新生兒糖尿病臨床研究

王睿大連市兒童醫(yī)院新生兒科，大連　116012

新生兒糖尿病臨床研究

王睿
大連市兒童醫(yī)院新生兒科，大連116012

新生兒糖尿病（簡稱NDM）是一種異質(zhì)性的單基因的遺傳病，有很大的幾率被誤診成1型糖尿病。由臨床表現(xiàn)的各異，可以將NDM歸類為兩種，一種是暫時性新生兒糖尿病，英文名為TNDM；另一種為永久性新生兒糖尿病，英文名為PNDM。該文針對新生糖尿病的類型做了闡述，病對其發(fā)病機制和識別，治療進展進行了分析研究。

新生兒糖尿?。慌R床研究

1新生兒糖尿病的類型及其臨床表現(xiàn)

NDM分為永久型和暫時型，在活產(chǎn)嬰兒中，其發(fā)病率大約處于20萬分之一至30萬分之一之間。新生兒糖尿病在臨床上的表現(xiàn)特征比較隱秘，比較難發(fā)覺，因而在出生半年內(nèi)的糖尿病患者都需要排查此病。NDM的發(fā)病原因在于基因突變而致的胰島β細胞的缺陷，但是在臨床多發(fā)現(xiàn)突變基因往往的散發(fā)性的新出現(xiàn)的突變。突變基因的種類一般為編碼胰島β細胞ATP-敏感性（KATP）鉀通道Kir6.2和SURl亞單位的KCNJll以及ABCC8基因突變，這些占了絕大部分。當然還存在一小部分基因突變，比如胰島素基因（INS）缺陷。當突變基因確定以前，新生兒糖尿病大多數(shù)被診斷為1型糖尿病，一般是通過傳統(tǒng)方法注射胰島素來進行治療，這種方法的治療效果并不怎么理想，而且因為血糖變化比較大，所以比較難以控制。2004年Gloyn等第一次對KATP通道編碼Kir6.2亞單位的KCNJll基因突變和編碼SURl亞單位的ABCC8基因突變型新生兒糖尿病作了報道，他們提出通過格列本脲治療法可以有效控制血糖，這位新生兒糖尿病患者帶來了福音。在其后研究顯示，磺脲類藥物在治療新生兒糖尿病方面起到了較好的效果，而且其副作用微乎其微，但此藥物的劑量變化范圍通常較大。NDM患兒臨床表現(xiàn)通常情況下沒有“三多一少”這些比較典型特征的癥狀，TNDM最早出現(xiàn)于出生之后5 d之內(nèi)，最晚可能到生后42 d左右發(fā)病，一般情況下于21 d之內(nèi)以內(nèi)發(fā)病。患者高血糖（通常情況下全血血糖超過7 mol/L）能持續(xù)14 d以上，一般這種情況需要使用胰島素加以治療，病患者普遍情況下其尿糖呈陽性，尿酮體有很大幾率呈陰性的或為輕微陽性的。NDM中的有相當一部分母親子宮內(nèi)生長比較緩慢的跡象，而且有一些會有脫水比較嚴重的情況。除此之外，還會出現(xiàn)的癥狀有體瘦，口渴，尿量較多的癥狀，而且經(jīng)常會出現(xiàn)眼睛比較警覺，臍疝、腹股溝疝，少部分有有巨頜、巨舌等癥狀，通常情況下有較大幾率出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)感染癥狀，有的會出現(xiàn)敗血癥。發(fā)生酮癥酸中毒（DKA）現(xiàn)象的情況比較少。據(jù)統(tǒng)計，50%以上的患者體重比較低，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)有高血糖的現(xiàn)象。PNDM在臨床上的癥狀表現(xiàn)特點與TNDM大同小異，單情況更嚴重一些，發(fā)生DKA及酮尿的概率較大，脫水的概率非常大，而且在早期階段還會出現(xiàn)糖尿病的血管并發(fā)癥。TNDM一般而言在采用胰島素作一定時期治療后，癥狀會緩和一些，但是有一部分患兒會有復發(fā)的跡象，復發(fā)的時間段可能是青春期，頁有可能是成人期。

2新生兒糖尿病的發(fā)病機制

一般情況下，胰島β細胞分泌胰島素是因為葡萄糖產(chǎn)生了一定的刺激作用?；颊咴谶M食后，血糖會升高，在非胰島素依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運體2的作用下到達β細胞內(nèi)部，葡萄糖激酶（glucokinase，GCK）在很短的時間內(nèi)把磷酸化轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖，在經(jīng)過種種代謝過程之后，會生成很多ATP。GCK是在調(diào)節(jié)人體血液的葡萄糖量的過程中起到了非常重要作用的酶，這種作用跟葡萄糖濃度的感覺器有類似效果。GCK基因活性在受到抑制后，mRNA剪切發(fā)生異常，會使其失去活性而發(fā)生突變，血葡萄糖水平升高后導致糖尿病，成年起病的青年型糖尿?。∕ODY）2型。如果是GCK基因純合突變這種情況就會出現(xiàn)NDM；如果是激活的突變，那么久可能出現(xiàn)新生兒血糖低的情況。胰島β細胞內(nèi)ATP除以ADP得到的比值如果增大，久能在一定程度上對ATP敏感性鉀通道或者是KATP通道的活性產(chǎn)生一定的抑制作用。Kir6.2和SUR1組成的KATP通道如果在人體內(nèi)大范圍的表達，那么就會在一定程度上對β細胞胰島素的分泌、α細胞胰高血糖素的分泌和腸L細胞胰高血糖素樣肽（GLP1）的分泌起到了調(diào)節(jié)作用。最后，還會參與到下丘腦腹側(cè)正中神經(jīng)元細胞對低血糖的負反饋調(diào)節(jié)活動中。KATP通道的比較關(guān)鍵的門控分子是ATP與ADP，因此可以說ATP與ADP的比值對于通道的活性來講非常的重要，使得KATP通道與細胞代謝相耦聯(lián)。當處于靜息狀態(tài)時，鉀通道是開放的，β細胞超極化會使得電壓依賴型鈣通道進入關(guān)閉狀態(tài)。進食后，血糖會升高一部分，β細胞內(nèi)代謝而成比較多的ATP，ATP/ADP值能營銷KATP通道的閉合裝套，胞內(nèi)鉀離子濃度如果升高，那么就會使得細胞膜去極化，電壓依賴型鈣通道處于開放狀態(tài)，鈣離子發(fā)生內(nèi)流，導致胰島素β細胞釋放。ABCC8和KCNJ11基因的純合突變或雜合突變往往能致使KATP的活性喪失，KATP的通道不能實現(xiàn)開放。進而持續(xù)不斷的分泌胰島素，這樣會出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象，而KATP通道的高活性突變也能致使NDM。

［作者簡介］王睿（1984.9-），女，黑龍江哈爾濱人，研究生，研究方向：兒科學：住院醫(yī)師（初級）。

3新生兒糖尿病的早期識別方法

NDM的病因不僅僅只有一個，在新生兒出生的一周之內(nèi)發(fā)生糖尿病，患者就可以在KATP通道突變和6q24基因印跡異常這兩種情況中進行篩查。由于胰島素的促合成作用比較強，患者在新生兒期往往會現(xiàn)象低體重現(xiàn)象，出現(xiàn)這種情況有很大幾率是6q24基因印跡發(fā)生了異常情況，可通過甲基化學來分析進而對其確診。NDM、T1DM和MODY患者可能是陽性糖尿病家族遺傳而致，需要詳細問清楚情況。因為就算是在同一基因突變中，其臨床表型的情況復雜多變，沒有均一性而言。有報道稱，同一家系中基因E227L，KCNJ11突變在臨床上往往表現(xiàn)為TNDM、MODY和妊娠期糖尿病。當患者有家族史，那么其家庭中的人員也需要做基因篩查工作。一旦出現(xiàn)新的突變，但當前沒有臨床或理論證明此突變跟糖尿病由一定關(guān)系，可以通過對患者的父親、母親做基因檢查，這樣能對確定這一系列變化是否為致病突變。

4 NDM的治療進展情況

根據(jù)歐美國家的一些臨床研究成果表明，因為KCNJll基因和ABCC8基因突變而患NDM的患者，通過磺脲類藥物并口服，可以取代胰島素對其治療，并且效果比較理想，沒有出現(xiàn)很明顯的不良反應。因為這種類型的患者往往有KATP通道關(guān)閉故障，且磺脲類降糖藥物能直接作用到SUR，實現(xiàn)KATP通道的關(guān)閉功能，進而可讓胰島素釋放功能正常；與此同時，因為SUR在神經(jīng)組織或骨骼肌細胞中廣泛存在，磺脲類藥物對于一些基因缺陷所致的癥狀也有比較理想的改善，例如癲癇等。所以，可以說，磺脲類降糖藥物比外源性胰島素注射更切合此類患者的需求。當然也出現(xiàn)過一些例外的情況，Tammaro等報道稱，KCNJll基因L164P雜合或純合突變所導致的NDM在磺脲類藥物的作用下也會出現(xiàn)沒有反應的現(xiàn)象，這樣仍然需要通過胰島素治療，體外電生理學研究頁能證實此位點的突變的KATP通道不會受到磺脲類藥物影響。針對由其他分子異常導致的NDM來說，當前階段，最好的也是唯一的選擇還是胰島素。值得提醒的是，雖然TNDM患者在短時間胰島素治療之后血糖可以回到正常狀態(tài)。但是因為50%以上的TNDM患者常常于兒童時期或者青春期會發(fā)生復發(fā)的現(xiàn)象，對于這樣的患者就需要隨機性地進行訪問查看，以免出現(xiàn)復發(fā)，以及在復發(fā)后進行及時性治療，這樣才能對預后作一定的改善。

在目前階段，關(guān)于NDM的臨床研究大部分源于歐美，在亞洲人群中除了日本和韓國有一些病例研究，其他國家的這方面研究少之又少。在我們國家，這種糖尿病比較特殊，一直沒有得到醫(yī)學界的足夠重視，在很多NDM患者的治療過程中，他們會被診斷為1型糖尿病，而且都是建議終身使用胰島素進行治療。據(jù)Suzuki等報道，由于KCNJll和ABCC8基因突變引起的NDM占到了NDM患者總量的35%。針對此部分人群作正確的基因診斷分析，不但可以讓他們脫離胰島素，還能對血糖進行很好的改善和控制，以及還能改善存在神經(jīng)系統(tǒng)異常等其他臨床伴隨癥狀，大大提升了患者的生活品質(zhì)以及臨床預后也會有較好。

4結(jié)語

新生兒糖尿病，是一種比較少見的病，對其的研究對2型糖尿病有一定的提示意義。針對NDM患者的基因診斷治療，不但對疾病的分型有一定的幫助，還能依據(jù)不同患者的不同致病基因?qū)ζ渥靼邢虻乃幬镏委煛?/p>

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R587.1

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1672-4062（2016）06（b）-0113-02

10.16658/j.cnki.1672-4062.2016.12.113

2016-02-15）