天然產(chǎn)物抗菌作用的研究進(jìn)展*

楊　澍，高　杉

·消息·

天然產(chǎn)物抗菌作用的研究進(jìn)展*

楊澍1，高杉2

（1.天津市第四中心醫(yī)院，天津 300140；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193）

感染性疾病不斷進(jìn)化并對(duì)現(xiàn)有藥物產(chǎn)生抗藥性，而天然產(chǎn)物為抵抗細(xì)菌性和真菌性疾病提供了新藥研究的先導(dǎo)化合物。概述近年來(lái)抗細(xì)菌和抗真菌的天然產(chǎn)物及其生物活性的研究進(jìn)展，為該類藥物的深入研究和開(kāi)發(fā)利用提供數(shù)據(jù)支撐和參考。

天然產(chǎn)物；抗菌；先導(dǎo)化合物；感染性疾??；生物活性

感染是感染因子（寄生物）在宿主體內(nèi)的寄生和繁殖，由于細(xì)菌和真菌是當(dāng)今感染的最主要的感染因子，因此，抗菌治療是針對(duì)感染性疾病的最主要手段，臨床上用于抗菌治療的藥物品種眾多，但病原菌的耐藥率也逐年升高，因此，開(kāi)發(fā)具有抗菌活性的先導(dǎo)化合物，為新藥研發(fā)提供研究方向變得尤為重要，而天然產(chǎn)物作為發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的重要來(lái)源之一，越來(lái)越受到研究者的關(guān)注。天然抗菌藥物具有不同的結(jié)構(gòu)特征和化學(xué)類別，常見(jiàn)的有多酚類、萜類、生物堿類、蛋白類、黃酮類、多糖類、醌類，它們呈現(xiàn)出了天然產(chǎn)物的復(fù)雜性和多樣性，因此，大量具有抗菌活性的天然產(chǎn)物有望成為先導(dǎo)化合物進(jìn)入新藥研發(fā)階段［1-4］。

筆者對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)期刊發(fā)表關(guān)于抗菌天然產(chǎn)物研究的文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行綜述，按照有效活性成分的結(jié)構(gòu)類型進(jìn)行分類，旨在為抗菌藥物研發(fā)提供先導(dǎo)化合物庫(kù)的支持。

1　具有抗菌活性的天然產(chǎn)物

1.1多酚類生姜是姜科植物姜的新鮮根莖，具有化痰止咳、解表散寒、溫中止嘔之功效。阿里木·帕塔爾等［5］通過(guò)微量液體稀釋法測(cè)定二倍體和四倍體生姜提取物、6-姜酚和姜酚的最小抑菌濃度，發(fā)現(xiàn)前三者對(duì)多種細(xì)菌具有較強(qiáng)的抑制作用。白藜蘆醇是一種三羥基二苯乙烯類非黃酮多酚化合物，具有抗菌、抗癌、抗氧化、抗炎等多種生物活性。李永軍等［6］通過(guò)采用微量稀釋法測(cè)定白藜蘆醇對(duì)常見(jiàn)皮膚癬菌的抑菌情況及最低抑菌濃度，發(fā)現(xiàn)其對(duì)羊毛狀小孢子菌、紅色毛癬菌、石膏樣毛癬菌、石膏樣小孢子菌、絮狀表皮癬菌5種常見(jiàn)皮膚癬菌具有較強(qiáng)的體外抗真菌活性。劉強(qiáng)等［7］研究了兒茶素類對(duì)異質(zhì)性耐萬(wàn)古霉素葡萄球菌（h-VRS）的體外抗菌活性?？疾炝藘翰杷仡?種成分（ECG、EGCG、EGC）分別對(duì)h-VRS的體外抗菌活性，并采用棋盤稀釋法考察了這3種成分與苯唑西林的協(xié)同抗菌效果。發(fā)現(xiàn)兒茶素類對(duì)h-VRS有一定抗菌作用，EGCG、EGC與苯唑西林聯(lián)合對(duì)h-VRS抗菌活性呈相加作用。

崔海濱等［8］對(duì)分離自海南文昌清瀾港紅樹(shù)植物擬海桑根際土壤的真菌095407中的抗菌活性成分進(jìn)行了研究，通過(guò)濾紙片瓊脂擴(kuò)散法研究了海洋真菌095407的抗菌活性成分的抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和白色念珠菌活性，發(fā)現(xiàn)其中的活性成分3，4，5-三甲基-1，2-苯二酚和decarboxydi-hydrocitrinone具有抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌活性。

1.2萜類中藥糙蘇是唇形科糙蘇屬的一種多年生草本植物。它的根和全草可以用于治療肺炎、支氣管炎、瘡爛久潰不愈等癥。田光輝等［9］通過(guò)提取鑒定野生糙蘇花揮發(fā)油中的55個(gè)組分，發(fā)現(xiàn)以單萜和倍半萜類物質(zhì)居多，含量較高的組分是甲苯、鄰苯二甲酸二異丁酯、α-里那醇、二苯胺、1-辛烯-3-醇等，其揮發(fā)油對(duì)肺炎球菌32201株和腸炎沙門菌50040株表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制作用。奧烏力吉等［10］對(duì)山沉香中化學(xué)成分的分離鑒定和抗菌活性進(jìn)行研究。分離得到2個(gè)倍半萜類化合物：guai-9-en-4β-ol和14，15-dinorguai-1，11-dien-9，10-dione。前者對(duì)凝結(jié)芽孢桿菌具有良好的活性，后者對(duì)大腸埃希氏菌具有良好的活性。劉雪婷等［11］對(duì)中華慈姑中的抗菌活性成分進(jìn)行了分離鑒定，其中1個(gè)新的化合物，對(duì)映-玫瑰烷二萜苷，對(duì)兩種口腔細(xì)菌變形鏈球菌和內(nèi)氏放線菌具有一定的抑制作用。

1.3生物堿類椿皮系苦木科臭椿屬植物臭椿的干燥根皮或干皮，其常用于治療濕熱瀉痢、赤白帶下、久瀉久痢、崩漏及便血。胡苗芬等［12］采用藥物二倍稀釋法與菌落計(jì)數(shù)聯(lián)合測(cè)定椿皮粗生物堿及特征性生物堿鐵屎米酮對(duì)大腸埃希桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌的最低抑菌濃度（MIC）范圍。發(fā)現(xiàn)鐵屎米酮生物堿對(duì)白色念珠菌和金黃色葡萄球菌均具有較強(qiáng)的抑制作用。東北鶴虱為紫草科植物東北鶴虱的果實(shí)，其具有抗炎、驅(qū)蟲、抗腹瀉的作用，張韶瑜等［13］通過(guò)紙片瓊脂擴(kuò)散法發(fā)現(xiàn)其中1個(gè)組分，新喹酮類生物堿8-甲氧基-4-喹酮-2-羧酸對(duì)銅綠假單胞菌、腸致病性大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及表皮葡萄球菌具有抗菌活性。

苦豆子是豆科槐屬野生草本植物，其活性成分苦豆子生物堿具有抗菌、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等作用。劉軍鋒等［14］采用抑菌圈法測(cè)定了槐定堿、苦參堿、氧化苦參堿、氧化槐果堿、苦豆子總堿對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、番茄早疫、番茄灰霉和辣椒炭疽的抗菌活性?；倍▔A和苦參堿對(duì)大腸桿菌、枯草芽孢桿菌和番茄早疫的抗菌效果明顯?？喽棺涌倝A具有良好的熱穩(wěn)定性，對(duì)供試菌具有明顯的抑制作用。青刺果為薔薇科扁核木屬植物青刺尖的果實(shí)，是一種天然抑菌防腐劑，其提取物對(duì)多種細(xì)菌、酵母菌和霉菌都有很好的抑菌效果。孫惠峰等［15］通過(guò)倍比稀釋法研究青刺果總生物堿的抑制金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、志賀菌和白色念珠菌的性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)其對(duì)受試菌均有較好的抑菌效果。

氧化苦參堿又名苦參素，為豆科植物苦參的主要成分之一，是一種喹諾里西啶類生物堿。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)大部分致病菌有抑制作用。張愛(ài)君等［16］采用液體稀釋法研究氧化苦參堿對(duì)甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的體外抗菌活性，發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿對(duì)兩者均具有一定的抑菌作用。施瑤等［17］通過(guò)瓊脂擴(kuò)散法和最低抑菌濃度法比較了6種花椒屬植物乙醇提取物對(duì)口腔致病菌（變形鏈球菌，放線菌和嗜血放線伴生桿菌）的抗菌活性，從中尋找抗菌的活性物質(zhì)鐵屎米酮。擬蜆殼花椒的根對(duì)這些口腔致病菌表現(xiàn)出最強(qiáng)的抗菌活性，其次是兩面針和異葉花椒的根。從異葉花椒的根分離到4個(gè)已知化合物，其中鐵屎米酮對(duì)這3種口腔致病菌均有很強(qiáng)的抗菌能力，提示鐵屎米酮可能是異葉花椒抗菌活性的物質(zhì)基礎(chǔ)。

1.4蛋白類大蒜是百合科蔥屬多年生草本植物，其具有抗菌、殺蟲、消炎、消腫等藥理作用。魏雪盈等［18］從大蒜中分離純化具有抗真菌活性的蛋白，通過(guò)Tricine-SDS-PAGE試劑盒檢測(cè)、抗真菌活性檢測(cè)鑒定其對(duì)不同真菌的抑制活性，其中，分子質(zhì)量為13 ku的蛋白對(duì)落花生褐斑病菌有明顯的生長(zhǎng)抑制活性，分子質(zhì)量為4.6 ku的蛋白對(duì)綠色木霉有明顯的生長(zhǎng)抑制活性。中醫(yī)認(rèn)為，鳳仙花作為藥用植物具有軟堅(jiān)散結(jié)、通經(jīng)活血、祛風(fēng)止痛、散血通絡(luò)、解毒療瘡的功效。廖敏等［19］利用紙片法對(duì)航天誘變鳳仙花種子總蛋白質(zhì)中分子量在2 KD左右的抗菌肽進(jìn)行了抗菌活性研究。發(fā)現(xiàn)其能夠明顯抑制銅綠假單胞菌、金黃色葡萄桿菌生長(zhǎng)，抑制大腸桿菌的作用較弱，抑制枯草芽孢桿菌的作用不明顯。竹葉提取物具有很強(qiáng)的抑菌和抗氧化效果。江惠等［20］從竹葉中分離純化出一種新的抗菌肽，其對(duì)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌以及枯草芽孢桿菌表現(xiàn)出良好的抑菌活性。

Cathelicidin是一類在哺乳動(dòng)物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的具有結(jié)構(gòu)多變特點(diǎn)的內(nèi)源性抗菌多肽類物質(zhì)。其具有良好的抗菌作用，尤其能殺滅耐藥性細(xì)菌，并且能抑制病毒的復(fù)制，殺傷腫瘤細(xì)胞。周慧敏等［21］通過(guò)瓊脂平板稀釋法和肉湯稀釋法研究金環(huán)蛇抗菌肽Cathelicidin-BF對(duì)臨床常見(jiàn)菌株的體外抗菌活性。發(fā)現(xiàn)其對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌都有抑制作用，且與抗生素相比不易產(chǎn)生耐藥，提示其可作為治療感染性疾病的候選藥物。

1.5黃酮類藤茶系葡萄科蛇葡萄屬植物顯齒蛇葡萄的嫩莖葉，其有效成分黃酮類物質(zhì)具有良好的抗菌、抗化膿性皮膚病、抗口腔黏膜潰瘍等作用。曾春暉等［22］通過(guò)微量稀釋法和棋盤法研究了廣西藤茶總黃酮（TF），單用及與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物聯(lián)用對(duì)金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、肺炎克雷白桿菌、乙型副傷寒桿菌等臨床常見(jiàn)病原菌的抗菌活性，發(fā)現(xiàn)TF與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物聯(lián)用對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌具有較強(qiáng)的體外抗菌活性。

海洋放線菌WB-F5的代謝產(chǎn)物具有較好的抗菌作用。邢瑩瑩等［23］通過(guò)研究海洋放線菌WB-F5發(fā)酵液的抑菌活性，并分離純化其抑菌作用物。通過(guò)瓊脂打孔法測(cè)定WB-F5發(fā)酵液對(duì)枯草桿菌、金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽(yáng)性菌的抑制活性，發(fā)現(xiàn)有較好的抑制作用，并經(jīng)結(jié)構(gòu)解析發(fā)現(xiàn)5，7，4c-三羥基異黃酮，即染料木素為其主要的活性成分之一。常敏等［24］研究了紅海欖根際土壤的曲霉屬真菌菌株F12的次生代謝物的抗菌活性，并從其發(fā)酵液中分離到3種化合物，1，4-二甲氧基苯、大黃素、3，6-二苯甲基哌-2，5-二酮。發(fā)現(xiàn)大黃素對(duì)金黃色葡萄球菌和枯草芽孢桿菌的生長(zhǎng)具有明顯的抑制作用。

1.6醌類化合物滑桃樹(shù)為大戟科滑桃樹(shù)屬植物，郁步竹等從其內(nèi)生真菌Fusariumsp.（1RGa-1b）的發(fā)酵液中分離得到6個(gè)萘醌類色素化合物，利用紙片擴(kuò)散法進(jìn)行了抗細(xì)菌及抗真菌活性測(cè)試，發(fā)現(xiàn)化合物2-乙酰甲基-3-甲基-5-氫-7-甲氧基-萘茜和2-乙酰甲基-3-甲基-7-甲氧基-8-氫-萘茜具有弱的抗金黃色葡萄球菌的活性［25］。王麗君等［26］從瀕危植物七子花中分離出具有抗植物致病菌活性的內(nèi)生真菌，并在其代謝產(chǎn)物中尋分離到2個(gè)單體化合物，分別為altersolanol A和6-O-methylalaternin，提示兩者具有開(kāi)發(fā)成微生物源殺菌劑的潛力。

1.7多糖類化合物雞矢藤為茜草科雞矢藤屬植物雞矢藤的全草或根，其具有治療痢疾、肝炎、濕疹等功效。冉靚等［27］對(duì)雞矢藤多糖進(jìn)行分離純化，從中分離兩個(gè)單一多糖組分PSP2a和PSP2b。兩者結(jié)構(gòu)中的單糖主要以呋喃糖形式存在，體內(nèi)抗菌模型表明，發(fā)現(xiàn)雞矢藤多糖中具有體內(nèi)抗菌活性的成分主要為PSP2a。

1.8其他類魚腥草又名蕺菜，為三白草科多年生草本植物，是常用中草藥之一。魚腥草中的有效成分主要是魚腥草素和2-十一烷酮，其抗菌和抗病毒作用持久、安全。吳海芬等［28］采用肉湯稀釋法研究魚腥草素的體外抗菌活性，采用小鼠金黃色葡萄球菌感染模型，觀察體內(nèi)抗菌活性，發(fā)現(xiàn)魚腥草素在體外對(duì)金黃色葡萄球菌和白色念珠菌作用最為明顯，在體內(nèi)對(duì)金黃色葡萄球菌有明顯抑制作用。

白木香為瑞香科沉香屬植物，臨床用于止痛、鎮(zhèn)靜和促消化。魏景等［29］通過(guò)分離鑒定白木香內(nèi)生真菌發(fā)酵液中的化學(xué)成分，發(fā)現(xiàn)對(duì)羥基苯乙酸、羥基苯乙醇、對(duì)甲基苯酚、5-羥甲基糠醛、3，4-二羥基苯甲酸、氮-（6-羥己基）-乙酰胺具有抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌活性。李浩華等［30］通過(guò)濾紙片法、生長(zhǎng)速率法和連續(xù)稀釋法研究海洋真菌湯姆青霉Penicillium thomii FS77發(fā)酵提取物對(duì)細(xì)菌和真菌的抗菌活性，金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、銅綠假單胞菌、大腸桿菌、植物病原真菌鏈格孢、膠孢炭疽菌、柱枝雙孢霉的抑制作用；采用連續(xù)稀釋法測(cè)定這4種提取物對(duì)供試菌株的最低抑制濃度，發(fā)現(xiàn)湯姆青霉FS77提取物對(duì)枯草芽孢桿菌、金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌具有抑菌活性，對(duì)植物病原真菌鏈格孢、膠孢炭疽菌也有較好的抑制效果。

陳淑娟等［31］通過(guò)紙片瓊脂擴(kuò)散法研究了云南紅豆杉內(nèi)生真菌12.3.2的次生代謝物的抗菌活性。分離鑒定了其中3個(gè)主要成分，分別為松柏烯、鄰苯二甲酸二異辛酯、油酸乙酯，發(fā)現(xiàn)松柏烯對(duì)金黃色葡球菌、枯草桿菌和白色念珠菌有較強(qiáng)的抑制作用。何仁發(fā)等［32］從木欖根際土壤的菌株F5的發(fā)酵產(chǎn)物中分離鑒定到2種化合物：（R）-（-）-mellein和flavacol，發(fā)現(xiàn)flavacol對(duì)枯草芽孢桿菌的生長(zhǎng)具有明顯的抑制作用。

2　結(jié)語(yǔ)

由于大多數(shù)抗菌藥物只具有一個(gè)作用靶點(diǎn)，而天然藥物發(fā)揮藥理作用大多為多途徑和多系統(tǒng)的，當(dāng)今病原菌耐藥率的升高，使研發(fā)新的抗菌藥物成為亟待解決的問(wèn)題。因此，高效低毒的天然藥物具有已應(yīng)用于臨床的藥物所不能比擬的優(yōu)勢(shì)。通過(guò)上述新化合物可見(jiàn)多酚類和生物堿類較多，因此這兩類天然產(chǎn)物可以作為新型抗菌藥物研發(fā)的重點(diǎn)。

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［32］何仁發(fā)，李明月，王娟，等.木欖根際土壤來(lái)源的曲霉屬真菌F5及其抗菌活性代謝產(chǎn)物［J］.菌物學(xué)報(bào)，2010，29（5）:732-738.

（本文編輯：高杉，于春泉）

Research progress on anti-bacterial and anti-fungal effects of natural products

YANG Shu1，GAO Shan2
（1.Tianjin Fourth Central Hospital，Tianjin 300140，China；2.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

With the evolution of infectious disease，many of them develop resistance to existing pharmaceuticals.Natural products provides novel leads against bacterial and fungal diseases.In this paper，we make reviews for antifungal agents and antibacterial agents leads from natural products and their bioactivity，provide available information for more research and exploitation.

natural product；anti-bacterial；lead compound；infectious disease；bioactivity

R285

A

1672-1519（2016）02-0125-04

10.11656/j.issn.1672-1519.2016.02.17

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81403198）。

楊澍（1984-），男，醫(yī)學(xué)博士，主管藥師，主要研究方向?yàn)榕R床藥理學(xué)。

高杉，E-mail：bianjibugs@163.com。

（2015-10-07）