基于PiB PET圖像感興趣區(qū)域的阿爾茨海默癥計算機輔助分析

段火強 舒星輝 徐 俊 蔣皆恢

(上海大學(xué)通信與信息工程學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所，上海 200444)

基于PiB PET圖像感興趣區(qū)域的阿爾茨海默癥計算機輔助分析

段火強 舒星輝 徐 俊 蔣皆恢#*

(上海大學(xué)通信與信息工程學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所，上海 200444)

阿爾茲海默癥 (AD) 是一種不可逆的神經(jīng)退行性疾病，PiB PET成像技術(shù)可用于AD的早期診斷。但是，目前臨床基于PiB PET圖像的AD診斷主要依靠醫(yī)生視覺評估分析，其缺點為依賴醫(yī)生經(jīng)驗且耗時，無法實現(xiàn)對患者病情的客觀追蹤，因此提出一種基于PiB PET圖像的計算機輔助分析方法 (CAAD)實現(xiàn)AD診斷。使用基于閾值先驗的3D格子玻爾茲曼技術(shù)分割ROIs，采用主成分分析 (PCA) 技術(shù)提取圖像特征，最終采取基于支持向量機(SVM)多項式核模型對特征進行分類。通過對ADNI數(shù)據(jù)庫和上海市華山醫(yī)院PET中心的149個樣本的PiB PET數(shù)據(jù)進行對比實驗，該方法對于ROIs的分割后Dice系數(shù)平均準確率為91.53%±3.0%，最終對AD和正常老年組(HC)、輕度認知障礙組(MCI)和HC、AD/MCI和HC的分類準確率分別達到87.01%、93.04%和91.95%。與現(xiàn)有文獻的AD計算機輔助診斷相比，所提出CAAD方法的準確率高出約10%。 實驗結(jié)果表明，該方法能夠很好地對AD、MCI和HC進行分類。

阿爾茨海默癥；PiB PET圖像；圖像分割；機器學(xué)習(xí)；計算機輔助診斷CAAD

引言

阿爾茨海默癥 (Alzheimer′s disease，AD) 是一種不可逆的神經(jīng)退行性疾病，也是老年癡呆癥最為常見的形式。眾多文獻表明，beta淀粉樣蛋白沉淀 (amyloid-beta, Aβ)是AD患者大腦的顯著特征之一，因此早期檢測和發(fā)現(xiàn)Aβ對AD的早期診斷具有十分重要的意義[1]。近年來，作為活體人腦Aβ顯影技術(shù)，11C-PiB PET (carbon 11-labeled Pittsburgh compound B positron emission tomography)成像被廣泛地應(yīng)用在AD的診斷、分類和康復(fù)評估[2]。雖然國內(nèi)外針對11C-PiB藥劑開發(fā)以及PiB與Aβ結(jié)合機理的研究仍在繼續(xù)，但是當(dāng)前的研究熱點主要集中于基于11C-PiBPET圖像對AD病人進行診斷。而對于AD組，輕度認知障礙組(mild cognitive impairment, MCI) 和健康老年人的識別問題仍然是一個研究難題。目前，針對PiB PET技術(shù)的診斷主要依靠醫(yī)生的視覺診斷[3-4]，診斷過程依賴醫(yī)生主觀經(jīng)驗且非常耗時，診斷結(jié)論很難幫助醫(yī)生客觀追蹤患者病情，因而一種準確的基于PiB PET圖像的AD計算機輔助分析 (computed aided AD diagnosis, CAAD)工具對于臨床AD診斷具有重要的實踐意義。

近年來，為了彌補傳統(tǒng)視覺評估方法的缺陷，基于MRI (magnetic resonance imaging)、fMRI (functional MRI)、PET或者是SPECT (single photon emission computed tomography) 等圖像的計算機輔助分析工具被廣泛應(yīng)用于AD臨床，大多數(shù)CAAD方法都包含4個步驟：預(yù)處理、分割、特征提取和分類[5-8]。其中，各步驟所使用的技術(shù)包括(但不局限于)：基于閾值先驗的3D 水平集或格子波爾茲曼 (3D thresholding-lattice Boltzmann method,3D T-LB) 技術(shù)用于ROIs分割[9]，主成分分析(principal component analysis, PCA)、獨立成分分析 (Independent component analysis, ICA)以及體素強度(voxel intensities, VI) 等技術(shù)用于特征提取[5,7]，支持向量機(support vector machine, SVM)、K最近鄰分類(K-nearest neighbor, KNN)、極限學(xué)習(xí)機(extreme learning machine, ELM)等技術(shù)用于圖像分類[5-7]。

基于醫(yī)學(xué)圖像的CAD提供了客觀、可靠、行之有效的信息挖掘和數(shù)據(jù)分析處理方法，并逐漸成為傳統(tǒng)臨床診斷外的重要輔助診斷方式。然而，文獻綜述結(jié)果表明，目前尚未發(fā)現(xiàn)基于 11C-PiB PET 技術(shù)的 CAD 方法用于AD診斷。因此，結(jié)合以上現(xiàn)有技術(shù)，本研究提出一種基于PiB PET圖像ROIs分割的CAAD方法用于AD分類，以便輔助臨床AD診斷。

1 材料和方法

1.1 材料

本實驗總共選取了149組臨床數(shù)據(jù)，基本信息見表1。其中，120組來自ADNI數(shù)據(jù)庫 (adni.loni.usc.edu)，29組來自上海華山醫(yī)院PET中心。數(shù)據(jù)的使用已經(jīng)華山醫(yī)院倫理委員會批準和ADNI數(shù)據(jù)庫授權(quán)。

表1 數(shù)據(jù)來源基本信息

注: 數(shù)據(jù)以“均值±標準差”形式呈現(xiàn)。AD—阿爾茨海默病; HC—正常; MCI—輕度認知障礙; MMSE—簡易精神狀態(tài)檢查量表；F—女性；M—男性。

Note: Data is presented as the mean ± standard deviation. AD: Alzheimer′s disease; HC: healthy control; MCI: Mild Cognitive Impairment; MMSE: Mini mental state examination: F: female; M: male.

1.2 方法

本次研究的CAAD新方法主要基于Jiang等在2015年提出的PiB PET圖像處理與分析模型[7]，方法具體步驟描述如下。

1.2.1 圖像預(yù)處理

首先，讀取原始的PiB PET圖像，原始的DICOM (digital imaging and communications in medicine)格式圖像均轉(zhuǎn)化成NIfTI(neuroimaging informatics technology initiative) 格式。然后，將所有轉(zhuǎn)換后的圖像空間標準化到MNI(montreal neurological institute) 空間。隨后，根據(jù)文獻[10], 將標準化后的圖像進行8 mm×8 mm×8 mm的高斯平滑處理，以消除噪聲并提高圖像信噪比。最后，將平滑后的圖像統(tǒng)一轉(zhuǎn)化為[0,255]灰階的灰度圖像。

1.2.2 ROIs分割

為了從PiB PET圖像中獲取Aβ ROIs，采用基于Aβ ROIs的3D T-LB的分割算法，該分割算法的微觀方程[9]可以表示為

(1)

(2)

式中，ρ是為-1的常數(shù)，fPET(x,y,z)代表閾值分割后的二值圖像，有

(3)

式中，IPET(x,y,z) 代表PiB-PET 圖像中點 (x,y,z)對應(yīng)的體素，TPET，mean代表分割的閾值，有

(4)

式中：IΩi(x,y,z)代表Ωi中5個腦區(qū)的中點(x,y,z)對應(yīng)的體素,i分別代表這5個腦區(qū) (i∈ (1, 2, …, 5)分別對應(yīng)5個腦區(qū)(CAU, FRT, PCG, LTC與PAR)；Ni代表第i個腦區(qū)中體素的總數(shù)；° 代表哈達瑪乘積(Hadamard product)。

本實驗中，首先獲取圖像分割算法的初始輪廓，然后將該初始輪廓加到LBM分割算法中，同時設(shè)定參數(shù)標準差為σ=1.5，LBM方程系數(shù)μ=0，ν=1.5，λ=e-3。

1.2.3 特征提取

采用PCA實現(xiàn)數(shù)據(jù)降維，去除冗余的信息，然后將得到的主要成分作為特征[5]，有

(5)

式中，C是歸一化的協(xié)方差矩陣，N是樣本數(shù)，Yi=(yi1,yi2，…,yin)T(i=1,2,…,N)，Y是根據(jù)輸入的樣本集X=[X1, X2,…, XN]得到的。

然后，通過對角化矩陣C，得到特征向量 (主要成分PCs) Ei={Φ1,Φ2,…, Φn}，最后將得到的主要成分作為特征。

本實驗選取95%的成分(116個特征PCs)作為輸入的特征。

1.2.4 分類比較

為了驗證在不同機器學(xué)習(xí)模型下CAAD是否都能保持較好的診斷效果，設(shè)計了如下對比實驗：將所有的數(shù)據(jù)分為3組，分別比較分類的準確率。第1組：ADvsHC；第2組：MCIvsHC；第3組：AD和MCIvsHC。本研究選擇了應(yīng)用最為廣泛的SVM分類器，SVM的常見模型[5-7]如下：

(6)

式中，D是訓(xùn)練數(shù)據(jù)，n代表特征的個數(shù)，yi為-1或1，分別代表特征xi所屬的類別。

SVM分類器中常見的線性核(SVM-LINE)和多項式核(SVM-PLOY)都被用于分類驗證。與此同時，為了驗證不同分類器下該CAAD用于AD診斷的效果，進一步比較AD診斷中常用的KNN和ELM的分類算法。

將特征PCs分別輸入SVM-LINE，SVM-POLY，KNN以及ELM中 (從前30個到前115個，特征步進為5)，依次進行分類并計算準確率。

1.2.5 方法實現(xiàn)

根據(jù)上述數(shù)學(xué)模型，所提出的CAAD方法的具體實現(xiàn)流程如圖1所示。

首先，對原始PiBPET圖像數(shù)據(jù)進行預(yù)處理，接著將預(yù)處理后的圖像IPET采用3DT-LB分割算法分割，根據(jù)初始輪廓Φ0以及待分割圖IPET，設(shè)定初始參數(shù){f00,…,f66}以及g，隨后根據(jù)參數(shù)求出擴散項D和外力項F，最后根據(jù)LBM模型進行迭代，當(dāng)滿足迭代次數(shù)Iter_num后得到分割結(jié)果。然后，采用PCA提取分割后圖像的特征Pm_PET。最后，將得到的特征Pm_PET以及對應(yīng)標簽yi組合，采用留一法隨機建立148個樣本的訓(xùn)練集模型，剩下1個作為測試，循環(huán)149次，將149次計算的平均結(jié)果作為分類準確率。

2 結(jié)果

2.1 不同組的ROIs分割結(jié)果

本實驗對所有PiB PET數(shù)據(jù)的Aβ ROIs進行三維分割，圖2分別展示了3種來自不同組(AD、MCI和HC組) 的PiB PET圖像分割結(jié)果。

圖1 CAAD系統(tǒng)的流程Fig. 1 The flowchart of the CAAD approach

圖2 不同組PiB PET圖像Aβ ROIs分割結(jié)果示例(Aβ顯著的8個斷層：第30～65個斷層，間隔為5個斷層)。(a)HC組；(b)MCI組；(c)AD組Fig. 2 Aβ ROIs segmentation results of three groups (8 Aβ significant slices, from 30th to 65th, slice step is 5). (a) HC group; (b) MCI group; (c) AD group

采用Dice評價指標與醫(yī)生的手工分割(手工分割是醫(yī)生借助Grow Cut 3.0 (developed by growup.com) 軟件實現(xiàn)的)的結(jié)果相比較，3D T-LB算法的平均分割準確率可達91.53%±3.0%，能夠滿足臨床分割的要求。此外，從3組分割結(jié)果的顯示可以初步看出，AD樣本分割出的Aβ沉淀要明顯多于MCI和HC樣本的Aβ沉淀，這與臨床觀察結(jié)論一致。

2.2 不同分類器下的比較試驗

圖3顯示了不同分類器下CAAD的分類準確率。

圖3 不同分類器下CAAD對3組數(shù)據(jù)的分類準確率。(a)第1組：AD vs HC;(b)第2組：MCI vs HC;(c)第3組：AD和MCI vs HC.Fig. 3 CAAD classification accuracy of three groups with different classifiers. (a) Group 1: AD vs HC; (b) Group 2: MCI vs HC; (c) Group 3: AD and MCI vs HC

可以看出，比較的3組中，在不同分類器的CAAD中，隨著特征數(shù)目的增加，準確率變化都不大，變化趨勢比較穩(wěn)定, 并且大部分分類器的準確率能達到75%以上。如圖3(a)所示，比較AD組和HC組的分類準確率，總體效果是SVM-LINE的CAAD與SVM-POLY準確率相近，兩者都優(yōu)于KNN和ELM。例如，在80個PCs時，SVM-LINE和SVM-POLY的準確率都為85.71%，而KNN的為70.13%，ELM的為63.64%。

在圖3(b)中，比較了MCI和HC組的分類準確率，結(jié)果表明4組分類器的變化趨勢與圖3(a)的相似。例如，在70個PCs時，SVM-POLY的準確率為90.43%，KNN的準確率為86.09，SVM-LINE的準確率為83.48%，ELM的準確率為73.04%。在圖3(c)中，SVM-POLY的分類準確率總體要優(yōu)于其他3種分類器，并且在不同的PCs特征下保持相對穩(wěn)定。比如，在第80PCs時，SVM-POLY能得到91.28%的分類準確率，而SVM-LINE的為83.22%，KNN的為79.87%，ELM的為73.83%。

表2展示4種分類器的最佳診斷準確率，可以看出SVM-POLY的分類器要優(yōu)于其他3種分類器。在第1組中，它的最佳準確率為87.01%，優(yōu)于其他3組；在第2組中，SVM-POLY仍是最好的，分類準確率為93.04%；在第3組中，SVM-POLY的分類準確率達到了91.95%。因此，SVM-POLY是本研究中4種分類器里表現(xiàn)最佳的。

表2 4種分類器最佳的診斷準確率

另外，CAAD的耗時也分別被計算出來。其中，3D T-LB的分割算法的時間為6.2±0.1 s，PCA的時耗為118.6s，SVM從訓(xùn)練到測試的平均時間不超過10 s。因此，整個CAAD耗時不超過134.8 s。可以滿足臨床需求。

2.3 現(xiàn)有AD診斷方法比較

為了驗證CAAD方法獲得的AD診斷準確率是否能滿足臨床需要，將該方法與文獻中現(xiàn)有的AD診斷方法做了比較[4-6]，如表3所示。

表3 現(xiàn)有AD診斷方法的分類準確率

可以看出，在第1組對AD和HC的診斷中，其他文獻的診斷準確率為64%～95%，本研究提出的CAAD的準確率為87.01%，與文獻結(jié)果比較近似；在第2組對MCI和HC的診斷中，其他文獻的準確率僅為56%～85%，而本研究提出的CAAD的準確率達到93.04%，顯著優(yōu)于其他文獻的結(jié)果；在第3組中，其他文獻的準確率為65%～77%，而本研究CAAD的準確率為91.95%，顯著優(yōu)于其他文獻的結(jié)果。由此可見，本研究提出的CAAD達到了目前文獻中AD診斷的準確率，在第2和第3組中甚至表現(xiàn)更優(yōu)。

3 討論

本研究基于PiB PET圖像，提出一種適用于AD診斷的CAAD工具。相比現(xiàn)有文獻，本研究最主要的創(chuàng)新點在于提出用閾值先驗的3D格子玻爾茲曼技術(shù)分割出Aβ感興趣區(qū)域，并原創(chuàng)性地提出基于PiB PET圖像的CAAD流程。結(jié)果表明，本研究提出的CAAD工具用于AD診斷，可取得較好的分類準確率。通過與其他文獻中現(xiàn)有的AD診斷方法相比較，也進一步驗證了本研究的CAAD可用于輔助AD臨床診斷。

作為AD的前期階段，對MCI的早期識別在AD診斷中至關(guān)重要。然而，在對MCI患者的早期診斷中，目前的文獻中基于MRI和FDG PET等其他圖像的CAD診斷工具對MCI患者的識別率普遍偏低，達不到臨床醫(yī)生的要求。此外，其他文獻中幾乎沒有提供視覺評估方法在PiB PET圖像對MCI患者的識別結(jié)果，這可能是由于PiB PET圖像的視覺評估過于主觀，容易造成診斷偏差，不同的醫(yī)生的診斷結(jié)果不盡相同，尤其是區(qū)分MCI患者。相比而言，本研究提出的CAAD基于3D T-LB的分割算法可作為水平集方法的一種可替代的方法，可準確地提取了MCI患者PiBPET圖像中的Aβ ROIs區(qū)域；還基于PCA方法對圖像進行降維，提取了重要程度高的特征分量。因此，本研究提出的CAAD能較好地識別出MCI患者，可為AD的早期發(fā)現(xiàn)及早期干預(yù)帶來一定幫助。

從理論上講，相對于區(qū)分MCI組和HC組，區(qū)分AD組和HC組應(yīng)更為容易。但需要指出的是，本實驗的CAAD對AD組和HC組的分類準確率僅為87.01%，而MCI組和HC組的分類準確率則達到93.04%。之所以出現(xiàn)這種實驗結(jié)果，在于本實驗樣本的分布不平衡。在本實驗中，MCI組的樣本數(shù)為72，而AD組和HC組的樣本數(shù)僅分別為34和43，由于MCI組樣本數(shù)顯著高于另外兩組，因此訓(xùn)練出來的分類器會稍微向MCI傾斜，以至于對MCI的識別率更高，最終使得MCI組和HC組的分類準確率高于AD組和HC組。因此，實驗樣本數(shù)的分布在后續(xù)CAD的研究中需要加以注意。

在本實驗中，采用3D T-LB算法快速分割出顯著的Aβ ROIs區(qū)域是非常關(guān)鍵的一步，后續(xù)的特征提取和分類都是在此基礎(chǔ)上進行的。從圖2中可以看出，3D T-LB算法能快速且較為準確地分割出Aβ區(qū)域，其中一個很重要的原因是PiB PET圖像中腦脊液區(qū)域與Aβ ROIs區(qū)域存在一定的灰度差別。對于具有復(fù)雜背景的圖像，該算法或許還對紋理等特征加以考慮，這點還有待進一步研究。

雖然經(jīng)過3D T-LB算法分割出顯著的Aβ ROIs區(qū)域，并采用PCA方法對數(shù)據(jù)降維以去除冗余信息，但不同的分類器對本研究CAAD的分類結(jié)果仍然有一定的影響。通過與KNN和ELM對比發(fā)現(xiàn)，無論是對AD-HC組、MCI-HC組，還是對AD/MCI-HC組進行分類，SVM分類器在3組實驗中的表現(xiàn)均優(yōu)于KNN和ELM的表現(xiàn)，可取得較好的分類結(jié)果，尤其是在使用多項式核時，對3組數(shù)據(jù)的分類均達到最佳效果。該結(jié)果表明，不僅是分割出感興趣區(qū)域和提取有效特征，在CAAD的最后一環(huán)節(jié)，所采用的分類器仍然會對最終結(jié)果產(chǎn)生影響，因此對比不同的分類器在CAAD以及其他計算機輔助診斷工具中是十分必要的。本研究對SVM (POLY核、LINE核), KNN和ELM這3種分類器的對比結(jié)果或許可為后面的研究提供一個參考。

盡管本研究提出的CAAD能很好地實現(xiàn)AD診斷，但仍存在不足之處，比如在圖像預(yù)處理中選取了8 mm×8 mm×8mm的高斯核進行平滑處理。眾多文獻[10-12]均表明，不同大小的高斯核平滑對隨后的ROIs分割和精度有一定影響。因此，高斯核大小對本研究提出的CAAD分類結(jié)果的影響還有待進一步研究。在PCA降維過程中，提取了116個PCs特征用于CAAD，這些PCs占了原始圖像95%的信息，然而是否剩下5%的特征能取得更佳的分類準確率仍是未知。此外，由于樣本大小的限制和分布不平衡，可能造成分類器的表現(xiàn)偏差。

4 結(jié)論

為了實現(xiàn)針對PiB PET圖像的計算機輔助分析，本研究提出了一種基于3D T-LB 算法的ROIs分割的PiB PET圖像的分析方法。它主要包含4個步驟：預(yù)處理、ROIs分割、特征提取和分類。149組臨床數(shù)據(jù)的分類實驗結(jié)果表明，本研究提出方法能夠很好地用于AD和HC組、MCI和HC組以及AD、MCI和HC組之間的分類。

(致謝 感謝吳冰晶和溫軍玲對本文提出的寶貴意見，同時感謝ADNI數(shù)據(jù)庫所提供的數(shù)據(jù)。)

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A Novel Computer Aided Alzheimer′s Analysis Approach Based on Regions of Interests of PiB PET Images

Duan Huoqiang Shu Xinghui Xu Jun Jiang Jiehui#*

1(InstituteofBiomedicalEngineering,SchoolofCommunicationandInformationTechnology,ShanghaiUniversity,Shanghai200444,China)

Alzheimer′s disease (AD) is an irreversible neurodegenerative disease. PiB PET imaging can be used for AD diagnosis in the early stage. However, AD clinical diagnosis based on PiB PET technology is mainly based on visual assessment currently, which relies on the subjective experience of radiologists, leading to inaccurate and inadequate results. This study therefore proposed a computer aided AD diagnosis (CAAD) approach. The CAAD approach applied 3D thresholding-lattice boltzmann model foramyloid-beta (Aβ) ROIs segmentation, PCA method for feature extraction, and SVM with polynomial kernel for AD classification. In order to verify the CAAD approach, comparison experiments were carried out by selecting a total of 149 PiB PET datasheets from ADNI database and PET center of Huashan Hospital (Shanghai). Results showed that the average accuracy rate of ROIs segmentation was 91.53%±3.0% in term of Dice coefficient. Besides, the classification accuracy of the novel CAAD approach for AD-healthy control (HC), mild cognitive impairment (MCI)-HC and AD/MCI-HC achieved 87.01%, 93.04% and 91.95%, respectively. Compared with the AD diagnosis methods in literatures, the CAAD approach could achieve a better accuracy of about 10% higher. These results indicated that the CAAD approach proposed in this study achieved the excellent performance for AD, MCI and HC classification.

Alzheimer′s disease (AD); Pittsburgh compound B positron emission tomography (PiB PET) image; segmentation; machine learning; computer aided AD diagnosis(CAAD)

2016-01-07， 錄用日期:2016-08-10

教育部留學(xué)回國人員科研啟動基金([2014]1685)；上海市高校青年教師培訓(xùn)資助計劃

R318

A

0258-8021(2016) 06-0641-07

# 中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會高級會員(Senior member, Chinese Society of Biomedical Engineering)

*通信作者(Corresponding author)， E-mail: jiangjiehui@shu.edu.cn