腹腔內(nèi)溫?zé)峁嘧⒒煂?duì)結(jié)直腸癌腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)的防治作用▲

龐黎明 吳 衛(wèi) 李德鋼

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸腺體外科，南寧市 530023)

腹腔內(nèi)溫?zé)峁嘧⒒煂?duì)結(jié)直腸癌腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)的防治作用▲

龐黎明 吳 衛(wèi) 李德鋼

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸腺體外科，南寧市 530023)

目的 評(píng)價(jià)腹腔內(nèi)溫?zé)峁嘧⒒煂?duì)結(jié)直腸癌術(shù)后腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)的預(yù)防效果。方法 接受手術(shù)切除的50例結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)分為溫?zé)峤M及常溫組，每組25例。溫?zé)峤M在手術(shù)結(jié)束后用含氟尿嘧啶(5-FU)0.5 g/L、絲裂霉素(MMC)8 mg/L、奧沙利鉑25 mg/L的溫?zé)?43℃～45℃)蒸餾水4 000 mL在腹腔灌洗1 h。常溫組灌洗藥物與溫?zé)峤M相同，灌洗液溫度控制在25℃～30℃，給予腹腔灌洗1 h。兩組分別于術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后2個(gè)月再次腹腔灌洗；兩組患者均于治療前、術(shù)中、術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后2個(gè)月應(yīng)用ELISA法測(cè)定外周血IL-2、TNF-α水平。隨訪比較兩組患者的生存率、腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)率及肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率。結(jié)果 與常溫組相比，溫?zé)峤MIL-2、TNF-α水平均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；3年生存率升高12.0%，而腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移率和肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別下降12.0%和8.0%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 腹腔內(nèi)溫?zé)峁嘧⒒熆纱龠M(jìn)免疫指標(biāo)(IL-2、TNF-α)水平升高，提高抗腫瘤免疫功能，對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)后腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)的治療或預(yù)防有一定的作用。

結(jié)直腸腫瘤；復(fù)發(fā)；溫?zé)峁嘧⒒煼?/p>

結(jié)直腸癌術(shù)后腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移及肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高，并且有相當(dāng)一部分患者在術(shù)中已浸潤(rùn)漿膜可見(jiàn)腹膜種植。臨床研究已證明，術(shù)后腹腔內(nèi)溫?zé)峁嘧⒒熡辛己玫闹委熥饔茫瑢?duì)于降低腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)率及肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率有明顯的效果。術(shù)后腹腔內(nèi)溫?zé)峁嘧⒒熆商岣吣[瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性；同時(shí)，腫瘤細(xì)胞受熱后其抗原性增強(qiáng)，增強(qiáng)免疫作用。據(jù)此我們對(duì)50例結(jié)直腸癌患者進(jìn)行了對(duì)照研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2010年1月至2012年6月我院收治的50例Dukes B～C期結(jié)直腸癌患者納入本研究，納入標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)直腸癌患者不能同時(shí)合并有其他基礎(chǔ)疾病(如糖尿病、高血壓、冠心病等)。50例患者隨機(jī)分成溫?zé)峤M和常溫組，兩組患者臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對(duì)Dukes B～C期結(jié)直腸癌患者行根治性手術(shù)。溫?zé)峤M化療藥為氟尿嘧啶(5-FU)0.5 g/L、絲裂霉素(MMC)8 mg/L。分別于術(shù)中、術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后2個(gè)月腹腔灌洗，兩組患者均于治療前后應(yīng)用ELISA法測(cè)定外周血IL-2、TNF-α水平。同時(shí)，雙側(cè)股動(dòng)脈、腋動(dòng)脈、頸動(dòng)脈處冰敷降溫，頭部冰帽降溫。采取溫?zé)峄熣卟荒芡瑫r(shí)合并有其他基礎(chǔ)疾病，治療中注意監(jiān)測(cè)患者生命體征變化，注意腦部降溫。兩組均于術(shù)后3個(gè)月行靜脈常規(guī)化療6周期。定期監(jiān)測(cè)血清癌胚抗原變化，定期作全腹CT、腸鏡檢查。

1.2.2 免疫功能的評(píng)價(jià) 兩組患者均于治療前后以ELISA法進(jìn)行4次血清IL-2、TNF-α水平的測(cè)定，評(píng)價(jià)溫?zé)峁嘧⒒熀蠡颊叩目鼓[瘤免疫功能。ELISA試劑盒購(gòu)自美國(guó)RD公司，檢測(cè)結(jié)果以450 nm吸光度的均值表示。

1.2.3 隨訪 由數(shù)名有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生負(fù)責(zé)。術(shù)后患者定期(一般為3～6個(gè)月)門診復(fù)查，包括肛門指診、血清癌胚抗原(CEA)、全腹CT、腸鏡檢查。與患者保持電話聯(lián)系，對(duì)部分患者隨時(shí)約其到醫(yī)院復(fù)查。根據(jù)臨床表現(xiàn)及相關(guān)的檢查判定腫瘤進(jìn)展情況。對(duì)死亡病例進(jìn)行時(shí)間及死因確定、記錄。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料以(x±s)表示，采用重復(fù)測(cè)量的方差分析處理數(shù)據(jù)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 外周血中IL-2、TNF-α水平比較 與常溫鹽水化療組相比，溫?zé)峁嘧⒒熃M術(shù)中、術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后2個(gè)月患者的外周血中IL-2、TNF-α水平均較術(shù)前有明顯的升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者術(shù)前術(shù)后血清IL-2、TNF-α的比較 [x±s，μg/L]

注：*兩組術(shù)前相比P>0.05；#兩組術(shù)后同時(shí)期相比P<0.05。

2.2 療效 溫?zé)峁嘧⒒熃M腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)及肝轉(zhuǎn)移率明顯低于常溫灌注化療組(P<0.05)，且溫?zé)峁嘧⒒熃M3年生存率明顯高于常溫灌注化療組(P<0.05)。

表3 兩組患者治療結(jié)果 [n(%)]

注：與常溫灌注化療組相比，*P<0.05。

3 討 論

結(jié)直腸癌術(shù)后常見(jiàn)腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)及肝轉(zhuǎn)移，是影響患者生活質(zhì)量和生存期的主要?dú)⑹帧Ｒ虼耍绾谓档托g(shù)后腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)及肝轉(zhuǎn)移是一個(gè)值得探討的課題。目前手術(shù)根治已不存在技術(shù)問(wèn)題，因此在很大程度上取決于術(shù)后的綜合治療措施。雖然常規(guī)治療(靜脈或口服)對(duì)降低肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率有一定作用，但對(duì)控制腹腔內(nèi)播散、復(fù)發(fā)效果不明顯。近20年來(lái)的大量臨床研究已經(jīng)證明，術(shù)后腹腔內(nèi)化療及溫?zé)峁嘧⒒煂?duì)消化道腫瘤的腹腔復(fù)發(fā)及阻止腹腔內(nèi)病灶的進(jìn)展有明顯的治療作用[1]，國(guó)內(nèi)外已大量應(yīng)用。目前世界上有130多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用腹腔溫?zé)峁嘧⒒熥鳛橹委熀皖A(yù)防結(jié)直腸腫瘤復(fù)發(fā)的手段。眾多Ⅱ、Ⅲ期的臨床試驗(yàn)證實(shí)溫?zé)峁嘧⒒熌芨纳平Y(jié)直腸癌患者生存質(zhì)量或延長(zhǎng)生存期[2]。

早在20世紀(jì)70年代就發(fā)現(xiàn)TNF-α具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)腫瘤退行性變化的作用[3]。在RIP-Tag2模型小鼠中，發(fā)現(xiàn)了腫瘤壞死因子的一個(gè)更天然的抗腫瘤作用。研究表明，給模型鼠轉(zhuǎn)染體外激活的T抗原特異性Th1 CD陽(yáng)性細(xì)胞，可以通過(guò)一種依賴腫瘤壞死因子和干擾素的機(jī)制抑制腫瘤生長(zhǎng)和血管生成[4]。IL-2具有一定的抗腫瘤作用，能夠誘導(dǎo)、促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的活化、增殖，使TIL、CTL、LAK、NK等效應(yīng)細(xì)胞的殺瘤作用增強(qiáng)，同時(shí)促進(jìn)抗腫瘤細(xì)胞因子的表達(dá)，從而全面提高機(jī)體的抗腫瘤免疫作用[5]。

在本研究中，溫?zé)峁嘧⒒熀蟮幕颊咄庵苎?IL-2、TNF-α水平明顯升高，證明溫?zé)峁嘧⒒熆苫罨鼓[瘤免疫效應(yīng)細(xì)胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-2、TNF-α，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫功能，殺傷腫瘤細(xì)胞。溫?zé)峤M腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)及肝轉(zhuǎn)移率明顯低于常溫組，且3年生存率明顯高于常溫組。證明溫?zé)峁嘧⒒熓强尚械?、有效的。因此我們認(rèn)為溫?zé)峁嘧⒒熆稍鰪?qiáng)患者的抗癌免疫作用。進(jìn)一步提高腹腔內(nèi)灌注化療抗癌療效，從而改善患者生活質(zhì)量及延長(zhǎng)其生存期，具有安全、簡(jiǎn)潔、近期療效確切的特點(diǎn)，是結(jié)直腸癌術(shù)后輔助治療的有效措施。

[1] Kaibara N,Hamazoe F,Litsuka F,et al.Hyperthermic peritoneal heperthermic perfusion combined with anticancer chemotherapy as prophylactic treatment of peritoneal recurrence of gastric cancer[J].Hepatogastroenterology,1989,36(2):75-78.

[2] A1-Shammaa HA,Li Y,Yonemura Y.Current status and future strategies of cytoreductive surgery plus intraperitoneal hyperthermic chemotherapy for peritoneal carcinomatosis[J].World J Gastroenterol,2008,14(8):1159-1166.

[3] Green S,Dobrijansky A, Chiasson MA. Murine tumor necrosis-inducing factor:purification and effects on myelomonocytic leukemia cells[J].J Natl Cancer Inst,1982,68(6):997-1003.

[4] Müller-Hermelink N,Baumüller H, Pichler B, et al.TNFR1 signaling and IFN-gamma signaling determine whether T cells induce tumor dormancy or promote multistage carcinogenesis[J].Cancer Cell,2008,13(6):507-518.

[5] 劉連杰,李界明,屠 岳,等.直腸黏膜下注射重組白細(xì)胞介素-2治療癌的臨床研究[J].中華普通外科雜志,1998,13(4):201-203.

Intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy on prevention and treatment of colorectal cancer peritoneal recurrence

PANGLiming,WUWei,LIDegang

(DepartmentofGastrointestinalSurgery,theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofChineseMedical,Nanning530023,China)

Objective To evaluate the prevention effect of intraperitoneal hyperthermic chemotherapy for peritoneal recurrence after colorectal cancer surgery. Methods A total of 50 cases with colorectal cancer after surgical resection were randomly divided into normal temperature group and hyperthermia group. Patients in hyperthermia group were given hyperthermic perfusion chemotherapy after surgery,warm(43-45℃) distilled water 4 000 mL containing fluorouracil (5-FU)0.5 g/L, mitomycinC (MMC) 8 mg/L, oxaliplatin 25 mg/L, peritoneal lavage for 1h. Patients in normal temperature group were given with the same chemotherapy drugs, temperature controlled at 25-30℃, peritoneal lavage for 1h. Then Two groups were given peritoneal lavageonce again in 1 months and 2 months after surgery; before treatment, 1 month and 2 months after operation, the level of IL-2 and TNF-α were measured by ELISA method. Survival rates, intraperitoneal recurrence rate and the incidence of liver metastasis were compared. Results Compared with the normal temperature group, the levels of IL-2, TNF-α were significantly increased, the difference was statistically significant (P<0.01); 3-year survival rate increased by l2.0%, while intra-abdominal metastasis rate and liver metastasis rate decreased by l2.0% and 8.0%, respectively, the differences were statistically significant (P<0.05). Conclusion Intraperitoneal hyperthermic perfusion therapy could increases immune parameters (IL-2, TNF-α) levels, improve the anti-tumor immunity of patients, within the abdominal cavity of colorectal cancer recurrence after treatment or prevention of a certain role.

Colorectal cancer;Recurrence;Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy(HIPEC)

龐黎明(1967～)，男，研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：腹腔鏡結(jié)直腸癌治療。

廣西區(qū)衛(wèi)生廳科研課題(編號(hào)：Z2010178)

R 735.37

A

1673-6575(2016)03-0333-03

10.11864/j.issn.1673.2016.03.07

2016-03-09

2016-05-10)