基于混合準則的IMRT計劃優(yōu)化

郭彩萍 舒華忠 桂志國 張麗媛

1(中北大學電子測試技術國家重點實驗室，太原 030051)2(中北大學儀器科學與動態(tài)測試教育部重點實驗室，太原 030051)3(太原工業(yè)學院電子工程系，太原 030008)4(東南大學影像科學與技術實驗室，南京 210096)

基于混合準則的IMRT計劃優(yōu)化

郭彩萍1,2,3舒華忠4*桂志國1, 2張麗媛1, 2

1(中北大學電子測試技術國家重點實驗室，太原 030051)2(中北大學儀器科學與動態(tài)測試教育部重點實驗室，太原 030051)3(太原工業(yè)學院電子工程系，太原 030008)4(東南大學影像科學與技術實驗室，南京 210096)

在適形調強放射治療計劃優(yōu)化方法中，基于廣義等效均勻劑量(gEUD)的生物優(yōu)化不能較好地控制靶區(qū)劑量覆蓋特性，基于劑量體積(DV)的物理優(yōu)化不能反映組織對劑量的非線性反應，為此提出一種基于gEUD生物準則和物理準則(最小劑量和平均劑量)混合準則約束的方法，結合兩類準則的優(yōu)勢，更好地兼顧靶區(qū)劑量覆蓋特性和保護危及器官。采用10例前列腺病例數據仿真，從劑量學和生物學兩方面比較和評價?；旌蠝蕜t優(yōu)化較物理準則優(yōu)化能夠在保證靶區(qū)劑量覆蓋特性相似的前提下，降低危及器官的劑量，直腸的平均劑量、V50和V60，膀胱的平均劑量、V65、V70、V75、正常組織并發(fā)癥概率(NTCP)和gEUD有統計學顯著差異(P<0.05)?；旌蠝蕜t優(yōu)化與生物準則優(yōu)化相比，一方面靶區(qū)劑量覆蓋特性得到很大改善，靶區(qū)劑量統計指標和生物指標均有顯著性差異(P<0.05)；另一方面危及器官得到保護，表現在直腸平均劑量、V50、V60、V75、NTCP和gEUD，膀胱V75和gEUD有顯著性差異(P<0.05)?？傊?，在保證靶區(qū)放療劑量的同時，基于gEUD的混合準則放療優(yōu)化能夠減少危及器官的照射劑量，為進一步改善靶區(qū)劑量覆蓋特性、提高治療增益比提供可能。

gEUD；DV約束；物理優(yōu)化；生物優(yōu)化；混合準則優(yōu)化

引言

在IMRT(intensity-modulated radiation therapy)治療中，提高治療增益比，即提高腫瘤控制率(tumor control probability，TCP)，減小正常組織并發(fā)癥概率(normal tissue complication probability，NTCP)是放療研究者們一直追求的目標[1-2]?，F在大部分的IMRT計劃系統使用基于劑量-體積(dose-volume,DV)或劑量的優(yōu)化法，但滿足DV約束的解有很多，不能反映組織對劑量的非線性反應[3]。因此，研究基于物理-生物混合約束優(yōu)化法和基于生物約束優(yōu)化具有重要意義。

廣義等效均勻劑量(generalized equivalent uniform dose: gEUD)對危及器官有很好的保護價值，可以反映解剖組織結構的非線性劑量反應關系，已有學者對基于gEUD優(yōu)化方法開展了研究。Wu 等、Dirscherl等、朱琳等分別提出了基于gEUD的生物優(yōu)化方法[4-6]，這種方法的靶區(qū)適形度有所降低；廖雄飛等、張國前等提出了基于gEUD的混合優(yōu)化方法，并分別在前列腺癌病例和肺癌病例上初步驗證了gEUD在放療優(yōu)化中的價值[7-8]。

本研究提出了分別以gEUD和物理準則(最小劑量和平均劑量)約束前列腺癌危及器官(直腸、膀胱)、靶區(qū)的IMRT計劃混合準則優(yōu)化方法，將其與危及器官采用DV約束的物理優(yōu)化方法、靶區(qū)同樣采用gEUD約束的生物優(yōu)化方法進行比較，可充分體現基于gEUD的混合準則優(yōu)化方法在放療優(yōu)化中的重要價值。

1 材料和方法

1.1 劑量計算

用Ahnesj?提出的標準筆形束模型[9]計算待優(yōu)化組織中體素的劑量分布，其表達式如下：

(1)

式中：D是待優(yōu)化組織中體素劑量向量，W是劑量沉積矩陣，由軟件CERR(acomputationalenvironmentforradiotherapyresearch)獲得；x是射束強度矩陣，為待優(yōu)化變量。

1.2 基于gEUD的混合準則優(yōu)化法

1.2.1 gEUD生物準則

gEUD是Niemieko依據Kutcher和Burman的研究報告提出的[10]，為非均勻照射設立可靠標量，有

(2)

式中，N是某優(yōu)化結構體素的數量，α是組織劑量效應的參數因子，Di代表體素i的劑量。

由Choi等人的研究[11]可知：當α≥1時，gEUD是凸函數，對此優(yōu)化可以采用梯度優(yōu)化算法；α<1時，gEUD是凹函數。一般使用較大的α來懲罰危及器官的高劑量分布，本研究中的子目標函數為

fgEUD(D)=H(gEUD(D)-gEUD0)·

(gEUD(D)-gEUD0)

(3)

式中，gEUD0是處方劑量，H是階躍函數。

在本研究中，取α=8[12],對于直腸和膀胱gEUD0=35Gy[4]。

1.2.2 最小劑量、平均劑量物理準則

靶區(qū)采用物理準則(最小劑量和平均劑量)約束，它們本身是凸準則。

最小劑量反映的是靶區(qū)內實際劑量低于處方劑量的放射效應，平均劑量準則描述靶區(qū)劑量分布均勻性?；谧钚┝亢推骄鶆┝康淖幽繕撕瘮捣謩e如下：

(4)

(5)

式中，Dmin為靶區(qū)最小處方劑量，Dmean是靶區(qū)處方平均劑量。

在本研究中，取Dmin=74 Gy，Dmean=78 Gy。

1.2.3 目標函數設置

采用子目標函數加權和的方法，構建總目標函數如下：

(6)

式中，ωi是權重系數，bladder代表膀胱，rectum代表直腸，PTV代表靶區(qū)。

1.3 對比實驗

1.3.1 基于gEUD的生物優(yōu)化法

在基于gEUD的生物優(yōu)化法中，采用瓦里安放療系統中內置的目標函數形式[13]，有

(7)

式中，gEUD0i是組織i的處方劑量。

對于危及器官和靶區(qū)θ(gEUD-gEUD0)的定義分別如下：

θ(gEUD-gEUD0)=H(gEUD-gEUD0)

(8)

θ(gEUD-gEUD0)=1

(9)

直腸和膀胱的處方劑量、參數α的選取保持不變；PTV的處方劑量gEUD0=77Gy，α=-24[14]。

圖1 DV約束函數Fig.1 DV constraint function

1.3.2 DV約束的物理優(yōu)化法

DVH準則又稱為DV約束，可用于描述靶區(qū)劑量的均勻性，也可描述正常組織內劑量對體積的依賴程度。DVH準則定義為劑量超過Dmax的體積不超過Vmax%，記為(Dmax,Vmax)。圖1為采用約束控制點(D1,V1)的示意圖，圖中實線為危及器官實際劑量曲線，虛線為理想劑量分布。由DV定義可知，圖中由實際劑量曲線、(D1,V1)、(D1,V2)和(D2,V1)圍成的區(qū)域內的劑量不滿足DV約束。DVH準則不是凸函數，研究中采用Wu等提出的等效凸準則的方法[15]構建子目標函數懲罰不滿足DV約束的劑量，有

(10)

式中，N是采用DV約束組織內的體素數目，D1是DV約束劑量處方點，D2是DV約束體積處方點V1在實際劑量曲線上對應的劑量，Di表示體素i的劑量，H(·)表示階躍函數。

在DV約束優(yōu)化實驗中，靶區(qū)約束保持不變。根據表1所示Marks等人提供的臨床實踐指導每個危及器官使用的3個DV約束控制點(直腸：(50Gy,V1)，(60Gy,V2)，(75Gy,V3)；膀胱：(65Gy,V4)，(70Gy,V5)，(75Gy,V6))[16]，每個約束控制點采用式(10)函數形式?；贒V約束優(yōu)化的總目標函數如下：

(11)

由于病人之間的差異，直腸(V1、V2、V3)和膀胱(V4、V5、V6)可以在表1的基礎上適當的放松和收緊。

1.4 優(yōu)化算法

(12)

(13)

(14)

(15)

采用式(7)進行的生物優(yōu)化問題屬于非凸優(yōu)化問題，只能使用隨機類的優(yōu)化方法。在研究中采用模擬退火算法(SA)，SA來源于固體退火原理，具有搜索全局極小值的能力。SA使用Metropolis等人提出的概率接受新狀態(tài)準則(Metropolis準則)來接受退火過程中產生的新狀態(tài)，以此跳出局部極值[18]。

1.5 實驗方法

2 結果

2.1 劑量學比較

2.1.1 DVH曲線

采用混合優(yōu)化法、物理優(yōu)化法和基于gEUD生物優(yōu)化法，10例前列腺病人的平均DVH優(yōu)化結果如圖2所示。與基于DV的物理優(yōu)化計劃相比，基于gEUD混合優(yōu)化計劃結果中，危及器官的DVH曲線左移，劑量明顯降低，而PTV的兩條DVH曲線基本重合，保證了對靶區(qū)的劑量覆蓋。基于gEUD的生物優(yōu)化與其他兩種方法相比，雖然前者更好地降低了危及器官的高劑量區(qū)域，但是靶區(qū)的均勻性和覆蓋特性明顯降低，出現了大量的冷點和熱點。

圖2 10例前列腺病人采用混合優(yōu)化方法、物理優(yōu)化法和生物優(yōu)化法的平均優(yōu)化結果。(a)靶區(qū) DVH曲線；(b)直腸和膀胱的DVH曲線Fig.2 Average optimization results using hybrid optimization method, physical optimization method and biological optimization method in 10 prostate cases. (a)PTV DVH curve; (b)DVH curves of Rectum and Bladder

2.1.2Dmin、Dmax和Dmean

由表2可知，混合優(yōu)化與物理優(yōu)化相比，靶區(qū)劑量、直腸和膀胱的最小劑量和最大劑量評分無顯著性差異(P>0.05)，而直腸和膀胱的平均劑量有顯著的統計學差異(P<0.05)，在保證靶區(qū)劑量的前提下更好地保護了危及器官；與生物優(yōu)化相比，靶區(qū)劑量和直腸平均劑量有顯著性差異(P<0.05)，尤其是明顯改善了靶區(qū)的劑量覆蓋特性，而直腸和膀胱的其他劑量統計均無顯著性差異(P>0.05)。

2.1.3 Marks評價

Marks臨床實踐指導評價準則如表1所示，表3為3種優(yōu)化法的對比結果。從表3中可以看出，采用本研究提出的混合優(yōu)化方法得到的計劃與物理優(yōu)化計劃相比，直腸V50、V60和V75分別降低了2.09%、0.74%和0.21%，膀胱V65、V70和V75分別降低了0.32%、0.34%和0.22%,除了直腸V75之外均有統計學的顯著差異(P<0.05)?；旌蟽?yōu)化計劃與生物優(yōu)化計劃相比，膀胱V65和V70無統計學差異(P>0.05)，膀胱V75和直腸的3個Marks指標均有顯著性差異(P<0.05)。較其他兩種優(yōu)化方法，生物優(yōu)化計劃使危及器官劑量體積效應總體上都得到改善。

表2 混合優(yōu)化與物理優(yōu)化和生物優(yōu)化相比劑量統計評分比較(±s)

注：與物理優(yōu)化比較，a代表P<0.05; 與生物優(yōu)化比較，b代表P<0.05。

Note：Compared with the physical optimization,a:P<0.05; Compared with the physical optimization,b:P<0.05.

表3 混合優(yōu)化與物理優(yōu)化和生物優(yōu)化相比Marks準則評分比較(±s)

注：與物理優(yōu)化比較，a代表P<0.05; 與生物優(yōu)化比較，b代表P<0.05。

Note：Compared with the physical optimization,a:P<0.05; Compared with the physical optimization,b:P<0.05.

2.2 生物學比較

由表4可知，基于gEUD的混合優(yōu)化與DV約束物理優(yōu)化比較，靶區(qū)的TCP和gEUD無顯著性差異(P>0.05)。同時，危及器官(直腸和膀胱)的NTCP分別降低了2.48%和33.5%，gEUD也都有不同程度的降低，更好地保護了危及器官,其中膀胱生物評分指標表現出顯著性差異(P<0.05)?；旌蟽?yōu)化與生物優(yōu)化相比，除了膀胱NTCP無顯著性差異(P>0.05)之外，優(yōu)化組織的其他生物學評分均有顯著差異(P<0.05)。值得提出的是，同劑量學比較結果一致，生物優(yōu)化計劃比其他兩種優(yōu)化計劃能更好地保護危及器官。另外，由于靶區(qū)大量劑量熱點出現，雖然靶區(qū)的生物學統計TCP和gEUD都有所提高，但卻是以犧牲靶區(qū)的劑量均勻性為代價的。

表4 混合優(yōu)化與物理優(yōu)化和生物優(yōu)化相比生物指標評分比較 (±s)

注：與物理優(yōu)化比較，a代表P<0.05; 與生物優(yōu)化比較，b代表P<0.05。

Note：Compared with the physical optimization,a:P<0.05; Compared with the physical optimization,b:P<0.05.

2.3 gEUD中參數α對混合準則優(yōu)化方法的影響

隨機選取1例前列腺癌病例，測試了gEUD函數中不同的參數α對混合準則優(yōu)化結果的影響。保持式(6)中的其他參數不變，只改變直腸和膀胱gEUD函數中的參數α，α分別取值5、8、11、13，圖3為優(yōu)化效果。通過比較圖3(a)中PTV的DVH曲線可知，參數α的變化對PTV的劑量覆蓋特性影響不大。由圖3(b)直腸高劑量區(qū)域DVH曲線可見，隨著α參數的增加，直腸劑量降低區(qū)域從低劑量向高劑量移動，同樣的結論也適用于膀胱。

圖3 在1例病例上使用不同α參數優(yōu)化得到的優(yōu)化結果DVH曲線。(a)4種參數得到的DVH曲線；(b)直腸DVH曲線高劑量部分Fig.3 DVH curves after optimization using different parameters α in one case. (a) DVH curves after optimization using four parameters α; (b) High dose region of Rectal DVH curves

3 討論

雖然大多數IMRT放療計劃系統使用物理優(yōu)化和評價體系，但由于物理準則無法約束整個優(yōu)化目標，所以物理優(yōu)化的使用存在一定的局限性[20]?；谏餃蕜t(gEUD、TCP和NTCP)目標函數的優(yōu)化可以對整條DVH曲線進行約束，充分體現了優(yōu)化組織結構對劑量的非線性效應[21]。但是，由于TCP和NTCP模型中生物參數缺乏臨床可信性，所以基于二者模型的生物優(yōu)化尚需完善[22]?；趃EUD優(yōu)化描述劑量效應關系，放射治療效果與其他生物學反應(TCP和NTCP)也具有一定關系[23-24]。

從物理優(yōu)化、gEUD生物優(yōu)化和gEUD混合優(yōu)化結果比較中可以看出：一方面，gEUD混合準則優(yōu)化將生物優(yōu)化和物理優(yōu)化的優(yōu)勢合二為一，具體來說在保證與物理優(yōu)化相似PTV劑量覆蓋特性的前提下，能像生物優(yōu)化一樣降低危及器官的受照劑量，為進一步提高TCP提供了可能，對提高患者放療后生活質量有重要意義；與物理優(yōu)化相比，基于gEUD優(yōu)化計劃質量的提高，在于gEUD函數簡并度的提高拓展了解空間[4,11,25]；與混合優(yōu)化相比，生物優(yōu)化計劃靶區(qū)大量劑量熱點的出現，在于α<1時優(yōu)化主要對低劑量區(qū)域進行懲罰[11]。另一方面，與基于DV物理優(yōu)化相比，混合準則優(yōu)化簡化了IMRT計劃的參數，DV物理優(yōu)化中每個OAR通常需要2～3個DV約束點，而gEUD混合優(yōu)化中每個OAR只需要1個gEUD函數約束[7]；再則，混合準則優(yōu)化提高了放療計劃效率，由于混合優(yōu)化中參數的減少，使計劃調整時間減少；另外，gEUD混合準則函數模型屬于凸函數，梯度優(yōu)化算法的使用可以減少優(yōu)化時間。

參數α對放療計劃質量的影響，在于隨著其值的增加，組織中低劑量體素對函數的貢獻減少，而賦予高劑量體素更多的懲罰[11]。

值得注意的是，gEUD雖然表達式簡單，只有一個參數α，但目前主要是通過臨床經驗得到其值，沒有公認的標準。另外，基于gEUD生物優(yōu)化中雖然能更好地減少OAR的高劑量照射區(qū)域體積，降低危機器官的NTCP，但是提高了PTV的劑量不均勻性，出現了大量的冷點和熱點。導致這種現象的原因還不明確，所以基于gEUD的純生物優(yōu)化仍值得進一步研究。需說明的是，本研究的病例數尚少，并且只在前列腺病例上驗證了新優(yōu)化計劃的可行性，所以還有待大量病例和其他類型病例進行驗證。

4 結論

針對廣義等效均勻劑量(gEUD)生物準則在危及器官保護方面的作用和能夠反映組織結構的非線性劑量效應的優(yōu)勢，提出了一種基于物理-生物混合準則的優(yōu)化法。在10例前列腺癌病例的數據上，驗證了算法的臨床可行性。與DV約束優(yōu)化法和gEUD生物優(yōu)化法相比，新混合準則優(yōu)化方法不僅保證了靶區(qū)的劑量覆蓋特性，而且使危及器官的劑量分布總體上得到了較大的改善，體現了基于gEUD混合準則優(yōu)化方法能更好地兼顧靶區(qū)劑量覆蓋和危及器官保護。

(致謝 感謝張鵬程在本文撰寫和修改期間的指導。)

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IMRT Plan Optimization Based on Hybrid Criteria

Guo Caiping1, 2, 3Shu Huazhong4*Gui Zhiguo1, 2Zhang Liyuan1, 2

1(NationalKeyLaboratoryforElectronicMeasurementTechnology,NorthUniversityofChina,Taiyuan030051,China)2(KeyLaboratoryofInstrumentScience&DynamicMeasurementTechnology,NorthUniversityofChina,Taiyuan030051,China)3(ElectronicEngineeringDepartment,TaiyuanInstituteofTechnology,Taiyuan030008,China)4(LaboratoryofImageScienceandTechnology,SoutheastUniversity,Nanjing210096,China)

In optimization methods of conformal intensity modulated radiation therapy, the performance of biological optimization based on generalized equivalent uniform dose (gEUD) still requires improvement to control the target dose coverage precisely, while physical optimization based on dose volume does not reflect the nonlinear response of tissue to dose. Hence, a hybrid criteria optimization method integrating the biological criteria (generalized equivalent uniform dose: gEUD) and physical criteria (minimum dose, mean dose) was proposed in this paper. The new algorithm,taking full advantages of these two kinds of criteria, gave consideration to both the dose coverage of the target area and the protection of the organ.Its feasibility was tested on ten prostate cases through evaluation and comparison from the perspective of dosimetry and biology. Compared with physical criteria optimization, the hybrid criteria optimization reduced dose to the organs at risk on the premise that dose coverage characteristics of target were similar, and at the significance level of 0.05, the mean dose for rectum,V50andV60of rectum, the mean dose for bladder,V65,V70,V75,NTCP and gEUD of bladder were significantly different (P<0.05). Moreover, compared with gEUD based biological optimization, on the one hand the target dose coverage characteristics have been greatly improved with dose statistics, and the biological indicators were significantly different (P<0.05); on the other hand, organs at risk got better protection with significant difference (P<0.05) in rectal average dose,V50,V60,V75, NTCP and gEUD as well as in bladderV75and gEUD. In conclusion, gEUD-based hybrid criteria optimization could reduce the dose to OAR that may be helpful to further improve the dose coverage of PTV and to increase the gain ratio of radio therapy while guarantying the dose to PTV.

gEUD; DV constraint; physical optimization; biological optimization; hybrid criteria optimization

10.3969/j.issn.0258-8021. 2016. 06.011

2016-01-20， 錄用日期:2016-08-28

國家自然科學基金(61271312)

TP391.9

A

0258-8021(2016) 06-0712-07

*通信作者(Corresponding author)， E-mail: shu.list@seu.edu.cn