒和細(xì)菌的感染、自身免疫因素、遺傳因素等均參與川崎病的發(fā)?。?］。在發(fā)達(dá)國家，KD已經(jīng)成為兒童獲得性心臟病的最常見原因［3］，報(bào)告顯示其很快會取代風(fēng)濕熱成為發(fā)展中國家最常見的兒童獲得性心臟?。?］。

基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）是基質(zhì)金屬蛋白酶家族中的一員，以無活性酶原形式分泌、儲存在細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），在刺激因素的作用下經(jīng)一系列蛋白酶級聯(lián)而激活，其活性主要被蛋白酶清除劑抑制。金屬蛋白酶組織抑 制 劑 -1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）是TIMP中活性最強(qiáng)的蛋白酶，可抑制MMP-9的活性。MMP-9與TIMP-1共同參與機(jī)體重要的生理功能如參與胚胎的發(fā)育、創(chuàng)面的愈合、血管的形成等過程［5］，亦參與多種疾病的病理過程，如炎癥反應(yīng)、慢性阻塞性肺疾病、腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和動脈粥樣硬化等［6-9］。因MMP-9和TIMP-1的生物學(xué)功能廣泛而重要，在生命學(xué)科領(lǐng)域里已經(jīng)受到廣泛的關(guān)注，同時(shí)在眾多疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，所以研究其功能及其在發(fā)病機(jī)制中的作用，對治療腫瘤等疾病及評估疾病預(yù)后具有重要作用。研究表明，MMP-9/TIMP-1在KD及其冠狀動脈病變的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色［10］。此外，MMP-9 和TIMP-1基因多態(tài)與對KD發(fā)病機(jī)制的研究也逐步深入。因此，研究其在KD及其并發(fā)癥中的發(fā)病機(jī)制對預(yù)防及治療KD有積極作用。

1　MMP-9/TIMP-1的概述

基質(zhì)金屬蛋白酶（matirx metalloproteinases，MMPs）是一類鋅鈣離子依賴性的中性蛋白水解酶家族，介導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)的降解和組織重塑，參與人體的許多病理和生理過程。按其作用底物的不同，主要分為以下幾類：膠原酶（collagenases）：包括MMP-1、MMP-8、MMP-13；明膠酶（gelatinases）：包括MMP-2、MMP-9；基質(zhì)溶素（stromelysins）：包括MMP-3、MMP-10、MMP-11；膜型金屬基質(zhì)蛋白酶（memberane-type MMPs，MT-MMPs）：包括MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17；其他：包括MMP-7、MMP-12、MMP-23、MMP-19。MMP-9又稱明膠酶B，是已發(fā)現(xiàn)的MMPs中分子量最大的酶，分子量大約92 KD，其基因定位于人16號染色體，前體可由中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌，幾乎可以降解細(xì)胞外基質(zhì)的所有蛋白成分，主要參與多種炎癥反應(yīng)且與血管病變有密切關(guān)系。包漿合成的MMP-9以酶原形式分泌到ECM，通過胰蛋白酶、纖維蛋白溶酶、其他MMPS等作用，水解掉前態(tài)結(jié)構(gòu)域，酶原中心暴露而被激活［11］。

金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）是一個(gè)低分子質(zhì)量蛋白質(zhì)家族，由MMPs細(xì)胞同時(shí)分泌，是MMPs的天然抑制劑。迄今為止發(fā)現(xiàn)有4種TIMP，分別是TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4。TIMP不僅對維持細(xì)胞外基質(zhì)的正常生理功能有重要作用，而且與細(xì)胞的生長、發(fā)育和分化及刺激血管生成等生理或病理過程關(guān)系密切［12］。TIMP-1是其中活性最強(qiáng)的，它主要由巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞合成，并以可溶性的形式分泌到ECM中。TIMP-1在酶原活化階段通過與MMPs形成穩(wěn)定復(fù)合物來阻礙MMPs的自我激活，或者在活化階段可以直接與活化的MMPs形成1∶1復(fù)合體來抑制其活性［13］。

2　MMP-9/TIMP-1的生物學(xué)作用

MMP-9與TIMP-1共同參與機(jī)體的多種重要生理功能和多種疾病的發(fā)病機(jī)制，因此研究其功能及作用，可以為疾病的預(yù)防和治療提供理論依據(jù)。正常生理狀態(tài)下，MMP-9和TIMP-1協(xié)同作用，保持動態(tài)平衡，在組織重建、血管生成、傷口愈合等過程中發(fā)揮著重要作用，一旦這種平衡被打破，則可導(dǎo)致各種疾病發(fā)生，如炎癥過程中炎性細(xì)胞的浸潤、腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移、動脈粥樣硬化的形成發(fā)展等。

2.1 參與炎癥過程中炎性細(xì)胞的浸潤 炎癥反應(yīng)過程中，炎性細(xì)胞如中心粒細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等的遷移和外滲到局部組織中離不開MMP-9和TIMP-1的參與，MMP-9對組織的破環(huán)和重建起著非常重要的作用。MMP-9/TIMP-1平衡失調(diào)，而過表達(dá)的MMP-9有特異的膠原酶和彈性蛋白酶活性，可降解血管內(nèi)皮細(xì)胞，有助于炎性細(xì)胞向血管壁深層移動，參與炎癥過程中炎癥細(xì)胞的浸潤［14］。MMP-9通過一系列細(xì)胞因子介導(dǎo)的機(jī)制調(diào)節(jié)白細(xì)胞的功能，將IL-1β和IL-8、轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘男问?，IL-1β和IL-8又可促進(jìn)MMP-9從中性粒細(xì)胞中脫顆粒［15］。大量的研究發(fā)現(xiàn)，MMP-9的過表達(dá)與炎癥初期釋放的某些炎性介質(zhì)比如TNF-α、IL-6成正相關(guān)。目前筆者已經(jīng)明確MMP-9表達(dá)的增加與許多炎性疾病的病理狀態(tài)有關(guān)，如心肌梗死、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肝臟纖維化、牙周炎。Kalela等［16］研究發(fā)現(xiàn)MMP-9與白細(xì)胞計(jì)數(shù)呈顯著正相關(guān)，血清MMP-9可以作為有價(jià)值的炎性反應(yīng)標(biāo)志物。

2.2 參與腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移 MMP-9與腫瘤的關(guān)系是近年來研究的重點(diǎn)，被認(rèn)為是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要分子標(biāo)記物。腫瘤細(xì)胞在侵襲過程中必須克服ECM中的基底膜，通過與基底膜受體結(jié)合后分泌MMP-9等降解酶降解基底膜和基質(zhì)。MMP-9還可能通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞與宿主細(xì)胞之間的粘附，影響腫瘤組織內(nèi)血管的生成，激活具有抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的蛋白等參與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移?，F(xiàn)已證明，MMP-9與膀胱癌、肺癌、胃癌、子宮內(nèi)膜癌、舌鱗狀細(xì)胞癌等各種腫瘤息息相關(guān)，已經(jīng)成為上述癌癥的一種主要癌癥生物標(biāo)記。魏莉等［17］在研究MMP-9與肺癌的關(guān)系時(shí)還發(fā)現(xiàn)，MMP-9不僅在肺癌患者中高表達(dá)，而且臨床分期越高、腫瘤侵襲性越強(qiáng)，其水平也越高。抑制MMP-9的表達(dá)，可能會抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，所以研究其與腫瘤的關(guān)系對未來腫瘤的治療、預(yù)防腫瘤的轉(zhuǎn)移有非常重要的意義。TIMP-1與腫瘤也有著密切的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的TIMP-1與卵巢癌發(fā)生、侵襲轉(zhuǎn)移性行為有關(guān)［18］。

2.3 參與動脈粥樣硬化發(fā)生及演變過程 動脈粥樣硬化（AS）是血管壁的一種慢性炎癥反應(yīng)，免疫反應(yīng)參與發(fā)病的各個(gè)階段，炎性細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子在斑塊的發(fā)生、發(fā)展及破裂中起到關(guān)鍵作用。MMP-9和TIMP-1作為參與其發(fā)病的重要細(xì)胞因子已經(jīng)得到了明確的證實(shí)。炎性細(xì)胞因子TNF-α激活NF-κB信號通路，通過sLZIP因子誘導(dǎo)MMP-9的轉(zhuǎn)錄，MMP-9可以促進(jìn)平滑肌細(xì)胞遷移、增殖，在AS的發(fā)病中起到非常重要作用［19］。MMP-9的過度表達(dá)，還可以降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白而導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞凋亡，使斑塊不穩(wěn)定而易于破裂，因此，MMP-9與斑塊的不穩(wěn)定息息相關(guān)。內(nèi)源性TIMP-1的作用是阻止MMP-9的活化，亦參與AS的形成。研究顯示，TIMP-1 mRNA在AS的表達(dá)明顯減低，減少對MMP-9的抑制性調(diào)控，也是AS發(fā)生發(fā)展的機(jī)制之一［20］。各種藥物對AS患者的MMP-9、TIMP-1表達(dá)的影響已經(jīng)受到人們的廣泛研究，抑制MMP-9表達(dá)的藥物可能預(yù)防AS斑塊的破裂而預(yù)防急性冠脈綜合癥的發(fā)生。

3　MMP-9/TIMP-1與KD的關(guān)系

病理研究證實(shí)，全身性血管炎為KD的基本病理改變，免疫系統(tǒng)的活化狀態(tài)在發(fā)病機(jī)制上起重要作用?；罨腡淋巴細(xì)胞分泌TNF-α等細(xì)胞因子，與分布在單核/巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞的TNF受體結(jié)合，通過PKR、IRAK及NAK途徑下調(diào)IκB-α蛋白合成，活化包漿中的NF-κB，進(jìn)入細(xì)胞核促進(jìn)MMP-9等細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，MMP-9的活性過高及MMP-9/TIMP-1平衡失調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解加速及基底膜破壞，引起炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子向血管深層浸潤，擴(kuò)大炎癥的損傷，參與KD血管炎的發(fā)生及進(jìn)展。MMP-9/TIMP-1與KD的關(guān)系是近年來研究的熱點(diǎn)，其在KD的血管病變中的作用被人們所共識。

3.1 MMP-9/TIMP-1在KD患兒的水平 KD全層血管炎、冠狀動脈病變及動脈瘤的形成，首先是血管內(nèi)膜炎性細(xì)胞的浸潤，然后發(fā)生內(nèi)皮細(xì)胞降解和彈性層的破壞，而血管彈性層的破環(huán)與局部MMP-9的活性有關(guān)。早在10多年前，美國學(xué)者就發(fā)現(xiàn)KD患兒急性期血清MMP-9和TIMP-1濃度顯著升高［21］。隨著對MMP-9/TIMP1的進(jìn)一步研究，其與KD的關(guān)系受到學(xué)者們的重視，可能成為早期診斷KD及早期預(yù)防冠狀動脈病變的客觀生化指標(biāo)。我國學(xué)者趙建美等［22］也研究發(fā)現(xiàn)，KD患兒急性期血清MMP-9和TIMP-1水平及MMP-9/TIMP-1比值較對照組明顯上升，并且冠狀動脈擴(kuò)張組比冠狀動脈未擴(kuò)張組更顯著，這與國內(nèi)外其他學(xué)者的結(jié)論一致。相關(guān)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)丙種球蛋白可能通過抑制KD小鼠模型的MMP-9過度表達(dá)或激活從而減少血管炎的發(fā)生發(fā)展而起到治療作用［23］。NF-κB可以與MMP-9啟動子調(diào)控區(qū)特異的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，調(diào)節(jié)MMP-9的轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致炎性病理損傷，急性期KD患兒外周血單個(gè)核細(xì)胞中NF-κB、MMP-9表達(dá)增強(qiáng)［24］。

3.2 MMP-9/TIMP-1 mRNA在KD患兒的表達(dá) MMP-9 和TIMP-1在KD患兒血清的表達(dá)調(diào)節(jié)機(jī)制尚不十分清楚，檢測MMP-9/TIMP-1 mRNA在細(xì)胞內(nèi)的水平進(jìn)一步能了解KD的發(fā)病機(jī)制。韋翊等［25］動態(tài)觀察KD患兒外周血單核細(xì)胞中MMP-9和TIMP-1 的mRNA水平，發(fā)現(xiàn)在急性期外周血單個(gè)核細(xì)胞MMP-9 mRNA和TIMP-1 mRNA明顯升高，恢復(fù)期MMP-9 mRNA與急性期比較有所上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），TIMP-1 mRNA有所下降，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。更有研究表明，KD患兒急性期不僅外周血MMP-9 mRNA表達(dá)、蛋白水平及酶活性均較對照組顯著升高，而且冠狀動脈損傷的患兒較冠狀動脈未損傷的患兒更顯著，對早期預(yù)測冠狀動脈損傷有一定價(jià)值［26］。機(jī)體可能通過復(fù)雜的調(diào)節(jié)機(jī)制來調(diào)節(jié)MMP-9和TIMP-1轉(zhuǎn)錄和翻譯過程來參與KD的發(fā)病。

3.3 MMP-9/TIMP-1基因多態(tài)性與KD 因KD發(fā)病具有特定的種族和家庭易感性，基因多態(tài)性與KD易感性的相關(guān)研究成為近年來研究的熱點(diǎn)。與KD有關(guān)的細(xì)胞因子，如白介素、腫瘤壞死因子、生長因子、粘附分子等的基因多態(tài)性與KD的易感性已經(jīng)得到證實(shí)，并且某些細(xì)胞因子基因多態(tài)性與冠狀動脈病變及IVIG耐藥相關(guān)［27］。目前認(rèn)為MMP-9在KD患兒血清水平明顯升高并且與冠狀動脈損傷發(fā)展的病理生理有關(guān)，研究MMP-9基因多態(tài)性對了解KD的發(fā)病非常重要。國外有關(guān)研究表明，存在于MMP-9基因啟動子部位的-1562C/T與多種血管疾病有關(guān)，當(dāng)C突變?yōu)門，可以從轉(zhuǎn)錄水平影響基因表達(dá)調(diào)控蛋白酶的合成［28］。國內(nèi)學(xué)者張園海等［29］研究MMP-9基因-1562C/T多態(tài)性與KD冠脈損害及丙種球蛋白耐藥的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，-1562C/T等位基因是KD發(fā)生冠脈損害的危險(xiǎn)因素，與丙種球蛋白耐藥無明顯關(guān)系。國內(nèi)外尚沒有關(guān)于TIMP-1基因多態(tài)性與KD關(guān)系的報(bào)道， MMP-9/TIMP-1基因多態(tài)性仍需要筆者繼續(xù)探究。

綜上所述，KD被人們認(rèn)識50年來，其病因、免疫發(fā)病機(jī)理、遺傳易感性、冠狀動脈損害形成、丙種球蛋白耐藥等諸多問題仍需要醫(yī)護(hù)人員去澄清。MMP-9/TIMP-1通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外機(jī)制的合成與降解參與KD的發(fā)病，研究其與KD的關(guān)系，可能為病情的早期診斷及判斷病情輕重提供新的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)，可以早期預(yù)測冠狀動脈損害的發(fā)生。

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Advances in Research of the Relationship between MMP-9

/TIMP-1 and Pathogenesis of K awasaki Disease/WU Zhen-yu，YAO Li-ping.//Medical Innovation of China，2016，13（25）：083-086

Kawasaki disease （KD） is characterized with acute and self-limited systemic vasculitis，occurs predominantly in children between 6 months to 5 years of age.It can lead to devastating cardiovascular complications and become the commonest cause of acquired pediatric heart disease.Epidemiological investigation revealed steady increases in the prevalence of KD in Asian descent， seriously affect public health in children in the near future. However，the etiology and pathogenesis of KD have yet to be known.MMP-9/TIMP-1 is a main enzyme in the regulation of the extracellular matrix synthesis and degradation.To study the relationship between MMP-9/TIMP-1 and pathogenesis of KD is important in the understanding of KD pathogenesis and prevention of cardiovascular complications.

Matrix metalloproteinase-9； Tissue inhibitor of metalloproteinase-1； Kawasaki disease；Pathogenesis

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.25.024

2016-03-24） （本文編輯：周亞杰）

①內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 內(nèi)蒙古 包頭014010

姚麗萍

First-author’s address：The First Affiliated Hospital of Baotou Medical College Baotou，Inner Mongolia University of Science and Technology，Baotou 014010，China