中藥復(fù)方誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡研究進(jìn)展

賈樂(lè)樂(lè)　蔣時(shí)紅

（1　河南中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院方劑學(xué)專業(yè)，鄭州　450000；2　河南中醫(yī)藥大學(xué)外語(yǔ)學(xué)院外語(yǔ)系，鄭州　450000）

中藥復(fù)方誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡研究進(jìn)展

賈樂(lè)樂(lè)1蔣時(shí)紅2

（1河南中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院方劑學(xué)專業(yè)，鄭州450000；2河南中醫(yī)藥大學(xué)外語(yǔ)學(xué)院外語(yǔ)系，鄭州450000）

在當(dāng)前腫瘤細(xì)胞凋亡研究大趨勢(shì)下，近年來(lái)中醫(yī)藥深入分子生物學(xué)領(lǐng)域探究凋亡具體機(jī)制有眾多實(shí)驗(yàn)研究。文章綜述了近年來(lái)中藥復(fù)方誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生凋亡具體機(jī)制實(shí)驗(yàn)探究的理論成果。中藥復(fù)方在多基因、多因素等多方面誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，主要包括阻滯細(xì)胞分裂的周期，誘導(dǎo)凋亡和清除體內(nèi)活性氧；增強(qiáng)或抑制基因的表達(dá)；激活凋亡過(guò)程中線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、死亡受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和caspase家族誘導(dǎo)的信號(hào)通路等，同時(shí)能抑制端粒酶的活性等。

中藥復(fù)方；腫瘤細(xì)胞；誘導(dǎo)凋亡；綜述

現(xiàn)代腫瘤學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，70%以上的惡性腫瘤的發(fā)生與細(xì)胞凋亡的失控有關(guān)。細(xì)胞凋亡是在多基因、多因素、多通路共同調(diào)控下機(jī)體的自主程序性死亡。細(xì)胞凋亡和增殖的失衡是腫瘤發(fā)生的重要原因［1］。對(duì)調(diào)控腫瘤細(xì)胞凋亡的基因和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究是當(dāng)今研究熱點(diǎn)［2-3］，由此也在臨床上形成了分子靶向藥物的治療策略。作為世界防治腫瘤重要組成部分的中醫(yī)藥，發(fā)揮著重要作用［4］。近年來(lái)，吸收和借鑒分子生物學(xué)研究，做了許多中醫(yī)藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)制探討，大大豐富了世界腫瘤防治的理論和力量。今就此做一綜述。

1　阻滯細(xì)胞周期，誘導(dǎo)凋亡

細(xì)胞周期是細(xì)胞一次有絲分裂結(jié)束到下一次分裂開(kāi)始的完整過(guò)程。細(xì)胞通過(guò)不斷進(jìn)行的周期性分裂將自身遺傳物質(zhì)傳遞給下一代，保證機(jī)體DNA完整性和正確性。當(dāng)DNA突變后，有周期檢查點(diǎn)（ce11 cyc1es check pojnt）使細(xì)胞周期停滯，修復(fù)損傷DNA或啟動(dòng)凋亡［5］。否則細(xì)胞異變存活則轉(zhuǎn)化為異常增殖腫瘤細(xì)胞。中藥復(fù)方在阻滯惡性腫瘤細(xì)胞周期，誘導(dǎo)凋亡方面有突出的作用。羅春蕾等［6］將30只移植性肝癌小鼠分三組分別灌胃蒸餾水，六味地黃丸湯藥和腹腔注射氟尿嘧啶，觀察到中藥組小鼠瘤體明顯縮小，肝癌細(xì)胞周期停滯凋亡。

2　影響相關(guān)基因及其表達(dá)

腫瘤研究的最深層進(jìn)展是認(rèn)識(shí)到遺傳物質(zhì)的突變，突變的DNA制造出多種功能異常的蛋白，導(dǎo)致多方面，多進(jìn)程損傷細(xì)胞的代謝過(guò)程，誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。

2.1Bcl-2家族Bc1-2基因（B-ce11 1ymphoma/1eukem ja-2 cene，B細(xì)胞淋巴瘤、白血病基因-2），是原癌基因，抑制線粒體釋放促凋亡蛋白，發(fā)揮細(xì)胞毒作用、維持鈣離子濃度，抗氧化和抑制凋亡蛋白酶的激活，抑制凋亡，促進(jìn)腫瘤無(wú)限增殖［7-8］。正常情況下，其存在對(duì)機(jī)體內(nèi)長(zhǎng)期生存的神經(jīng)元細(xì)胞，造血干祖細(xì)胞和免疫記憶細(xì)胞的生命有重要意義。Bc1-2可以和家族中其他蛋白組成蛋白二聚體，形成細(xì)胞死亡信號(hào)通路的分子開(kāi)關(guān)。Bc1-2家族中另一類是促凋亡基因，以Bax為代表，與Bc1-2的蛋白相互拮抗。遲宏罡等［9］在黃芩湯誘導(dǎo)人結(jié)腸癌SW620細(xì)胞凋亡的過(guò)程中檢測(cè)到Bc1-2表達(dá)抑制和Bax蛋白表達(dá)增高，認(rèn)為黃芩湯的促進(jìn)凋亡作用和對(duì)Bc1-2家族作用可能相關(guān)。

2.3野生型和突變型p53人類野生型p53基因是抑癌基因的一種，監(jiān)視細(xì)胞周期進(jìn)程。細(xì)胞損傷或基因突變時(shí)激活轉(zhuǎn)錄相關(guān)蛋白，將細(xì)胞周期阻滯在G1期。機(jī)體則啟動(dòng)基因修復(fù)或凋亡機(jī)制。P53蛋白在凋亡通路激活過(guò)程中有重要作用，既可以激活死亡受體介導(dǎo)的外源性凋亡通路；又可以通過(guò)調(diào)控Bc1-2家族蛋白表達(dá)；模擬Bjd功能與線粒體膜上和bc1-2和bc1-x1結(jié)合；直接促使bax的激活釋放等方式激活線粒體凋亡途徑。

當(dāng)野生型p53基因發(fā)生突變，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)改變反而獲得促進(jìn)惡性腫瘤發(fā)生的功能，開(kāi)始抑制凋亡發(fā)生［10］。四逆湯為中晚期腫瘤常用方。陳嘉璐等［11］建立小鼠肝癌模型。隨機(jī)分為四組灌胃，用Tune1法檢測(cè)到細(xì)胞凋亡，p53蛋白下調(diào)，并認(rèn)為兩者有關(guān)。

3　凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

3.1線粒體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑Bc1-2蛋白家族有2類，以Bc1-2為主的凋亡抑制蛋白和Bax為主的促凋亡蛋白［12］。2種蛋白可以單獨(dú)或相互作用在線粒體膜上形成相應(yīng)蛋白通道，使線粒體釋放蛋白因子，Smac/DIABLO和細(xì)胞色素C（cytochrom c）和凋亡誘導(dǎo)因子等，細(xì)胞色素c和凋亡蛋白激活因子在ATP的協(xié)助下共同激活caspase9，觸發(fā)caspase蛋白酶家族一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)凋亡［13］。大柴胡湯含藥血清作用于人肝癌HepG2細(xì)胞檢測(cè)到凋亡發(fā)生，熒光觀測(cè)到線粒體膜電位降低，免疫印跡實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不同濃度含藥血清作用細(xì)胞24小時(shí)后明顯下調(diào)Sjrt3、PI3K、Akt、NF-κB和Bc1-2等蛋白表達(dá)，上調(diào)Bax和Caspase3蛋白表達(dá)［14］。中藥驗(yàn)方扶正清解方也通過(guò)線粒體通路誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡［15］。

3.2內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑細(xì)胞內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能主要是合成和轉(zhuǎn)輸?shù)鞍?，合成重要脂類，維持鈣離子濃度。腫瘤細(xì)胞處于低氧，低營(yíng)養(yǎng)，酸中毒的高代謝環(huán)境中能夠繼續(xù)生存，就是由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激作用，合成折疊蛋白發(fā)生錯(cuò)誤［16］。而中藥復(fù)方增強(qiáng)該應(yīng)激反應(yīng)，徹底破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的環(huán)境穩(wěn)態(tài)，使應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)烈到損壞細(xì)胞未折疊蛋白保護(hù)機(jī)制，激活caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)凋亡［17］。另一方面，可以減弱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白的錯(cuò)誤，觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路的腫瘤細(xì)胞凋亡。補(bǔ)腎養(yǎng)骨湯能誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞株凋亡，李振杰［18］等認(rèn)為其機(jī)制可能是與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激密切相關(guān)的GRP78、XBP-1表達(dá)的下調(diào)密切相關(guān)。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)通過(guò)小鼠移植瘤灌胃不同劑量的益氣除痰方，檢測(cè)到GRP78/Bjp等蛋白表達(dá)下調(diào)，弱化了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應(yīng)，啟動(dòng)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡通路［19］。

3.3死亡受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路死亡受體是一類跨膜蛋白，轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞外死亡信號(hào)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。屬于腫瘤壞死因子受體（TNF）基因超家族，包括TNFR-1 （CD120a/p55），F(xiàn)as（CD95/Apo1），死亡受體3，4，5 （DR3，4，5）等。與相應(yīng)配體TNF-a、Fas1或其他啟動(dòng)因子結(jié)合后形成三聚體，與接頭蛋白FADD和細(xì)胞內(nèi)的死亡結(jié)構(gòu)域DD結(jié)合，激活caspase8，并在此過(guò)程形成死亡信號(hào)復(fù)合體DISC。觸發(fā)下游級(jí)聯(lián)反應(yīng)。誘導(dǎo)凋亡。Caspase8活化后激活Bc1-2家族促凋亡蛋白，形成通道，釋放細(xì)胞色素c和其它蛋白，激活線粒體凋亡途徑。DR5表達(dá)上調(diào)有時(shí)也依賴內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的JNK和p38蛋白激酶途徑的活化［20］。不同劑量四君子湯作用于膀胱癌小鼠結(jié)果顯示，小鼠瘤組織出現(xiàn)凋亡細(xì)胞而其他組織未出現(xiàn)；而凋亡細(xì)胞死亡受體Fas及FasL的表達(dá)增加［21］。

3.4Caspase蛋白酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑Caspase（cystejne aspartjc specjfjc protease）蛋白家族是細(xì)胞胞漿內(nèi)的一組內(nèi)源性蛋白酶。功能是特異性切割天冬氨酸半胱氨酸殘基后肽鍵［22］。分為2組，凋亡通路上游的啟動(dòng)酶（caspase1，2，4，5，10） 和下游的凋亡執(zhí)行酶（3，6，7，9，）。正常狀態(tài)下，caspase蛋白家族以無(wú)活性的酶原狀態(tài)存在于細(xì)胞胞漿中。當(dāng)收到凋亡信號(hào)后，激活并啟動(dòng)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，發(fā)生凋亡［23］。

Caspase8應(yīng)答細(xì)胞外凋亡刺激因子，caspase9應(yīng)答藥物和損傷，并啟動(dòng)細(xì)胞色素c從線粒體釋放，啟動(dòng)線粒體途徑凋亡。Caspase3放大前2者的信號(hào)，導(dǎo)致細(xì)胞全面自殺解體。而caspase8，9水解相應(yīng)蛋白肽鍵又能激活caspase3，caspase3則繼續(xù)水解活化細(xì)胞內(nèi)其他蛋白。最后，caspase3直接作用于DNA蛋白酶和細(xì)胞骨架蛋白，直接破壞其結(jié)構(gòu)引起細(xì)胞崩解而凋亡。Caspase8 和caspase10上有死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域（DED），caspase9和caspase2中有結(jié)構(gòu)域CARD，通過(guò)結(jié)構(gòu)域直接連接到細(xì)胞外的死亡受體，誘導(dǎo)凋亡。細(xì)胞中大部分的凋亡過(guò)程都有caspase家族參與并發(fā)揮重要作用［24］。黃芪四君子湯可誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞株 （SK-HEP-1），熒光Rea1-tjme PCR法檢測(cè)細(xì)胞凋亡基因 Caspase-3 mRNA顯示其表達(dá)上調(diào)［25］。通幽湯作用于食管鱗癌細(xì)胞顯示其促凋亡作用，免疫印跡檢測(cè)可見(jiàn)caspase3、p53、Bax等蛋白表達(dá)均上調(diào)表達(dá)，因而方藥對(duì)腫瘤細(xì)胞抑制作用可能與抑制caspase蛋白通路有關(guān)［26］。

4　降低端粒酶的活性和清除體內(nèi)活性氧ROS

端粒是附著于真核細(xì)胞染色體末端的一組片段，由端粒酶以自身RNA為模板合成［27］。隨著細(xì)胞周期性分裂，不斷縮短，最終使DNA失去穩(wěn)定性，崩解凋亡。而腫瘤的永生性發(fā)生機(jī)制之一就是在基因和多種因子的誘導(dǎo)下，不斷激活端粒酶合成端粒，使DNA永遠(yuǎn)保持穩(wěn)定長(zhǎng)度。使細(xì)胞的周期性分裂不斷進(jìn)行下去。方瑜等［28］對(duì)荷瘤小鼠分組灌胃扶正抗癌方，瘤體明顯縮小，免疫組化顯示端粒酶下調(diào)，證明該方的促凋亡機(jī)制可能與此有關(guān)。

ROS是機(jī)體進(jìn)行新陳代謝活動(dòng)的產(chǎn)物，與細(xì)胞內(nèi)高氧化還原水平密切相關(guān)，同時(shí)與腫瘤細(xì)胞凋亡關(guān)系密切。ROS主要包括一氧化氮、氧離子和過(guò)氧化氫，正常狀態(tài)下，一定水平的ROS在正性調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，但腫瘤細(xì)胞高代謝狀態(tài)導(dǎo)致的過(guò)多積累則損傷細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞處于對(duì)外界的高氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而在其微環(huán)境中生存下來(lái)。目前ROS信號(hào)通路誘導(dǎo)的凋亡也也成為研究熱點(diǎn)。補(bǔ)中益氣湯含藥血清培養(yǎng)肺癌A549細(xì)胞，MTT檢測(cè)其明顯促凋亡作用；免疫印跡顯示Caspase 3活化，而活性氧實(shí)驗(yàn)檢測(cè)到細(xì)胞中活性氧產(chǎn)生，據(jù)此判斷該中藥復(fù)方的誘導(dǎo)凋亡作用與ROS通路和caspase通路激活有關(guān)［29］。

5　結(jié)語(yǔ)

西方醫(yī)學(xué)對(duì)細(xì)胞凋亡的研究已經(jīng)深入到蛋白和基因水平，目前研究重點(diǎn)是尋找腫瘤凋亡過(guò)程發(fā)揮作用的蛋白和細(xì)胞因子，即分子生物標(biāo)志物［30］。T細(xì)胞等免疫療法也成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)［31］。隨著人類基因組計(jì)劃的推進(jìn)和基因組學(xué)發(fā)展，基因編輯技術(shù)也逐漸應(yīng)用于臨床。凋亡信號(hào)通路中分子靶標(biāo)尋找的研究使人類在腫瘤防治中實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”成為可能。標(biāo)靶藥物直接作用在靶組織、靶器官或靶細(xì)胞和靶基因上，避免了放化療的全面細(xì)胞毒作用；但由于分子靶標(biāo)策略過(guò)分強(qiáng)調(diào)阻斷凋亡過(guò)程中的有重要作用的單一分子，同時(shí)也阻斷了其生理功能，進(jìn)一步打破了機(jī)體平衡；再由于腫瘤細(xì)胞凋亡的發(fā)生是多基因，多因素，多方面共同參與的，忽略了人和疾病的整體性，因而有時(shí)阻斷單一重要分子效果并不理想。

中藥復(fù)方在理論上兼顧人的整體性和個(gè)體性觀念。治療機(jī)制上作用于凋亡進(jìn)程中的多種基因、多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和多信號(hào)通路，對(duì)凋亡的進(jìn)程全面調(diào)控。同時(shí)中藥復(fù)方在增強(qiáng)人體免疫力的顯著作用，因而可以兼顧人的整體，因而在世界腫瘤防治中發(fā)揮獨(dú)特而優(yōu)秀的作用。未來(lái)世界防治腫瘤的舞臺(tái)上腫瘤分子標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)和使用與中藥復(fù)方必然發(fā)揮重要作用。

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The Research Progress of Mechanism on Inducing Apoptosis by Traditional Chinese Medicine Tumor Cells

JIA Le1e1， JIANG Shihong2
（1. Formu1as of Chinese Medicine of Basic Medica1 Co11ege， Henan University of TCM， Zhengzhou 450000， China；2. DePartment of Foreign Language， Co11ege of Foreign Language， Henan University of TCM， Zhengzhou 450000， China）

In the current trend of apoptosjs of tumor ce11 research，numerous experjmenta1 study have been made about revjew of studjes on Mo1ecu1ar Bjo1ogy of apoptosjs jnduced by tradjtjona1chjnesemedjcjne jn recent years.Many heoretjca1 resu1ts of specjfjc echanjsms experjmenta1 exp1oratjon have been reports that apoptosjs jnduced by tradjtjona1Chjnese medjcjne jn cancer ce11s jn recent years was revjewed comprehensjve1y jn thjs artjc1e.Chjnese herba1 compound p1ays an jmportant ro1e jn po1ygenjc，mu1tjfactorja1and mu1tjfaceted jnduce tumor ce11apoptosjs.The antjtumormechanjsm js assocjated wjth the arrest of ce11 cyc1e and the jnhjbjtjon of te1omerase actjvjty，strengthen or suppress the expressjon 1eve1of apoptosjs gene，actjvatjon ofmjtochondrja sjgna1jng pathways，endop1asmjc retjcu1um sjgna1jng pathways and death receptor sjgna1jng pathway and jnductjon of caspase famj1y of sjgna1jng pathways jn apoptosjs and e1jmjnatjon of harmfu1oxydases

Chjnese herba1compound；tumor ce11；jnducjng apoptosjs；revjew

10.3969/j.issn.1672-2779.2016.10.066

1672-2779（2016）-10-0145-03

（本文編輯：李海燕 本文校對(duì)：蔣時(shí)紅2016-02-01）