從毒損心絡(luò)理論探討糖尿病心肌病發(fā)病機制及相關(guān)研究

李雙娣王鑫焱鄧　悅

（1　長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院心血管科，長春　130021；2　長春中醫(yī)藥大學研究生院，長春　130117）

從毒損心絡(luò)理論探討糖尿病心肌病發(fā)病機制及相關(guān)研究

李雙娣1王鑫焱2鄧悅1

（1長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院心血管科，長春130021；2長春中醫(yī)藥大學研究生院，長春130117）

根據(jù)毒損心絡(luò)理論探討糖尿病心肌病的中醫(yī)病機，指出氣陰兩虛是糖尿病心肌病的發(fā)病基礎(chǔ)，絡(luò)脈瘀阻、飲凝痰聚是其主要病理過程，積久成毒，絡(luò)息毒損為主要病理改變。依據(jù)“益氣養(yǎng)陰、解毒通絡(luò)”法制定的生脈解毒通絡(luò)膠囊，對糖尿病心肌病心肌組織有明顯保護作用，對細胞外基質(zhì)及調(diào)控炎癥因子方面有明顯的影響。理論及實驗研究初步闡明，絡(luò)息毒損的病理改變與糖尿病心肌病細胞外基質(zhì)產(chǎn)生及炎癥因子高表達具有內(nèi)在相關(guān)性，佐證了毒損心絡(luò)理論的科學價值。

糖尿病心肌?。欢緭p心絡(luò)；生脈解毒通絡(luò)膠囊

古代醫(yī)籍中對糖尿病心肌?。╠iabetic cardiomyoPathy，DCM）沒有獨立病名的敘述，多在描述消渴病的病機或癥狀中多有提及，如：《靈樞·本臟》：“心脆則善病消癉熱中”，《傷寒雜病論》中所載“消渴，氣上撞心，心中痛熱”之論述，《丹溪心法》中論述道“熱氣上騰，心虛受之，心火散漫，不能收斂，胸中煩躁，……病屬上焦，謂之消渴?！薄６岸拘啊崩碚撌墙F(xiàn)代的一個中醫(yī)理論，而關(guān)于“毒”的概念，王永炎院士明確指出“主要是邪氣亢盛，敗壞形體即轉(zhuǎn)化為毒。毒是臟腑功能和氣血運行失常使體內(nèi)的生理或病理產(chǎn)物不能及時排出，蘊積體內(nèi)過多而生成”。我們通過對DCM病機、治療的探討及相關(guān)實驗研究的深入，在發(fā)揮中醫(yī)理論特色的同時吸取西醫(yī)學關(guān)于該病的最新研究進展，從而提高DCM的臨床療效。

1　從毒損心絡(luò)論治糖尿病心肌病的理論探討

中醫(yī)認為消渴的發(fā)生是內(nèi)、外因相互作用的結(jié)果。內(nèi)因不足如素體陰虛、五臟虛弱，外因傷害如飲食不節(jié)、飲食偏嗜、情志失調(diào)、外感六淫、房勞過度等。其基本病機特點是陰虛燥熱，日久氣陰兩虛，臟腑虧損，絡(luò)息毒損。

1.1毒與絡(luò)中醫(yī)的“毒”內(nèi)涵豐富，泛指對機體有不利影響的物質(zhì)。毒邪分為內(nèi)生之毒和外感之毒，糖尿病心肌病之毒為內(nèi)生之毒，即糖尿病始動產(chǎn)生各種毒性物質(zhì)，相當于中醫(yī)的內(nèi)生之邪，如瘀、痰、燥毒等。機體陰虛燥熱日久，陽氣受累，日久陰陽失和，氣陰兩虛，正氣受損，臟腑功能失調(diào)，水液代謝障礙，聚痰成飲，氣虛血行不暢，瘀血阻絡(luò)，日久化成痰瘀之毒，毒損心絡(luò)。毒邪具有損傷、致變、頑固、穢濁、結(jié)聚、依附的病理特性，又具有虛、郁、瘀、痰、燥等致病特點，糖尿病心肌病從發(fā)病開始瘀、痰、燥、虛等致病因素就開始相互作用，相互影響。

古代醫(yī)家對絡(luò)的認識遠不及對經(jīng)的深刻，清·喻嘉言在《醫(yī)門法律·絡(luò)脈論》中提到“十二經(jīng)前賢論之詳矣，而絡(luò)脈則未之及，亦缺典也”，清·葉天士亦發(fā)出“遍閱醫(yī)藥，未嘗說及絡(luò)病”，“醫(yī)不知絡(luò)脈治法，所謂愈究愈窮矣”之感慨。而現(xiàn)代醫(yī)家吳以嶺教授開創(chuàng)了絡(luò)病學說理論，創(chuàng)造了“三維立體網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)”［1］。吳教授認為絡(luò)病的內(nèi)涵包括疾病發(fā)展過程中不同致病因素傷及絡(luò)脈導致的絡(luò)脈功能障礙及結(jié)構(gòu)損傷的自身病變，外延包括絡(luò)脈病變的致病因素及絡(luò)脈病變引起的繼發(fā)性臟腑組織病理改變［2］?！杜R證指南醫(yī)案·便血》提出“臟腑隸下之絡(luò)”，即臟腑存在其所屬之絡(luò)，而心病多表現(xiàn)為心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，而DCM是糖尿病日久導致的心臟損害，屬于心絡(luò)范疇。

1.2心絡(luò)的概念及其功能中醫(yī)學認為心為神之居、血之主，脈之宗，在五行屬火，起著主宰生命活動的作用。心主神明，《素問·五臟生成篇》說：“諸血者，皆屬于心”，心主血脈，《素問·痿論》說：“心主身之血脈”和《素問·六節(jié)藏象論》云：“心者，其充在脈”。心主血、主脈，人全身的脈絡(luò)、血及心構(gòu)成了一個相對獨立系統(tǒng)，這個系統(tǒng)的生理功能都為心所主。中醫(yī)之“脈”與西醫(yī)描述的血管具有解剖的統(tǒng)一性，運行血的血管就相當于氣血充盈的脈，這也與“心主血脈”相一致。全身的氣血均要通過心的調(diào)控，西醫(yī)認為從心發(fā)出多支大動脈血管向軀干、肢體及腦部供氧，另外又有靜脈血管通往心肺以完成氣體交換再注入心以循環(huán)，在這個過程中同時向心肌本身供血，以上即中醫(yī)所指心絡(luò)。心絡(luò)不僅包含大血管，而且包含周身甚至心臟本身的細小血管，這樣才能完成營養(yǎng)代謝轉(zhuǎn)化，才是一個完整的心絡(luò)體系。以上是指廣義的心絡(luò)，而狹義的心絡(luò)是指心體本身的絡(luò)脈系統(tǒng)，狹義心絡(luò)供氧心體，使心用正常，進而使全身絡(luò)脈勻調(diào)，陰陽平和。

心氣充沛、心血充盈、脈道通暢才可使心絡(luò)正常，心絡(luò)才可以通過發(fā)揮溫陽氣，固肌表，信號轉(zhuǎn)導、通路調(diào)控等作用以實現(xiàn)與他臟的信息通信及功能協(xié)調(diào)，進而維持心絡(luò)這個獨立系統(tǒng)的穩(wěn)定平衡。西醫(yī)認為心與臟腑之間的聯(lián)絡(luò)與腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)有著密切的關(guān)系，上述系統(tǒng)通過各種神經(jīng)系統(tǒng)、細胞因子、各種受體的信號轉(zhuǎn)導進行信息傳遞。心在整個心、血、脈的體系中占主導地位，所以其自身的氣血供氧尤為重要，同時心絡(luò)這個龐大的體系是相互影響的，其他絡(luò)屬脈絡(luò)失養(yǎng)也會波及狹義心絡(luò)，使心體失養(yǎng)，心用失司，進而繼續(xù)相互影響，形成惡性循環(huán)。故重視心絡(luò)受病在臨床診治心血管疾病尤為重要。

1.3從“毒損心絡(luò)”論治糖尿病心肌病的病機糖尿病心肌病屬于中醫(yī)消渴心病的范疇，結(jié)合古代及現(xiàn)代醫(yī)家對“毒”及“絡(luò)病”的認識，鄧悅［3］教授認為“毒損心絡(luò)”是糖尿病心肌病的病機關(guān)鍵。這里的“毒”既包括痰毒、瘀毒等病理產(chǎn)物，同時也包括正氣虧虛，氣血功能失調(diào)，氣陰兩虛的本虛狀態(tài)，中醫(yī)理論認為“正氣存內(nèi)，邪不可干”，也就是說毒邪的產(chǎn)生是要有正氣不足作為其發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)，故“毒損心絡(luò)”的“毒”包括了正虛及邪實兩個方面。南征等［4］認為毒邪致病，不外“糖毒”、“痰毒”、“瘀毒”，諸毒相合，膠著難愈，毒可入血、入氣、入臟腑，進而出現(xiàn)諸多變證，即形成心、腦、腎及眼底病變，同時也包括糖尿病心肌病。早期研究表明消渴心病從毒論治，在臨床上可以取得較為滿意的療效，同時指出，高糖日久，心虛絡(luò)損，為機體產(chǎn)生各種炎癥因子提供條件，各種炎癥因子即為毒，心絡(luò)淤阻是DCM發(fā)病的基本病理基礎(chǔ)，以細胞為基質(zhì)聚集為特征，其中炎癥因子高表達，進而導致心肌組織及超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，即為“毒損心絡(luò)”引發(fā)糖尿病心肌病。

2　生脈解毒通絡(luò)膠囊治療糖尿病心肌病的實驗研究

基于上述DCM病機，以“養(yǎng)絡(luò)、通絡(luò)”為原則，確立“益氣養(yǎng)陰，解毒通絡(luò)”為治療大法，根據(jù)鄧悅教授臨床經(jīng)驗研制出治療DCM的基礎(chǔ)方藥————“生脈解毒通絡(luò)膠囊”。為進一步探討“毒損心絡(luò)”理論，多名學者對生脈解毒通絡(luò)膠囊治療DCM的機制研究進行了深入探討。

2.1對DCM大鼠血糖、血脂的干預(yù)作用應(yīng)用單次腹腔注射STZ55mg/kg的方法制備糖尿病大鼠模型，空腹血糖（72h后測空腹血糖≥16.7mmo1/L）顯著升高，出現(xiàn)三多一少癥狀，精神狀態(tài)差，運動遲鈍、部分大鼠出現(xiàn)破口不易愈合、白內(nèi)障等臨床表現(xiàn)，經(jīng)生脈解毒通絡(luò)膠囊低中高劑量組、依那普利組治療14周，14周末糖尿病模型組及各給藥組體重、心重/體重均明顯低于正常對照組（P＜0.01），同時對血糖、血脂也有一定干預(yù)作用，抑制了DCM的始動初環(huán)節(jié)。通過光鏡HE染色和PAS染色及透射電鏡觀察顯示，生脈解毒通絡(luò)方可顯著減輕DCM大鼠心肌細胞的病理改變，與陽性對照藥比較無顯著性差異，起到了對DCM大鼠心臟良好的保護作用［5］。

2.2對細胞外基質(zhì)成分及調(diào)控機制的影響ECM心肌ECM的合成與降解在生理狀態(tài)下處于平衡狀態(tài)，這種平衡維持著心肌結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定；而在病理條件下，心肌ECM合成和降解失衡，日久導致ECM過度積聚，引發(fā)心肌纖維化。因此，DCM是心肌ECM合成與降解之間轉(zhuǎn)換失衡的最終結(jié)果。僅研究ECM合成尚不能闡明心肌ECM積聚的全部病理過程及其發(fā)生機制，ECM降解減少也是導致ECM積聚的重要環(huán)節(jié)?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是重要的ECM降解酶系統(tǒng)，MMPs活性下降是引起ECM成分在心肌間質(zhì)積聚，進而引起心肌纖維化的主要原因。在心肌細胞，MMP-1占優(yōu)勢，其主要抑制物為TIMP-1。研究發(fā)現(xiàn)［6］，持續(xù)高血糖可能通過心肌局部活性增高的RAS下調(diào)MMP-1、上調(diào)TIMP-1蛋白表達，改變體內(nèi)MMP-1和TIMP-1相對水平，從而阻礙ECM降解，最終導致心肌間質(zhì)重構(gòu)。灌服生脈解毒通絡(luò)方的中藥實驗組DM大鼠心肌組織中的MMP-1蛋白表達與DM模型組及陽性對照組比較顯著增強（P＜0.01），但與正常對照組比較尚有一定的差異（P＜0.01）；灌服生脈解毒通絡(luò)方的中藥實驗組DM大鼠心肌組織中的TIMP-1蛋白表達與DM模型組比較顯著降低（P＜0.01），但與正常對照組比較尚有一定的差異（P＜0.01），與陽性對照組比較有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

2.3對AngII、MCP-1蛋白表達的影響心臟局部RAS系統(tǒng)可維持心血管系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，AngII為心肌局部RAS系統(tǒng)中的重要因子，其作為炎癥反應(yīng)的始動因子在心肌改變的過程中起著重要的作用。實驗性DM大鼠14周末血清及心肌組織AngII水平均顯著高于正常組，說明在高糖環(huán)境下，大鼠循環(huán)系統(tǒng)及心肌局部的RAS系統(tǒng)均處在激活狀態(tài)，中藥高劑量組和依那普利陽性對照組均可大幅度降低AngII水平，中藥高劑量組降低AngII的程度與依那普利組相近，說明生脈解毒通絡(luò)方能抑制DM引發(fā)的心肌局部RAS系統(tǒng)的過度激活，AngII水平下降與中藥劑量呈正相關(guān)。MCP-1是一種比較重要的趨化因子，在細胞外基質(zhì)細胞活化導致積聚的過程中起重要的作用。實驗研究結(jié)果顯示，實驗14周末，DM模型組心肌組織MCP-1蛋白表達較正常組明顯增加（P＜0.01）［7-8］。

益氣養(yǎng)陰，解毒通絡(luò)法是治療DCM的有效途徑，以法測證，以證析因，也證實糖尿病心肌病變“毒損心絡(luò)”病理機制的論斷是有理論和實驗依據(jù)的。解毒能抑制炎癥因子的高表達，防其變也；通絡(luò)可改善炎癥因子引起的ECM積聚，消除炎癥因子賴以產(chǎn)生和發(fā)展的條件；益氣養(yǎng)陰可降低血糖，培補正氣，以固本之基。三法合用，切中“毒損心絡(luò)”之病機關(guān)鍵。

[1]吳以嶺.中醫(yī)絡(luò)病學說與三維立體網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)[J].中醫(yī)雜志，2003，44(6）:407-409.

[2]吳以嶺.絡(luò)病學[M].北京:中國科學技術(shù)出版社，2004:3-4，77-78，85-112.

[3]閆鳳杰，鄧悅.糖尿病性心肌病從“毒損心絡(luò)”辨治的理論探要[J].中醫(yī)藥學刊，2006，24(9):1711-1712.

[4]南征，高彥彬，錢秋海.糖尿病中西醫(yī)綜合治療[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：113.

[5]王聃紅，鄧悅.生脈解毒通絡(luò)膠囊對實驗性糖尿病大鼠心肌超微結(jié)構(gòu)的保護作用[J].中國老年學雜志，2008，28(10):1983-1985.

[6]閆鳳杰，鄧悅.生脈解毒通絡(luò)膠囊對糖尿病大鼠心肌組織ECM積聚的影響[J].中華中醫(yī)藥學刊，2007，25（11）:2306-2308.

[7]李雙娣.生脈解毒通絡(luò)膠囊對實驗性糖尿病大鼠心肌AngⅡ水平干預(yù)研究[C].第七屆國際絡(luò)病學大會，絡(luò)病學基礎(chǔ)與臨床研究（7）:197-198.

[8]王聃紅，鄧悅.生脈解毒通絡(luò)膠囊對實驗性糖尿病大鼠心肌MCP-1基因表達的影響及其作用機制[J].北京中醫(yī)藥大學學報，2008，31(5)：329-331.

The Pathogenesls of Dlabetlc Cardlomyopathy and Related Research from Theory of lnjury of Heart and Collaterals due to Pathohenic Factors

LI Shuangdi1， WANG Xinyan2， DENG Yue1
(1. Cardiovascu1ar Department， The Affi1iated Hospita1 of Changchun University of Chinese Medicine， Changchun 130021， China；2. Graduate Schoo1， Changchun University of Chinese Medicine， Changchun 130021， China)

According to the theory of”injury of heart and co11atera1s due to Pathogenic factors”，we discussed the Pathogenesis of diabetic cardiomyoPathy，and Pointed out the deficiency of both qi and yin is the basic Pathogenesis of diabetic cardiomyoPathy，co1-1atera1 stasis and Ph1egm coagu1ation of Po1y drink is the main Patho1ogica1 Process，accumu1ated into Poison，Poison damage of co11atera1s is the main Patho1ogica1 change.On the basis of Shengmai Jiedu Tong1uo caPsu1e，the method that had significant Protective effects on myocardium of diabetic cardiomyoPathy，and had a significant effect on extrace11u1ar matrix and the regu1ation of inf1ammatory factors.Theory and exPeriment showed that the high exPression of Patho1ogica1 changes of diabetic cardiomyoPathy and extrace11u-1ar matrix damage of co11atera1s and generation of inf1ammatory factors have corre1ation，and Proved the scientific va1ue of injury of heart and co11atera1s due to Pathogenic factors.

diabetic cardiomyoPathy；injury of heart and co11atera1s due to Pathogenic factors；Shengmai Jiedu Tong1uo caPsu1e

10.3969/j.issn.1672-2779.2016.03.020

1672-2779（2016）-03-0043-03

（本文編輯：蘇玲本文校對：郭家娟2015-08-13）