舒郁膠囊抗抑郁機(jī)制研究進(jìn)展※

王海娟　劉小菊　高杰　劉婉青

（山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南250355）

舒郁膠囊抗抑郁機(jī)制研究進(jìn)展※

王海娟劉小菊高杰*劉婉青

（山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南250355）

舒郁膠囊是名老中醫(yī)張珍玉教授研發(fā)的治療抑郁癥之肝郁氣滯證的經(jīng)方，由柴胡、白芍、香附、甘草組成。隨著生活節(jié)奏的加快，抑郁情緒越來(lái)越多的影響到人類日常工作、學(xué)習(xí)和生活，因而揭示其發(fā)病機(jī)制顯得尤為重要。近年來(lái)舒郁膠囊抗抑郁療效已成研究熱點(diǎn)，但其機(jī)制有待進(jìn)一步揭示。本文試從其抗抑郁機(jī)制作一祥述，以期為抑郁癥，PMS肝氣郁癥等以抑郁情緒為主病癥提供臨床診治科學(xué)依據(jù)，造福廣大患者。

舒郁膠囊；抑郁；作用機(jī)制

抑郁情緒（depression emotion）以情感低落、抑郁悲觀為主，若持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)又稱抑郁心境，是抑郁癥、惡劣心境、PMS肝氣郁癥等病癥的核心癥狀［1］。WHO于2015年報(bào)導(dǎo)全球各年齡段約4億人患有抑郁癥，預(yù)計(jì)到2020年它可能成為影響健康的第二大疾病，且女性多于男性［2］。中醫(yī)認(rèn)為，抑郁癥以肝失疏泄為主要病機(jī)，肝氣郁結(jié)為主要癥候，調(diào)肝為基本治則［3］。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)前期綜合征（Premenstrual syndrome，PMS）以抑郁、煩躁、情緒低落、緊張不安、頭痛、胸部脹痛等一種或多種癥狀為主要臨床表現(xiàn)［4］。喬明琦等［5］將其分為肝氣逆、郁兩證，其中肝氣郁證占28%，多表現(xiàn)為抑郁寡歡、情緒低落、胸悶嘆息、反應(yīng)遲鈍，治療需疏肝解郁、調(diào)暢情志。舒郁膠囊是名老中醫(yī)張珍玉教授研發(fā)的治療抑郁癥之肝郁氣滯證的經(jīng)方，由柴胡、白芍、香附、甘草組成，方中柴胡疏肝解郁行氣，香附助柴胡解肝郁，柴芍合用養(yǎng)血柔肝，緩中止痛［6］。近幾年其抗抑郁療效已成研究熱點(diǎn)，但機(jī)制有待進(jìn)一步揭示，本文試從其抗抑郁機(jī)制作一祥述，以期為抑郁癥，PMS肝氣郁癥等以抑郁情緒為主病癥提供臨床診治科學(xué)依據(jù)，造福廣大患者。

1　5-HTR

1.15-HT1AR 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）又名血清素，參與多種行為、情緒活動(dòng)的調(diào)節(jié)，而5-HT受體（5-hydroxytryptamine receptor，5-HTR）在抑郁癥的病因以及抗抑郁藥物機(jī)制研究中至關(guān)重要［7］。其中5-HT1AR含量最為豐富，屬G蛋白偶聯(lián)受體家族，位于神經(jīng)元胞體的前膜和后膜［8］。研究證實(shí)抑郁癥發(fā)病時(shí)突觸前膜的5-HT1AR高敏，而突觸后膜5-HT1AR低敏［9］。5-HT1A自身受體過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致5-HT神經(jīng)元放電活動(dòng)減少，大鼠“抑郁樣”行為增加，因而5-HT神經(jīng)傳遞減少是抑郁癥發(fā)生的重要原因［10］。5-HT1A自身受體被激活后，可抑制5-HT神經(jīng)元的放電活動(dòng)；突觸后5-HT1A受體激活將引起細(xì)胞膜超極化，降低神經(jīng)元興奮性，對(duì)睡眠、情緒、體溫和應(yīng)激反應(yīng)等進(jìn)行調(diào)控［11］。金航［12］通過(guò)PCR、基因芯片檢測(cè)證實(shí)舒郁膠囊可有效糾正抑郁癥肝氣郁證模型大鼠海馬中5-HT1AR差異表達(dá)狀態(tài)，提示調(diào)節(jié)5-HT1AR表達(dá)是舒郁膠囊抗抑郁機(jī)制之一。孫世光等［13］發(fā)現(xiàn)肝郁模型組大鼠額葉皮層和海馬5-HT1AR結(jié)合活性均顯著下降，給予經(jīng)前舒顆粒（精簡(jiǎn)成舒郁膠囊）治療后，結(jié)合活性得到了顯著改善，大鼠抑郁樣行為減輕。

1.25-HT2CR 5-HT2CR在腦內(nèi)脈絡(luò)叢高表達(dá)，見于前額區(qū)、紋狀體、伏隔核、杏仁核、下丘腦等抑郁相關(guān)腦區(qū)［14］。研究發(fā)現(xiàn)，它通過(guò)抑制多巴胺（dopamine，DA）和去甲腎上腺素（Norepineph-rine，NE）的釋放調(diào)節(jié)情緒［15］。5-HT2CR激動(dòng)時(shí)可見抑郁、焦慮、食欲下降，當(dāng)激動(dòng)被阻斷或低敏下調(diào)時(shí)上述癥狀好轉(zhuǎn)，故推測(cè)5-HT2CR超敏上調(diào)可能是抑郁癥的發(fā)病機(jī)制之一。Barbon等［16］研究表明，氟西汀治療3周后，5-HT2CR mRNA在前額葉皮層、海馬表達(dá)水平顯著下調(diào)，表明拮抗5-HT2CR功能可抗抑郁。王杰瓊等［17］應(yīng)用經(jīng)前平和經(jīng)前舒顆粒有效干預(yù)憤怒/郁怒大鼠模型5-HT2CR的表達(dá)，使其恢復(fù)正常水平，證實(shí)5-HT2CR是兩種調(diào)肝方藥相應(yīng)靶點(diǎn)。金航［12］證實(shí)舒郁膠囊可糾正大鼠海馬中5-HT2CR差異表達(dá)狀態(tài)，提示5-HT2CR可能是舒郁膠囊抗抑郁機(jī)制之一。

1.35-HT3R 5-HT3R通過(guò)調(diào)節(jié)腦中5-HT、DA、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）的代謝，進(jìn)而影響人體正常情緒、記憶和精神健康水平，其中5-HT3A/3BR是最主要的兩個(gè)受體亞基［18］。5-HT3BR廣泛分布于海馬、大腦皮層、尾狀核、下丘腦、小腦等部位，是治療多種情緒精神障礙、認(rèn)知功能障礙、特定疼痛、藥物濫用與停用等病癥的潛在靶點(diǎn)［19］。研究表明5-HT3R拮抗劑可以加強(qiáng)5-HT再攝取抑制劑的抗抑郁作用［20］。Fordl等［21］提出海馬結(jié)構(gòu)的改變?cè)谝钟粽系K發(fā)生病因中起主要作用，而下丘腦則是情緒的軀體反應(yīng)和內(nèi)臟反應(yīng)的整合部位［22］。譚倩等［6］研究發(fā)現(xiàn)舒郁膠囊可通過(guò)下調(diào)海馬、下丘腦中5-HT3BR蛋白表達(dá)緩解大鼠抑郁情緒。李紅華等［23］應(yīng)用經(jīng)前舒顆粒降低5-HT3BR蛋白和m RNA表達(dá)使5-HT的含量恢復(fù)正常水平，調(diào)節(jié)大鼠抑郁情緒。葛慶芳等［24］運(yùn)用舒郁膠囊顯著下調(diào)抑郁情緒導(dǎo)致的5-HT3A異常升高狀態(tài)。

2　GABA

2.1GABAAR GABA由谷氨酸經(jīng)L-谷氨酸脫羧酶生成，廣泛存在于大腦皮質(zhì)、海馬、丘腦、基底核和小腦等處，與受體結(jié)合后發(fā)揮神經(jīng)元抑制作用［25］。GABA在情感障礙類疾病中發(fā)揮重要作用，其功能失調(diào)與精神分裂及焦慮癥、抑郁癥、雙向情感障礙等有關(guān)［26］。GABAAR作為亞型之一主要位于突觸后膜，通過(guò)突觸后抑制發(fā)揮作用。有研究表明，慢性應(yīng)激和長(zhǎng)期高水平的GC會(huì)導(dǎo)致GABAAR的表達(dá)和功能下降，GABAAR措抗劑會(huì)導(dǎo)致海馬損傷［27］。抑郁和焦慮癥的特征之一就是GABAAR功能障礙，激活型受體則有明顯的抗焦慮、抗抑郁的作用。張嬙［28］研究證實(shí)舒郁膠囊通過(guò)糾正大鼠海馬GABAAR基因表達(dá)異常的趨勢(shì)緩解抑郁情緒，這可能是其治療抑郁癥肝氣郁結(jié)證的機(jī)制。

2.2GABABR GABABR為代謝型G蛋白偶聯(lián)受體，由GABABR1與GABABR2共同形成，存在于突觸前膜和突觸后膜，但作用機(jī)制不同［26］。突觸前膜的GABABR被激活后，抑制Ca2+內(nèi)流，使神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，產(chǎn)生突觸前抑制效應(yīng)；突觸后膜的GABABR被激活后，經(jīng)G蛋白偶聯(lián)，激活K+通道，引起K+外流，產(chǎn)生慢的抑制效應(yīng)［29］。Mombereau等［30］證實(shí)GABABR2功能缺乏小鼠在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)（FST）中不動(dòng)時(shí)間明顯減少，同時(shí)GABABR拮抗劑CGP56433A對(duì)正常小鼠亦表現(xiàn)出明顯的抗不動(dòng)作用，提示GABA及其受體參與了動(dòng)物抑郁、焦慮癥狀的產(chǎn)生。姜英鳳等［31］證實(shí)舒郁膠囊可以糾正抑郁情緒模型大鼠血清引起的海馬神經(jīng)元中的GABABR2蛋白表達(dá)異常升高狀態(tài)。

3　Ca2+/CaM

鈣離子（calcium，Ca2+）/鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）所介導(dǎo)的信號(hào)通路在情緒調(diào)控中發(fā)揮重要作用，參與調(diào)節(jié)多種行為及情緒活動(dòng)［32］，且Ca2+/CaM在抑郁癥病因及抗抑郁藥物機(jī)制研究中至關(guān)重要［33］。金光亮等［34］報(bào)道抗抑郁藥阿米替林可通過(guò)升高模型大鼠腦內(nèi)游離鈣離子、鈣調(diào)素濃度發(fā)揮抗抑郁作用。葛慶芳［35］通過(guò)觀察抑郁情緒模型大鼠血清和舒郁膠囊含藥血清干預(yù)的海馬神經(jīng)元胞內(nèi)Ca2+濃度及活性鈣調(diào)素水平變化，發(fā)現(xiàn)舒郁膠囊可顯著性抑制Ca2+信號(hào)通路發(fā)揮抗抑郁作用。李芳等［36］發(fā)現(xiàn)柴胡提取物及其舒郁膠囊可以通過(guò)調(diào)節(jié)Ca2+/CaM通路發(fā)揮抗抑郁作用。

4　ERK-CREB-BDNF信號(hào)通路

已知絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路與抑郁癥關(guān)系密切，細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular signal-regulated protein kinase，ERK1/2）為MAPK家族成員，在腦內(nèi)含量豐富，可將神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子等傳至胞內(nèi)，影響突觸重塑、軸突生長(zhǎng)和神經(jīng)元的興奮性及早期反應(yīng)基因表達(dá)，從而參與神經(jīng)系統(tǒng)多種疾病的病理生理過(guò)程［37-38］。ERK磷酸化后可引起cAMP反應(yīng)元素結(jié)合蛋白（cyclic AMP response element binding protein，CREB）的激活。CREB是細(xì)胞核內(nèi)調(diào)控因子，它通過(guò)自身磷酸化實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的功能.CREB能整合鈣離子、生長(zhǎng)因子和cAMP誘導(dǎo)的信號(hào)，是多條細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用點(diǎn)，在學(xué)習(xí)記憶及各種情緒的正常調(diào)節(jié)和維持中起重要作用［39］。BDNF是CREB調(diào)控的下游靶點(diǎn)，在調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性過(guò)程中起重要的作用。穆曉飛［40］證實(shí)舒郁膠囊能夠上調(diào)抑郁癥大鼠中樞及外周的ERKCREB和BDNF水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)大鼠的抑郁情緒。

5　μ阿片受體

μ阿片受體（Mu Opioid Receptor，MOR）是阿片受體的一種，屬G蛋白偶聯(lián)受體，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中與精神及情緒調(diào)控密切相關(guān)的區(qū)域［41］。MOR在情緒調(diào)控及情感異常類疾病中發(fā)揮重要作用，參與抑郁、消極、低沉等情緒調(diào)控［42］。王美艷等［43］證實(shí)舒郁膠囊干預(yù)后，大鼠各腦區(qū)MOR同步下調(diào)，大鼠的抑郁情緒有所緩解。王杰瓊等［44］認(rèn)為下丘腦中MOR的表達(dá)上調(diào)引起內(nèi)嗎啡肽（endomorphin，EM）含量升高，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)5-HT降低，是經(jīng)前出現(xiàn)抑郁癥狀的機(jī)制之一，同時(shí)，舒郁膠囊可通過(guò)對(duì)MOR的拮抗而改善PMS肝氣郁證模型大鼠的抑郁癥狀。

6　ER

腦內(nèi)雌激素受體（estrogen receptor，ER）α和ERβ側(cè)重分布在邊緣系統(tǒng)，其中ERα主要分布于杏仁核和下丘腦，ERβ則存在于海馬、額皮質(zhì)與丘腦［45］。雌激素在學(xué)習(xí)、記憶、行為和情緒的調(diào)控中發(fā)揮極其重要的作用，Estrada-Camarena的研究則認(rèn)為雌激素有抗抑郁作用，且必須通過(guò)ER和5-HT1AR實(shí)現(xiàn)［46］。ERα和ERβ的表達(dá)水平與運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等多種疾病相關(guān)，并參與調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物情緒［47］。張惠云等研究揭示中樞ERα，ERβ與經(jīng)前抑郁有關(guān)，經(jīng)前舒顆粒可有效糾正ERα，ERβ在下丘腦、海馬等腦區(qū)的mRNA水平異常升高的狀態(tài)。侯金良［48］發(fā)現(xiàn)舒郁膠囊通過(guò)糾正大鼠血液中的E2、P異常波動(dòng)變化而發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)。

7　PLCβ/DAG/IP3/PKC信號(hào)通路

磷脂酶C（PLCβ）水解產(chǎn)生第二信使二?；视停╠iacylglycerol，DAG）和三磷酸肌醇（inositol 1，4，5-triphosphate，IP3）［49］，進(jìn)而激活磷脂肌醇（protein kinase C，PKC）和Ca2+通路。PKC通過(guò)啟動(dòng)DNA復(fù)制參與信息傳遞。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)PKC的表達(dá)在情緒穩(wěn)定劑發(fā)揮效應(yīng)起著重要作用，表明PKC在調(diào)節(jié)人的情緒表達(dá)發(fā)揮重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血小板PKC最大結(jié)合的增加，腦組織中PKC在細(xì)胞膜和細(xì)胞漿的重新分布，以及AC的表達(dá)降低等都與抑郁癥密切相關(guān)［50］。IP3水溶性強(qiáng)易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，通過(guò)促使Ca2+外流［51］，使細(xì)胞質(zhì)Ca2+濃度達(dá)生理濃度，蛋白質(zhì)與Ca2+結(jié)合增加傳遞信號(hào)［52-53］。張克升［54］證實(shí)舒郁膠囊可以有效糾正海馬中PLCβ、DAG、IP3、PKC的活性降低的狀態(tài)，這可能是舒郁膠囊治療PMS肝氣郁證又一機(jī)制。

8　小結(jié)與展望

綜上，經(jīng)過(guò)整合最新國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)舒郁膠囊主要通過(guò)調(diào)節(jié)5-HTR、GABAR、Ca2+/CaM、ERK-CREBBDNF信號(hào)通路、μ阿片受體、ER、PLCβ/DAG/IP3/PKC信號(hào)通路等發(fā)揮抗抑郁作用。但抑郁情緒發(fā)病機(jī)制具有多腦區(qū)、多機(jī)制、多層次、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)等特點(diǎn)，因而很難只從一個(gè)層面揭示其具體機(jī)制。

隨著現(xiàn)代社會(huì)生活節(jié)奏加快，人們所承受的心理和精神壓力也日益加劇，各種情志病證的患病率居高不下，目前尚未形成統(tǒng)一的抑郁情緒發(fā)病理論，研究多集中在垂體-下丘腦-腎上腺軸內(nèi)分泌失常、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽等物質(zhì)的水平。舒郁膠囊是名老中醫(yī)張珍玉教授研發(fā)的治療抑郁癥之肝郁氣滯證的經(jīng)方，方中柴胡疏肝解郁行氣，香附助柴胡解肝郁，柴芍合用養(yǎng)血柔肝，緩中止痛［6］。前期研究未發(fā)現(xiàn)舒郁膠囊有臨床不良反應(yīng)，但其成分柴胡皂苷有肝臟毒性［55］。舒郁膠囊抗抑郁有效成分豐富，可從多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)發(fā)揮作用，各個(gè)環(huán)節(jié)又可互相形成更加有效的生物信息網(wǎng)絡(luò)，共同參與抑郁情緒相關(guān)診療。但當(dāng)前對(duì)于舒郁膠囊抗抑郁機(jī)制研究?jī)H限與分子機(jī)制，還有其他相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)如DA、Glu等尚未見報(bào)道，且其深層機(jī)制有待進(jìn)一步揭示。但其抗抑郁機(jī)制研究可提供新的抑郁治療靶點(diǎn)，為研制新藥提供新思路，以期為傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療抑郁癥提供有理論基礎(chǔ)。傳統(tǒng)中藥具有治療范圍廣，有效率高，低毒性等特點(diǎn)，對(duì)于進(jìn)一步開發(fā)其有效成分用于治療抑郁情緒迫在眉睫。

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Research Progress on Anti-depression Mechanism of Shuyu Capsule

WANG Haijuan，LIU Xiaoju，GAO Jie，LIU Wanqing
（School of Traditional Chinese Medicine，Shandong University of Traditional Chinese Medicine，Ji'nan 250355，China）

Shuyu capsule is a classical prescription by Professor Zhang Zheyu in the treatment of depression of liver stagnation syndrome，including bupleurum，Radix Paeoniae Alba，Rhizoma Cyperi and Radix Glycyrrhizae.With the quickening pace of life，depression affects human daily work，study and life more and more，thus revealing the pathogenesis is particularly important.In recent years，the anti-depressant effect of Shuyu capsule has become a research hotspot，but the mechanism needs to be further revealed.This article tried to make a clear explanation of the mechanism，in order to provide the scientific basis for clinical diagnosis and treatment for depression and PMS liver stagnation syndrome for the benefit of the majority of patients.

Shuyu capsule；depression；mechanism of action

10.3969/j.issn.1672-2779.2016.18.062

1672-2779（2016）-18-0141-04

（本文編輯：李海燕本文校對(duì)：郭英慧2016-07-07）

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（No：81273619）

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