安瓿小容量注射劑可見(jiàn)異物的來(lái)源及控制措施

楊 樺

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安瓿小容量注射劑可見(jiàn)異物的來(lái)源及控制措施

楊 樺

【摘要】可見(jiàn)異物是安瓿小容量注射劑生產(chǎn)過(guò)程中極難控制但又必須重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題。若注射劑中不慎混入可見(jiàn)異物，便會(huì)經(jīng)由靜脈注射直接進(jìn)入人體，造成血管炎、血栓、微血管阻塞等病癥，極大地危害人體健康。本研究擬分析安瓿小容量注射劑可見(jiàn)異物的來(lái)源，提出安瓿小容量注射劑可見(jiàn)異物的控制措施，以提高安瓿小容量注射劑的生產(chǎn)質(zhì)量，杜絕用藥安全事故。

【關(guān)鍵詞】安瓿；小容量注射劑；可見(jiàn)異物；控制措施

江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司，江蘇徐州 221000

安瓿小容量注射劑可見(jiàn)異物是指摻雜于注射液中，在特定條件下僅憑肉眼即可觀察到的一類不溶性雜物，其粒徑一般＞50 μm[1]。本研究擬分析安瓿小容量注射劑可見(jiàn)異物的來(lái)源，提出安瓿小容量注射劑可見(jiàn)異物的控制措施，以提高安瓿小容量注射劑的生產(chǎn)質(zhì)量，杜絕用藥安全事故，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 安瓿小容量注射劑可見(jiàn)異物控制的必要性

安瓿小容量注射劑是醫(yī)院進(jìn)行臨床搶救或重癥治療時(shí)必不可少的藥品，一般由于其直接通過(guò)靜脈方式給藥，因此藥效迅速而可靠，可以用于藥物定時(shí)、定向治療。近年，因安瓿小容量注射可見(jiàn)異物超標(biāo)而引發(fā)的醫(yī)療事故時(shí)有發(fā)生，不僅對(duì)醫(yī)患關(guān)系造成了極大的傷害，也使制藥企業(yè)陷入嚴(yán)重的經(jīng)營(yíng)危機(jī)。

安瓿小容量注射劑中的可見(jiàn)異物按其溶解性分為可溶性和不可溶性兩類，其中可溶性可見(jiàn)異物主要是在過(guò)飽和情況下經(jīng)降溫后結(jié)晶析出，此類可見(jiàn)異物于適宜溫度下溶解后便不會(huì)影響藥劑的正常使用。不可溶性可見(jiàn)異物主要是指白塊、玻璃屑、纖維等，這些可見(jiàn)異物一般屬于生產(chǎn)過(guò)程中帶入的外源性物質(zhì)，嚴(yán)重污染了藥品質(zhì)量，還有可能引起患者發(fā)熱、虛脫、血管炎、血栓、微血管阻塞等癥狀，甚至導(dǎo)致死亡[2]。因此，制藥企業(yè)在安瓿小容量注射劑生產(chǎn)過(guò)程中必須加強(qiáng)可見(jiàn)異物控制。

2 安瓿小容量注射劑可見(jiàn)異物的來(lái)源分析

2.1 原輔材料 原輔材料是影響注射劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素，原輔材料級(jí)別應(yīng)當(dāng)滿足相應(yīng)的要求，如藥用級(jí)、注射級(jí)等。原輔材料中用量最大的原料是水，水中往往含有鈣、鎂、鐵等離子，在某些情況下還會(huì)產(chǎn)生一些絡(luò)合離子，使水中呈現(xiàn)白點(diǎn)狀雜質(zhì)；管道、貯罐等長(zhǎng)時(shí)間與水接觸后，會(huì)向水中釋放一些金屬離子或高分子鏈，產(chǎn)生白點(diǎn)、絮狀物等[3]。

2.2 包裝材料 安瓿玻璃的材質(zhì)及質(zhì)量均會(huì)對(duì)注射劑中可見(jiàn)異物的控制造成影響。目前，國(guó)內(nèi)普遍采用由低硼硅玻璃制成的安瓿，一些注射劑藥液pH值通常偏酸或偏堿，產(chǎn)品經(jīng)長(zhǎng)期放置后，藥液與低硼硅材質(zhì)的安瓿會(huì)發(fā)生細(xì)微的反應(yīng)，導(dǎo)致藥液中產(chǎn)生白點(diǎn)、白塊等可見(jiàn)異物，嚴(yán)重者甚至?xí)a(chǎn)生脫片現(xiàn)象。此外，安瓿瓶體由于在制造過(guò)程產(chǎn)生的破損、毛口、裂紋等問(wèn)題，也是增加產(chǎn)品中可見(jiàn)異物的因素之一。

2.3 生產(chǎn)設(shè)備 小容量注射劑中最常見(jiàn)的玻璃碎屑異物多是在洗、烘、灌生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的。由于設(shè)備自身的設(shè)計(jì)缺陷以及在生產(chǎn)過(guò)程中設(shè)備運(yùn)行不順暢導(dǎo)致的炸瓶、倒瓶等現(xiàn)象，均可能將玻璃碎屑等可見(jiàn)異物帶入產(chǎn)品中。此外，安瓿瓶經(jīng)過(guò)高溫經(jīng)滅菌工序后很可能產(chǎn)生一些玻璃碎屑[4]。

在藥液配制過(guò)程中，過(guò)濾系統(tǒng)的安裝過(guò)程也可能將異物帶入藥液中。另外，過(guò)濾系統(tǒng)使用濾器的質(zhì)量、與藥液的相容性等因素也會(huì)對(duì)藥品中的可見(jiàn)異物帶入產(chǎn)生影響。

3 安瓿小容量注射劑可見(jiàn)異物的控制措施

3.1 原輔材料 首先，必須對(duì)各種原輔材料進(jìn)行檢查，在確認(rèn)其藥用級(jí)、注射級(jí)滿足工藝要求后方可投入使用。其次，一些注射劑在料液配制過(guò)程中會(huì)用活性炭來(lái)吸附雜質(zhì)和熱源，根據(jù)藥品的工藝特性在配制時(shí)選擇加入適量的活性炭，也是有效控制可見(jiàn)異物產(chǎn)生的方法之一。

3.2 包裝材料 在選擇玻璃容器時(shí)，應(yīng)注意選擇以下特點(diǎn)的玻璃容器：①優(yōu)良的耐熱性，較低的膨脹系數(shù)，不會(huì)輕易發(fā)生爆裂；②熔點(diǎn)不宜太高，以便于熔封；③不得有砂礫、麻點(diǎn)及氣泡；④良好的物理強(qiáng)度，不易在生產(chǎn)、運(yùn)輸、存儲(chǔ)過(guò)程中出現(xiàn)破損、碎裂，并能夠承受熱壓滅菌環(huán)境；⑤良好的化學(xué)穩(wěn)定性，不會(huì)與其內(nèi)的注射液發(fā)生化學(xué)反應(yīng)；⑥藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)選擇可靠的供應(yīng)商，做好供應(yīng)商審計(jì)工作，控制好包裝材料的質(zhì)量。

3.3 生產(chǎn)設(shè)備 首先在生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)及制造階段，應(yīng)充分考慮藥品生產(chǎn)的特性進(jìn)行合理設(shè)計(jì)和制造。例如：對(duì)于洗瓶機(jī)的設(shè)計(jì)，由于大部分廠家使用的國(guó)產(chǎn)包材潔凈度低，為達(dá)到清洗效果，在設(shè)計(jì)洗瓶機(jī)時(shí)，如增加超聲波清洗功能將有助于提高瓶體的清潔度；對(duì)于隧道烘箱的設(shè)計(jì)，除預(yù)熱段、加熱段、冷卻段的高效和壓差等傳統(tǒng)的設(shè)計(jì)以外，還應(yīng)考慮網(wǎng)帶的可清潔性及與側(cè)邊網(wǎng)帶運(yùn)行時(shí)的同步功能，尤其是在側(cè)邊網(wǎng)帶和底網(wǎng)帶連接處的縫隙，應(yīng)貼合緊密，避免安瓿隧道烘箱運(yùn)行過(guò)程中受到擠壓后出現(xiàn)炸瓶；導(dǎo)致產(chǎn)生玻璃碎屑等異物最主要的是傳動(dòng)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)，從洗瓶機(jī)到隧道烘箱、隧道烘箱的網(wǎng)帶、隧道烘箱到灌裝、熔封完成，傳動(dòng)系統(tǒng)的柔和、相互匹配性以及細(xì)節(jié)上的精細(xì)打造是減少生產(chǎn)過(guò)程中炸瓶、倒瓶的關(guān)鍵因素，因此應(yīng)在設(shè)計(jì)及制造階段充分考慮。

其次在設(shè)備操作方面，應(yīng)先挑出破損的瓶子，洗瓶時(shí)調(diào)整好噴針的位置和角度，盡量降低洗瓶破損率。瓶子在通過(guò)隧道烘箱前，應(yīng)保證隧道烘箱及網(wǎng)帶清潔，在生產(chǎn)運(yùn)行時(shí)，不僅要調(diào)節(jié)隧道烘箱各段的壓差梯度，還要調(diào)整好網(wǎng)帶速度，使網(wǎng)帶速度與洗瓶機(jī)的速度同步，并略低于灌封速度，避免因擠壓而導(dǎo)致破損。產(chǎn)品在灌裝、熔封時(shí)，灌裝針頭灌注料液的行程時(shí)間應(yīng)與灌裝速度相匹配，同時(shí)需調(diào)整好針頭的對(duì)中位置，避免針頭在灌裝料液時(shí)擦碰瓶壁而產(chǎn)生玻璃碎屑。

最后在選擇與料液直接接觸的罐體、管道、容器具和過(guò)濾系統(tǒng)時(shí)，應(yīng)采用無(wú)腐蝕、無(wú)吸附、無(wú)釋放顆粒的材質(zhì)。料液配制的罐體和相應(yīng)的傳輸管道基本上都是316 L不銹鋼制造。對(duì)于部分移動(dòng)罐體的連接，也應(yīng)采用衛(wèi)生級(jí)別硅膠材質(zhì)的管道。過(guò)濾料液濾膜也需從產(chǎn)品特性出發(fā)，如選用聚醚砜、聚偏二氟乙烯、聚丙烯等惰性材質(zhì)構(gòu)造的濾芯，以確保對(duì)藥品料液無(wú)吸附、無(wú)釋放、有良好的兼容作用。

3.4 環(huán)境因素 環(huán)境因素對(duì)注射劑產(chǎn)生的可見(jiàn)異物主要是纖維、白點(diǎn)、色點(diǎn)等。為達(dá)到以上藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制要求，空氣凈化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)成為關(guān)鍵因素。在設(shè)計(jì)時(shí)，考慮初、中、高效過(guò)濾器的匹配和凈化能力，合理地設(shè)計(jì)不同潔凈區(qū)之間的壓差梯度、不同功能房間的壓差梯度以及潔凈區(qū)內(nèi)氣流流向和風(fēng)速是保證環(huán)境的重要方面，也能夠有效減少產(chǎn)品可見(jiàn)異物的污染。例如：核心灌封區(qū)至少設(shè)計(jì)為在C級(jí)背景下的A級(jí)區(qū)域；A級(jí)區(qū)域的層流風(fēng)速足夠大，能夠充分保護(hù)到產(chǎn)品灌裝的操作臺(tái)面；灌封房間的壓差相對(duì)于其他房間為正壓；在一些清潔后的生產(chǎn)器具操作區(qū)域安裝百級(jí)層流罩，以保護(hù)清潔好的容器不受微粒的污染等。

除設(shè)計(jì)合理的空氣凈化系統(tǒng)外，潔凈區(qū)的日常清潔和衛(wèi)生維護(hù)也是控制生產(chǎn)環(huán)境的重要手段。對(duì)潔凈區(qū)定期進(jìn)行清潔、消毒，對(duì)于核心灌封區(qū)環(huán)境的清潔和消毒應(yīng)先將消毒液過(guò)濾后再使用，避免帶入新的顆粒污染環(huán)境，從而污染產(chǎn)品。同時(shí)在生產(chǎn)期間，應(yīng)定期做好空調(diào)系統(tǒng)的檢測(cè)與維護(hù)等，確保環(huán)境整潔，消除環(huán)境因素的影響。

3.5 人員因素 首先，應(yīng)嚴(yán)格控制進(jìn)入潔凈室的人員數(shù)量，無(wú)關(guān)人員、閑雜人等嚴(yán)禁進(jìn)入。其次，所有進(jìn)入潔凈室的人員必須按規(guī)定穿戴好潔凈服與口罩等專用服飾。最后，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)人員的技能培訓(xùn)，使其能夠熟練進(jìn)行各項(xiàng)操作，尤其是注射劑產(chǎn)品生產(chǎn)的核心灌裝區(qū)，規(guī)范操作動(dòng)作要領(lǐng)，嚴(yán)格按照操作步驟進(jìn)行操作。

4 結(jié)束語(yǔ)

安瓿小容量注射劑是我國(guó)各級(jí)醫(yī)療診所常用的藥物劑型之一，廣泛應(yīng)用于各種疾病的臨床治療，為保障人們的生命健康發(fā)揮了重要作用。本研究從藥品生產(chǎn)制造的角度分析了安瓿小容量注射劑藥品中可見(jiàn)異物產(chǎn)生的來(lái)源和基本控制方法，希望能控制好藥品生產(chǎn)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸?shù)雀鱾€(gè)環(huán)節(jié)，以最大限度地控制注射劑藥品中的可見(jiàn)異物混入，有效確保安瓿小容量注射劑的質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)

[1] 徐艷龍,楊金豐,張穎.《中國(guó)藥典》2010年版可見(jiàn)異物檢查法方法研讀[J].科技創(chuàng)新導(dǎo)報(bào),2010(33):242-242.

[2] 沈紅賓.小容量注射劑可見(jiàn)異物來(lái)源及控制方法[J].北方藥學(xué),2011,8(7):76-77.

[3] 吳貴海.小容量注射劑可見(jiàn)異物影響因素和預(yù)防措施[J].中國(guó)科技投資,2014(3):521-512.

[4] 李曉瑞,劉少琴,馬振嗣,等.小容量注射劑可見(jiàn)異物影響因素分析和處理措施[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2011,7(9):203-204.

Source and Solving Methods of Visible Foreign Matters in Small Volume Injection Ampoule

Yang Hua

【Abstract】Visible foreign substances is extremely difficult to control in the production process of small volume injection, but we must pay attention to the problem. Because the visible foreign substances accidentally mixed into the injection,it will directly enter into the body via intravenous injection,caused by vasculitis,thrombosis and micro vascular occlusion disorder,greatly endangering the health of human body.In view of this,the paper analyses the source of visible foreign substances in the small volume injections,puts forward the control measures of visible foreign substances in the ampoule small volume injection,in order to improve the production quality of the ampoule small volume injection,eliminate the safety accident.

【Key words】Ampoule;Small volume injection;Visible Foreign Matter;Control measures

【中圖分類號(hào)】TQ460.6

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.03.006