降血糖藥物格列齊特緩釋片的臨床作用特點(diǎn)及應(yīng)用

王振華 潘德順

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降血糖藥物格列齊特緩釋片的臨床作用特點(diǎn)及應(yīng)用

王振華 潘德順

【摘要】格列齊特緩釋片是第一種創(chuàng)新的親水基質(zhì)劑型降糖藥，其有效成分的釋放與人體血糖波動(dòng)相吻合，確保胰島素適時(shí)適量地分泌，符合糖尿病血糖控制的需要，每天早餐時(shí)服用1次，提供24 h長效血糖控制。格列齊特緩釋片具有卓越的安全性和良好的耐受性，極少發(fā)生低血糖，幾乎不影響患者的體重。臨床上，對(duì)于新診斷、二甲雙胍控制不佳或短效促泌劑控制不佳的2型糖尿病患者，使用格列齊特緩釋片治療一段時(shí)間后均能取得顯著療效。

【關(guān)鍵詞】糖尿??；非胰島素依賴型；降血糖藥；緩釋制劑；格列齊特

隨著社會(huì)老齡化和人們生活方式的改變，我國糖尿病患者逐年增多。糖尿病的治療方法有健康教育、飲食療法、運(yùn)動(dòng)鍛煉、藥物治療及血糖自我監(jiān)測，其中以藥物治療最為重要?；谀壳疤悄虿〉目刂片F(xiàn)狀，醫(yī)師和患者均傾向于使用更適合糖尿病血糖水平波動(dòng)的每天 1次給藥的口服降糖藥物。為了滿足臨床需要，法國施維雅藥廠在格列齊特的基礎(chǔ)上開發(fā)了格列齊特緩釋片（商品名達(dá)美康?）。在格列齊特緩釋片進(jìn)入中國市場12年以來，其因降糖達(dá)標(biāo)、平穩(wěn)降糖、保護(hù)血管和性價(jià)比高等特性，被廣大糖尿病患者所接受，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。

1 藥效學(xué)

格列齊特結(jié)構(gòu)中含有氮雜環(huán)，通過刺激胰島 B細(xì)胞分泌胰島素降低血糖，可顯著增加餐后胰島素和C-肽分泌水平。對(duì)于2型糖尿病患者，格列齊特可以恢復(fù)第一相胰島素分泌高峰，并增加第二相胰島素分泌，服藥后可見進(jìn)餐誘導(dǎo)或經(jīng)葡萄糖刺激的胰島素分泌反應(yīng)明顯增加。另外，格列齊特可以部分抑制血小板凝聚和粘連，并增加組織型纖溶酶原激活劑活性，明顯減少血栓形成［1］。

2 藥動(dòng)學(xué)

口服格列齊特緩釋片后，血藥濃度在最初的6 h內(nèi)呈進(jìn)行性升高，6～12 h內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)，其血漿蛋白結(jié)合率約為95%，進(jìn)食并不影響藥物吸收的速度和程度。格列齊特主要在肝內(nèi)代謝，且大多從尿中排泄，清除半衰期為12～20 h，血漿表觀分布容積約為30 L，在老年患者中其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無明顯變化。每天1次格列齊特緩釋片，血藥濃度能有效維持24 h［1］。

3 劑型特點(diǎn)

格列齊特緩釋片為白色長方形片劑，成分包括格列齊特30 mg、二水磷酸氫鈣83.64 mg、糊精麥芽糖復(fù)合劑11.24 mg、羥丙甲纖維素34.00 mg、硬脂酸鎂0.80 mg、無水硅膠0.32 mg，其創(chuàng)新之處在于獨(dú)特的親水基質(zhì)設(shè)計(jì)：由兩種具有不同黏度的高質(zhì)量羥丙甲纖維素按一定比例配制而成，有助于藥物有效成分按需釋放，調(diào)節(jié)血藥濃度與人體血糖水平波動(dòng)相吻合［2］。

4 適應(yīng)證及用法用量

格列齊特緩釋片臨床上用于單用飲食療法、運(yùn)動(dòng)治療和減輕體重不足以控制血糖水平的成人 2型糖尿病，每天劑量30～120 mg，僅需在早餐時(shí)服用1次。首次劑量建議為每天30 mg，最大劑量不得超過每天120 mg。格列齊特緩釋片30 mg相當(dāng)于格列齊特80 mg，在替代治療時(shí)需注意監(jiān)測血糖。另外，格列齊特緩釋片可與雙胍類、葡萄糖苷酶抑制劑或胰島素合用［3］。輕度或中度腎功能不全患者的治療方案無需調(diào)整，但需嚴(yán)密監(jiān)測血糖水平。對(duì)于低血糖癥的高?；颊?，如其合并營養(yǎng)不良、嚴(yán)重或代償較差的內(nèi)分泌疾病、長期和（或）大劑量腎上腺皮質(zhì)激素治療撤停、嚴(yán)重血管性疾病，建議從每天30 mg的最小劑量開始治療。

5 藥效及安全性評(píng)價(jià)

大范圍的日常治療現(xiàn)狀調(diào)查顯示，每天 1次口服降糖藥能顯著提高患者的依從性，控制血糖［2］。2型糖尿病患者每日早餐時(shí)口服 1次格列齊特緩釋片能有效降低24 h的血糖水平，簡單用藥使患者的治療依從性達(dá)到非常理想的程度［4］。歐洲GUIDE研究顯示，在845例2型糖尿病患者中，使用兩種磺脲類降血糖藥物格列齊特緩釋片和格列美脲每天 1次治療，無論糖尿病患者以往的抗糖尿病藥物治療結(jié)果如何，兩種磺脲類降血糖藥物均能長期良好地控制血糖水平，且格列齊特緩釋片引起低血糖的發(fā)生率比格列美脲下降50%［5］。

另一項(xiàng)關(guān)于格列齊特緩釋片每天1次治療中國2型糖尿病患者有效且安全耐受的研究表明，對(duì)于中國2型糖尿病患者，每天口服1次格列齊特緩釋片能有效控制血糖水平，而且與以往是否已采取抗糖尿病藥物治療無關(guān)［6］。格列齊特緩釋片安全性良好，只有極少數(shù)患者發(fā)生低血糖事件。每天口服 1次的用藥方法明顯提高了患者的用藥依從性，這是患者能堅(jiān)持長期控制血糖的一個(gè)重要因素［7］。

6 臨床應(yīng)用

6.1 格列齊特緩釋片在新診斷的2型糖尿病患者的應(yīng)用 國際DINAMIC2中國研究組對(duì)154例既往采用飲食控制及其他口服降糖藥物治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者使用格列齊特緩釋片，治療16周后全部患者的糖化血紅蛋白下降了2.61%；空腹血糖及餐后2 h血糖分別降低了2.51 mmol/L及8.93 mmol/L，比治療前降低了26.3%及46.6%。采取格列齊特緩釋片每天1次的優(yōu)化方案，患者糖代謝狀況可以得到顯著改善［8］。因此，格列齊特緩釋劑能安全有效地降低血糖。

6.2 二甲雙胍控制不佳的2型糖尿病患者首選格列齊特緩釋片聯(lián)合用藥 GUIDE研究納入388例既往采用飲食控制及二甲雙胍降糖藥物治療后血糖控制不佳的 2型糖尿病患者，使用格列齊特緩釋片聯(lián)合用藥治療27周，平均劑量每天76.2 mg。結(jié)果顯示，二甲雙胍聯(lián)合格列齊特緩釋片治療27周后，糖化血紅蛋白由基線值的8.4%下降到終點(diǎn)值的7.4%，下降幅度達(dá)11.9%，空腹血糖由基線值的10.2 mmol/L下降到終點(diǎn)值的8.8 mmol/L，比治療前降低了13.7%。采取二甲雙胍聯(lián)合格列齊特緩釋片用藥的優(yōu)化方案，患者糖代謝狀況得到明顯改善［9］。因此，對(duì)于二甲雙胍控制血糖不佳的2型糖尿病患者可以考慮首選聯(lián)合格列齊特緩釋劑用藥，能安全有效地降低血糖。

6.3 在短效促泌劑控制血糖不佳的2型糖尿病患者中優(yōu)先換用格列齊特緩釋片 Optimize 6.5降糖達(dá)標(biāo)調(diào)查活動(dòng)和優(yōu)化治療方案對(duì) 1721例既往使用飲食控制及口服短效促泌劑降糖藥物血糖控制不佳的 2型糖尿病患者，換用格列齊特緩釋片治療3個(gè)月，平均治療劑量為每天59.1 mg。結(jié)果顯示，經(jīng)格列齊特緩釋片治療3個(gè)月后，糖化血紅蛋白由基線值的8.23%下降到終點(diǎn)值的6.86%，下降幅度達(dá)16.6%；空腹血糖及餐后2 h血糖分別由基線值的 8.87 mmol/L和 12.5 mmol/L下降到終點(diǎn)值的7.13 mmol/L和8.96 mmol/L，比治療前降低19.6% 及28.3%［10］。因此，對(duì)于口服短效促泌劑血糖控制不佳的2型糖尿病患者，優(yōu)先換用格列齊特緩釋劑能安全有效地降低血糖。

7 不良反應(yīng)、禁忌證及注意事項(xiàng)

7.1 不良反應(yīng) 與其他磺脲類藥物相同，尤其在進(jìn)餐間隔時(shí)間不規(guī)則或少食用一餐或數(shù)餐時(shí)使用格列齊特緩釋片治療可能會(huì)發(fā)生低血糖。另外，用藥后患者可能發(fā)生出汗、心動(dòng)過速、心悸等腎上腺素能反調(diào)節(jié)癥狀，以及腹痛、惡心、消化不良、便秘等胃腸道功能障礙。但是，如果在早餐時(shí)服用格列齊特緩釋片，上述癥狀可以避免或使風(fēng)險(xiǎn)降到最低［11］。

格列齊特緩釋片的罕見不良反應(yīng)還包括皮疹、蕁麻疹、紅斑等皮膚反應(yīng)，以及白細(xì)胞減少、血小板減少、粒細(xì)胞減少等血液學(xué)反應(yīng)，上述反應(yīng)在停藥時(shí)可消失。肝-膽障礙較為罕見，如患者出現(xiàn)膽汁淤積性黃疸，應(yīng)停止治療。另外，由于開始治療時(shí)的血糖水平變化，患者可能出現(xiàn)暫時(shí)性視力障礙。

7.2 禁忌證 格列齊特緩釋片禁止用于已知對(duì)格列齊特或其中一種賦形劑、其他磺脲類、磺胺類藥物過敏者、1型糖尿病患者、糖尿病昏迷前期、糖尿病酮癥酸中毒患者、嚴(yán)重腎或肝功能不全。上述病例應(yīng)使用胰島素治療。另外，基于藥物相互作用，格列齊特緩釋片不能與咪康唑同時(shí)使用，亦不能用于哺乳期女性［12］。

7.3 注意事項(xiàng) 用藥時(shí)應(yīng)囑患者規(guī)律、準(zhǔn)時(shí)進(jìn)餐，因?yàn)檠舆t進(jìn)餐、食物不足或低碳水化合物可增加低血糖的危險(xiǎn)?；颊哂邪l(fā)熱、外傷、感染、外科手術(shù)等情況時(shí)，口服糖尿病藥物可使血糖濃度受到影響［13-14］。某些情況可能需要應(yīng)用胰島素。糖化血紅蛋白水平（或空腹血糖水平）是評(píng)估降糖療效較好的指標(biāo)，用藥時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測。

綜上所述，格列齊特緩釋片使用方便，患者依從性高，血糖控制平穩(wěn)，對(duì)新診斷、二甲雙胍控制不佳或短效促泌劑控制不佳的 2型糖尿病患者有良好的療效，安全性高。

參考文獻(xiàn)

［1］ McGavin JK，Perry CM，Goa KL.Gliclazide modified release［J］.Drugs，2002，62（9）：1357-1364.

［2］ 潘幸，周昭遠(yuǎn).格列齊特緩釋片的臨床應(yīng)用［J］.新醫(yī)學(xué)，2013，44（8）：522-526.

［3］ Alvares J，Araujo VE，Izidoro JB，et al.Efficacy and safety of antidiabetic drugs available on brazilian public health system （Sus）-regular insulin，Nph insulin，metformin，glibenclamide and gliclazide -in treatment of type 2 diabetes （2型糖尿?。?-systematic review and Meta-analysis［J］.Value Health，2015，18（7）：A862.

［4］ 劉巍，孫家忠，孫妍蕾，等.格列齊特緩釋片治療 2型糖尿病的有效性與安全性系統(tǒng)評(píng)價(jià)［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，30（11）：1442-1445.

［5］ Guillausseau PJ，Greb W.24-hour glycemic profile in type 2 diabetic patients treated with gliclazide modified release once daily［J］. Diabetes Metab，2001，27（2 Pt 1）：133-137.

［6］ 安雅莉，高妍，朱倩，等.中國新診斷 2型糖尿病胰島素分泌和胰島素抵抗特點(diǎn)調(diào)查［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2008，24（3）：256-260.

［7］ Hissa MR， Cavalcante LL，Guimar?es SB，et al.A 16-week study to compare the effect of vildagliptin versus gliclazide on postprandial lipoprotein concentrations and oxidative stress in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy［J］. Diabetol Metab Syndr，2015（7）：62-62.

［8］ Al-Azzam SI，Alomari M，Khader YS，et al.Effects of pioglitazone add-on to gliclazide and metformin on glycemic control in patients with type 2 diabetes［J］.Endocr Res，2012，37（1）：7-11.

［9］ 賈偉平，寧光，高鑫，等.格列奇特緩釋劑治療2型糖尿病的多中心臨床研究［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2005，85（37）：2636-2639.

［10］ Schernthaner G，Grimaldi A，Di Mario U，et al.GUIDE study：double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients［J］.Eur J Clin Invest，2004，34（8）：535-542.

［11］ 袁振芳，郭曉蕙，高妍.中國門診2型糖尿病患者口服藥降糖達(dá)標(biāo)狀況調(diào)查及格列齊特緩釋片優(yōu)化治療效果分析［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2009，25（3）：284-287.

［12］ Hassan MH，Abd-Allah GM.Effects of metformin plus gliclazide versus metformin plus glimepiride on cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes mellitus［J］.Pak J Pharm Sci，2015，28（5）：1723-1730.

［13］ Hassanein M，Hanif W，Malik W，et al.Comparison of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor vildagliptin and the sulphonylurea gliclazide in combination with metformin，in Muslim patients with type 2 diabetes mellitus fasting during Ramadan：results of the VECTOR study［J］.Curr Med Res Opin，2011，27（7）：1367-1374.

［14］ Chen LL，Yu F， Zeng TS，et al.Effects of gliclazide on endothelial function in patients with newly diagnosed type 2 diabetes［J］.Eur J Pharmacol，2011，659（2-3）：296-301.

廣東藥科大學(xué)，廣東廣州 510006

【中圖分類號(hào)】R95

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.07.009

作者簡介：王振華（1980.5-），研究生結(jié)業(yè)，廣東藥科大學(xué) 2013級(jí)藥學(xué)研究生課程進(jìn)修班學(xué)生。研究方向：藥學(xué)和藥理學(xué)。E-mail：wzh99168@aliyun.com

通信作者：潘德順（1963.9-），研究生學(xué)歷，博士學(xué)位，廣東藥科大學(xué)藥科學(xué)院藥理系教授。研究方向：免疫調(diào)節(jié)。E-mail：deshunpan@163.com