肝源性糖尿病的發(fā)病機(jī)制研究

王一琳，楊廣民吉林大學(xué)第一醫(yī)院，吉林長春130021

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肝源性糖尿病的發(fā)病機(jī)制研究

王一琳，楊廣民
吉林大學(xué)第一醫(yī)院，吉林長春130021

[摘要]肝臟發(fā)病病理性改變的時(shí)候，患者的糖代謝也隨之發(fā)生改變，嚴(yán)重者甚至并發(fā)肝源性糖尿病，對于肝源性糖尿病的發(fā)病機(jī)制目前在臨床中存在較多的爭議，從已有的研究結(jié)果來看肝源性糖尿病的發(fā)生機(jī)制有肝臟代謝功能異常、胰島素抵抗、胰島素代謝障礙、胰島素敏感性降低、門靜脈側(cè)支循環(huán)影響、病毒或免疫復(fù)合物影響、幽門螺桿菌感染等等幾種學(xué)說，該文就此進(jìn)行論述。

[關(guān)鍵詞]肝源性；糖尿??；發(fā)病機(jī)制

Narmyn在對慢性肝病患者進(jìn)行研究時(shí)候發(fā)現(xiàn)，有70%左右的慢性肝病的患者伴有糖代謝異常，其中有20%左右最終發(fā)展為糖尿病，于是，在1906年，Narmyn提出了肝源性糖尿病的概念。肝源性糖尿病是指繼發(fā)于慢性肝功能損害的糖尿病，其主要臨床癥狀為在確診患者為慢性肝功能損害之后，出現(xiàn)血糖輕中度升高的癥狀，在這一過程中，患者典型的糖尿病三多一少的癥狀并不明顯，原發(fā)性糖尿病的高發(fā)并發(fā)癥如酮癥酸中毒、心血管系統(tǒng)病變、神經(jīng)系統(tǒng)病變等均較為少見。肝源性糖尿病患者的血糖水平以及尿糖水平也會隨著患者的肝病的好轉(zhuǎn)而好轉(zhuǎn)，但是，有研究數(shù)據(jù)顯示，伴有糖尿病的肝硬化患者的3年存活率與5年存活率均較不伴有糖尿病的肝硬化患者的3年存活率與5年存活率低，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1]，也就是肝源性糖尿病對慢性肝功能損傷患者的預(yù)后具有重要影響。由于肝臟是糖代謝的重要器官，所以，肝功能損傷會對患者糖代謝產(chǎn)生一定的影響，近年來，肝源性糖尿病的發(fā)病率逐年增加，關(guān)于肝源性糖尿病的發(fā)病機(jī)制的研究也逐漸增多，目前關(guān)于肝源性糖尿病的發(fā)病機(jī)制得到普遍認(rèn)同的主要有肝臟代謝功能異常、胰島素抵抗、胰島素代謝障礙、胰島素敏感性降低、門靜脈側(cè)支循環(huán)影響、病毒或免疫復(fù)合物影響、幽門螺桿菌感染等幾種學(xué)說。

1肝臟代謝功能異常學(xué)說

肝臟是機(jī)體代謝的主要器官，體內(nèi)的大部分蛋白質(zhì)、脂肪、維生素、脂肪、糖等物質(zhì)需要通過肝臟進(jìn)行代謝，健康成人的肝臟可以儲存100 g糖原，機(jī)體進(jìn)食之后，血糖水平增高，血液中的葡萄糖在肝臟糖原合成酶的作用下合成糖原，儲存于肝臟中，當(dāng)患者空腹、血糖水平降低的時(shí)候，肝臟貯藏的糖原會在葡萄糖激酶、己糖激酶的作用下轉(zhuǎn)化為葡萄糖，在這種循環(huán)下，機(jī)體的血糖水平達(dá)到動態(tài)平衡。當(dāng)患者出現(xiàn)肝功能障礙的時(shí)候，患者肝臟內(nèi)的與糖原的轉(zhuǎn)化與代謝相關(guān)的酶的數(shù)量與活性均會收到不同的影響，當(dāng)患者進(jìn)食后，患者的血糖水平過高的時(shí)候，收到機(jī)體內(nèi)的酶的限制，患者血液中的葡萄糖不能順利的轉(zhuǎn)化為糖原存儲在肝臟內(nèi)，而當(dāng)患者空腹的時(shí)候，肝臟內(nèi)的糖原也不能有效的轉(zhuǎn)化為葡萄糖入血，這就導(dǎo)致患者在餐后血糖異常升高，而未及時(shí)進(jìn)食的時(shí)候患者的血糖水平又較低。

李艷、張國梁等[2]的研究結(jié)果顯示，肝源性糖尿病的患者餐后1 h、2 h血糖均高于正常組，空腹血糖低于正常組，證明肝功能障礙的時(shí)候患者的肝臟對血糖的處理能力隨之減弱。同時(shí)肝功能障礙的時(shí)候，與糖酵解有關(guān)的多種酶在肝臟中的合成減少，酶的活性減弱，導(dǎo)致乳酸與丙酮酸不能正常的氧化分解，使糖異生增加，進(jìn)而導(dǎo)致患者的血糖符合加重。

2胰島素抵抗學(xué)說

胰島素抵抗是指機(jī)體對胰島素的敏感性降低，其中包括胰島素受體前缺陷、胰島素受體缺陷以及胰島素受體后缺陷。胰島素受體前缺陷在機(jī)體細(xì)胞生理活動中可表現(xiàn)為胰島素自身缺陷、胰島素拮抗物質(zhì)增加、體液因子對胰島素效應(yīng)發(fā)揮的影響3種情況。肝功能出現(xiàn)障礙的時(shí)候，體內(nèi)的一些有力抗原以及免疫復(fù)合物與體內(nèi)的胰島β細(xì)胞結(jié)合，使其產(chǎn)生的胰島素變性，進(jìn)而起不到胰島素應(yīng)發(fā)揮的作用，而這種變性的胰島素釋放入血之后會導(dǎo)致血液中的胰島素增加，由于肝臟功能障礙，血液中的胰島素抵抗物質(zhì)例如糖皮質(zhì)激素、生長激素、以高血糖素等在血液中的含量增加，導(dǎo)致真胰島素的作用被拮抗，同時(shí)肝功能障礙的時(shí)候患者機(jī)體內(nèi)的雌激素、甲狀腺激素的含量增加，這些物質(zhì)在血液中的含量增加會影響胰島素的作用[3]。此外，剛臟功能障礙的時(shí)候，患者機(jī)體內(nèi)具有胰島素樣活性的體液因子缺乏，影響胰島素效應(yīng)的發(fā)揮。胰島素受體缺陷在集體中可以表現(xiàn)為胰島素受體的數(shù)目的減少以及胰島素受體活性的降低，肝臟是胰島素發(fā)揮作用的重要器官，同時(shí)，骨骼肌、脂肪組織上均存在一定數(shù)量的備用受體，當(dāng)肝臟的功能出現(xiàn)輕度障礙的時(shí)候，患者的骨骼肌與脂肪組織中的備用受體會進(jìn)行代償，但是，當(dāng)肝臟出現(xiàn)較重的功能障礙的時(shí)候患者的備用受體代償不足，從而導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)的胰島素受體數(shù)量減少，當(dāng)肝臟功能出現(xiàn)障礙時(shí)，患者的細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，導(dǎo)致患者的胰島素受體的結(jié)構(gòu)也發(fā)生一定的改變，導(dǎo)致受體活性降低[4]。胰島素受體后缺陷是指在肝臟功能出現(xiàn)障礙的時(shí)候肝細(xì)胞中多種與糖代謝有關(guān)的酶與受體偶聯(lián)過程被抑制，糖原合成酶、葡萄糖激酶、己糖激酶等難以發(fā)揮作用，致使細(xì)胞內(nèi)胰島素后受體效應(yīng)減弱，進(jìn)而影響葡萄糖與糖原之間的轉(zhuǎn)化與代謝。

3胰島素代謝障礙學(xué)說

胰島素代謝主要是胰島素的分泌與清除，在肝功能損傷的早期，機(jī)體內(nèi)的胰島素抵抗會導(dǎo)致胰島素的分泌增加，這也是胰島細(xì)胞功能代償?shù)囊环N表現(xiàn)，此時(shí)患者多伴有高胰島素血癥，胰島細(xì)胞功能代償會導(dǎo)致胰島細(xì)胞肥大，隨著其病理改變不斷的加深，患者機(jī)體對胰島素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制的敏感性逐漸降低，在高血糖的長期刺激下，機(jī)體的胰島β細(xì)胞就會逐漸變?yōu)橥该骰?、纖維化，進(jìn)而喪失分泌胰島素的功能，胰島素的分泌減少。同時(shí)，慢性高血糖與機(jī)體內(nèi)的其他毒素對胰島細(xì)胞的毒性作用也可導(dǎo)致胰腺被破壞，進(jìn)而使胰島素的分泌減少。在正常的情況下，機(jī)體內(nèi)的胰島素主要由門脈經(jīng)肝臟清除，肝功能出現(xiàn)障礙的時(shí)候，具有有效生理活性的肝細(xì)胞減少，對胰島素的滅活作用也減小，而高胰島素血癥會導(dǎo)致患者機(jī)體內(nèi)的胰島素受體降解，進(jìn)而導(dǎo)致患者的胰島素清除障礙。

4胰島素敏感性降低學(xué)說

存在肝功能障礙的患者血液中的胰島素水平通常較高，也就是說肝功能障礙的患者大多數(shù)合并有高胰島素血癥，而空腹學(xué)胰島素水平與患者胰島素的敏感性具有一定的相關(guān)性。米林香、安紀(jì)紅[4]的研究表明，肝功能與胰島素的敏感性具有一定的相關(guān)性，肝功能存在障礙的患者組對胰島素的敏感性明顯低于肝功能健康研究組，其研究結(jié)果還表明，肝功能越差的患者的并發(fā)糖尿病的幾率越高。蘇英、郭長青等[5]通過對肝功能障礙的患者的進(jìn)行糖耐量測試并監(jiān)測患者的血糖發(fā)現(xiàn)，肝功能障礙的患者血糖高峰的明顯延遲，這表明，肝功能障礙患者對胰島素的敏感性降低。已有的研究結(jié)果僅表明肝功能障礙患者對胰島素的敏感性降低，但是，其發(fā)生機(jī)理尚不明確，推測可能與肝功能障礙的患者進(jìn)食后胃腸道內(nèi)分泌的肽類激素下降以及交感神經(jīng)病變有關(guān)。

5門-腔靜脈側(cè)支循環(huán)影響學(xué)說

肝臟功能障礙的時(shí)候，患者的干細(xì)胞會有不同程度的功能改變以及形態(tài)改變，流經(jīng)肝內(nèi)的血管也會因此被阻塞，正常情況下，門靜脈的血液幾乎全部流進(jìn)肝臟，當(dāng)門靜脈受阻時(shí)，門靜脈與腔靜脈之間的吻合支擴(kuò)張導(dǎo)致門靜脈的血液直接經(jīng)過腔靜脈進(jìn)入右心室，這也導(dǎo)致體內(nèi)的多種物質(zhì)隨血液不能經(jīng)過肝臟代謝，胰島素也一樣，通過側(cè)支循環(huán)直接進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致胰島素的餓滅火途徑受到影響，這也是并發(fā)以高血糖癥的主要原因[6]。同時(shí)，患者主要是通過食物來獲取葡萄糖的，而肝功能障礙的患者通常可以通過口腔進(jìn)食而不必需要場外營養(yǎng)的方式為機(jī)體提供營養(yǎng)物質(zhì)，肝功能障礙時(shí)側(cè)支循環(huán)的建立使胃腸道吸收的葡萄糖通過側(cè)支循環(huán)直接進(jìn)入體循環(huán)，肝臟對葡萄糖的攝取降低，使“葡萄糖逃逸”，導(dǎo)致餐后血糖水平異常升高。此外，血液循環(huán)中的生長激素、糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素等也通過側(cè)支循環(huán)繞開肝臟部位，導(dǎo)致患者血液中的抗胰島素物質(zhì)清除減少，進(jìn)而加重了患者的胰島素抵抗。

6病毒或免疫復(fù)合物影像學(xué)說

肝臟與胰腺的組織結(jié)構(gòu)與胚胎起源均極為相似，近年來的研究表明，肝炎病毒對胰島細(xì)胞的親和力以及免疫復(fù)合沉積均較高。乙型肝炎病毒最早是在1981年在尸檢胰腺組織中被檢測出乙肝病毒陽性的，隨著科技的進(jìn)步，醫(yī)學(xué)微分子生物技術(shù)水平也在不斷的提高，在動物以及尸檢中，乙肝病毒DNA不斷的在肝外組織被檢測出來，曾俊濤、陳靜等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎后肝硬化的患者的胰島濾泡細(xì)胞、α細(xì)胞以及β細(xì)胞均有所改變，同時(shí)，在胰腺組織中發(fā)現(xiàn)有病毒顆粒出現(xiàn)，胰島細(xì)胞的改變會導(dǎo)致胰島功能的改變，進(jìn)而導(dǎo)致更多的假性胰島素被分泌、患者的血糖代謝出現(xiàn)障礙。丙型肝炎病毒與肝源性糖尿病的關(guān)系更為密切，眾多的臨床研究表明，丙型肝炎后肝硬化的患者較乙型肝炎后肝硬化的患者發(fā)生糖尿病的幾率高，丙型肝炎后肝硬化的患者胰島素反應(yīng)均降低。林立英[8]的研究證實(shí)，丙型肝炎后肝硬化的患者并發(fā)糖尿病的幾率遠(yuǎn)高于其他類型的肝炎患者。但是，莊桂鳳、張杰偉等[9]研究結(jié)果顯示，乙型肝炎與丙型肝炎并發(fā)糖尿病的幾率之間存在的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是，肝炎的患者并發(fā)糖尿病的幾率較未合并有肝臟功能損傷的研究組發(fā)生糖尿病的幾率高，他們認(rèn)為，在肝源性糖尿病的發(fā)生機(jī)制中，胰腺細(xì)胞的破壞并不是主要原因，其主要原因是肝病毒的復(fù)制，并且在肝病毒的復(fù)制的過程中，遺傳因素也會對其產(chǎn)生重要影響。

7幽門螺桿菌感染學(xué)說

近年來，眾多的研究表明，幽門螺桿菌陽性的患者較幽門螺桿菌陰性的患者的患糖尿病的幾率高，但是其發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能與體液免疫有關(guān)。馬艷紅、楊光輝[10]的研究結(jié)果顯示，幽門螺桿菌陽性的患者的壁細(xì)胞抗體與胰島細(xì)胞抗體均高于幽門螺桿菌檢測為陰性的對照組。通過對兩組患者的血糖水平進(jìn)行監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌陽性患者的血糖水平明顯高于幽門螺桿菌陰性的患者血糖水平，且患者的血糖水平與患者檢測出的幽門螺桿菌的數(shù)量呈正比，研究數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌根治之后患者的血糖水平明顯下降。由此可知，幽門螺桿菌感染與糖尿病具有一定的相關(guān)性。

8其他

營養(yǎng)不均衡也是肝源性糖尿病發(fā)生的相關(guān)因素之一，營養(yǎng)過剩或是營養(yǎng)不良均會導(dǎo)致肝臟的代謝功能紊亂，肝臟對糖的代謝能力也會因此下降。同時(shí)，患者營養(yǎng)不良的時(shí)候，胰島細(xì)胞會因缺乏營養(yǎng)而變性，進(jìn)而使胰島素的分泌功能降低，而患者鋅、鎂、鉀等物質(zhì)的缺乏會導(dǎo)致患者的胰島素活性降低，進(jìn)而對葡萄糖的代謝能力減弱，使血糖水平增高；而營養(yǎng)過剩的患者會逆向影響患者的血糖代謝，長時(shí)間的營養(yǎng)過剩會導(dǎo)致患者的胰島細(xì)胞一直處于超負(fù)荷的狀態(tài)，久而久之會導(dǎo)致患者的胰島細(xì)胞的胰島素分泌功能減弱甚至衰竭[11]。此外，藥物、酒精等因素也會對患者的胰島素代謝產(chǎn)生一定的影響。眾所周知，遺傳因素對糖尿病的發(fā)病有直接影響，因此種族也可能成為糖尿病的發(fā)病因素，這也可能是黑色人種糖尿病的發(fā)病的獨(dú)立預(yù)測因素。

綜上所述，肝源性糖尿病不同于單純性糖尿病或是肝功能損傷的患者，糖尿病本身是一種慢性代謝性疾病，而肝臟是機(jī)體內(nèi)最大的代謝器官與分泌器官，肝臟不僅對機(jī)體內(nèi)的脂肪、糖、蛋白質(zhì)等物質(zhì)進(jìn)行代謝，同時(shí)，肝臟還分泌多種酶為營養(yǎng)物質(zhì)的代謝提供必要的條件，當(dāng)患者的肝臟功能收到損傷的時(shí)候，患者體內(nèi)多種物質(zhì)的代謝均會收到不同程度的影響，其中，較為明顯的就是對葡萄糖代謝的影響。機(jī)體的糖代謝紊亂會導(dǎo)致機(jī)體的能量供應(yīng)紊亂，如果肝源性血糖紊亂不能及時(shí)的進(jìn)行調(diào)整患者就會發(fā)生肝源性糖尿病。由于肝源性糖尿病的發(fā)病率在逐年增加，人們對其發(fā)生機(jī)制的研究也不斷的增加，并取得了一定的進(jìn)展，業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為肝源性糖尿病的發(fā)生機(jī)制與肝功能代謝異常具有直接的相關(guān)性，肝功能代謝異常會直接導(dǎo)致患者的葡萄糖代謝紊亂，因?yàn)楦喂δ墚惓５臅r(shí)候，肝臟對糖原的合成與分解能力直接減弱，同時(shí)，糖酵解所需要的酶也會由于肝功能異常而出現(xiàn)異常。此外，肝功能障礙的時(shí)候，胰島素的分泌與清除均會發(fā)生改變，直接影響患者的血糖的代謝。而門靜脈側(cè)支循環(huán)的建立、病毒與免疫復(fù)合物的影響、幽門螺桿菌感染以及其他因素都會導(dǎo)致肝源性糖尿病的發(fā)生，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展以及研究的不斷深入，肝源性糖尿病的發(fā)病機(jī)制會更加明晰。

[參考文獻(xiàn)]

[1]涂盛,邵安文,葉真,等.肝源性糖尿病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中華肝臟病雜志,2014,22(1):78-80.

[2]李艷,張國梁,方朝暉,等.肝源性糖尿病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥臨床雜志,2012,24(2):171-173.

[3]劉紅冬,張囡囡,蘇言輝,等.肝源性糖尿病維生素D與肝硬化分級相關(guān)性研究[J].中國醫(yī)師進(jìn)修雜志,2014,37(31):39-41.

[4]米林香,安紀(jì)紅.肝病性糖尿病的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué),2012,33(16):49-51.

[5]蘇英,郭長青,高鵬,等.HCV所致慢性肝病中肝源性糖尿病的發(fā)生率與血糖水平[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版,2012,47 (3):420-422.

[6]滿珂,王永勤,董鵬,等.肝源性糖尿病的臨床診治進(jìn)展[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2013,17(7):1362,封3.

[7]曾俊濤,陳靜.血清瘦素水平與肝源性糖尿病發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性[J].中國熱帶醫(yī)學(xué),2014,14(2):219-220.

[8]林立英.肝源性糖尿病48例臨床分析[J].中國基層醫(yī)藥, 2012(8):1235-1236.

[9]莊桂鳳,張杰偉,曾仕平,等.肝源性糖尿病臨床分析[J].中國醫(yī)藥,2012,7(9):1105-1106.

[10]馬艷紅,楊光輝,蘭淑萍,等.肝源性糖尿病的臨床特點(diǎn)及治療策略[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2012,50(11):25-27.

[11]羅玲,吉麗,王穎霞,等.120例肝源性糖尿病患者臨床特點(diǎn)分析[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2013,13(12):2345-2348.

收稿日期：（2015-11-08）

DOI：10.16658/j.cnki.1672-4062.2016.03.191

[通訊作者]楊廣民（1964-），男，吉林長春人，博士，教授，主任檢驗(yàn)技師，主要從事腫瘤實(shí)驗(yàn)診斷方面的研究，E-mail: jlygm@163.com。

[作者簡介]王一琳（1980-），男，吉林長春人，碩士研究生，初級檢驗(yàn)師，研究方向：免疫學(xué)。

[中圖分類號]R587.1

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1672-4062（2016）02（a）-0191-03