耳蝸突觸病變和隱性聽力損失*

盛海斌 綜述 黃治物 吳皓 審校

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·綜述·

耳蝸突觸病變和隱性聽力損失*

盛海斌1,2,3綜述 黃治物2,3,4吳皓1,2,3審校

臨床上常遇到這樣一類患者，常規(guī)純音聽力測試顯示其聽閾正常，但存在一定程度的閾上聽覺感知缺陷，如：嘈雜環(huán)境中言語分辨能力下降等，這種聽覺功能的損傷被稱為隱性聽力損失(hidden hearing loss, HHL)。英國早在1989年就有一項大范圍的調(diào)查研究顯示，26%的成年人在嘈雜環(huán)境中對言語聽覺有較大困難，但其中只有16%的人有聽敏度提高(標準純音聽力測試0.5～4 kHz的平均聽閾值≥25 dB HL)[1]。

導致HHL的原因尚不完全清楚，過去常認為HHL可能與聽覺中樞處理障礙有關(guān)，但是，近幾年來有不少研究提示，外周聽覺器官的損傷也可能是一個重要原因，其中，耳蝸內(nèi)毛細胞(inner hair cell，IHC)和Ⅰ型傳入聽神經(jīng)纖維(auditory nerve fibers，ANFs)之間突觸的損傷受到越來越多的關(guān)注。學者們對此進行了較廣泛的研究，多個鼠類動物實驗結(jié)果顯示，在由于年齡老化、噪聲暴露或者耳毒性藥物造成的聽力損傷模型中觀察到IHC和ANFs之間突觸的病理改變比內(nèi)毛細胞和螺旋神經(jīng)元(spiral ganglion neurons，SGNs)的損傷更早[2～4]。這種IHC和ANFs之間突觸的病理改變導致與之相連的聽神經(jīng)纖維無法興奮，被稱為耳蝸突觸病變[5]。

由于在HHL中耳蝸突觸病變尚未引起聽閾的改變，常規(guī)的聽力學檢查無法檢測到這種隱性的聽覺功能缺陷，但目前已有一些文獻報道利用聽性腦干反應(auditory brainstem response,ABR)、頻率跟隨反應(frequency following response,FFR)和耳蝸電圖(electrocochleography)等客觀電生理檢測方法來預測耳蝸突觸病變的可行性研究[6, 7]。

HHL可能是一個潛在的重大健康問題，本文對耳蝸突觸病變引起的HHL相關(guān)的病理機制以及HHL可能的客觀檢測手段等研究進展進行綜述。

1 IHC/ANFs突觸結(jié)構(gòu)和功能

耳蝸中的IHC與Ⅰ型ANFs之間形成突觸連接，在內(nèi)耳神經(jīng)傳入通路中發(fā)揮主要作用。IHC突觸前膜活化帶上鑲有被稱為Ribbon小體的電子致密物，不同尺寸的Ribbon小體表面都拴有大量的突觸囊泡，囊泡內(nèi)含有谷氨酸鹽，而與之對應的突觸后膜Ⅰ型ANFs表面則表達相應的谷氨酸鹽受體。外界聲音信號經(jīng)過機-電轉(zhuǎn)化使IHC發(fā)生去極化，引起突觸前膜上CaV1.3 L型鈣離子通道開放，導致鈣離子內(nèi)流，突觸囊泡融膜破裂釋放谷氨酸到突觸間隙，激活表達于Ⅰ型ANFs末端突觸后膜上的谷氨酸受體，引起突觸后膜去極化，使聲音信號在聽神經(jīng)上進行興奮性傳導[8]。因此，當某種原因(噪聲暴露、年齡老化或耳毒性藥物等)導致IHC與Ⅰ型ANFs之間突觸發(fā)生病變(耳蝸突觸病變)時，與之相連的神經(jīng)纖維無法興奮，從而影響聲音信號的精確編碼和傳導，引起聽覺功能缺陷。

2 耳蝸突觸病變和HHL

聽覺的一個重要特征就是聽覺神經(jīng)元精確編碼聲信號中時閾特征的能力，聽覺通路后端的神經(jīng)元根據(jù)它們同步化放電或者鎖相的傾向?qū)⒙曇舻臅r閾信息編碼成時閾精細結(jié)構(gòu)和時閾包絡特征。這種準確的時閾編碼，其分辨率在毫秒以下，對聽覺定位、音調(diào)感知以及噪聲中言語感知都特別重要[9]。

研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)自發(fā)放電速率(spontaneous rate,SR)的不同，ANFs可分為兩類：低SR的神經(jīng)元，由于其具有較大的動態(tài)范圍、更高的閾值以及跟隨聲音信號幅度快速變換的能力，對嘈雜環(huán)境中的聽覺感受至關(guān)重要；而高SR神經(jīng)元對小的聲音信號敏感[10～12]。

Bharadwaj等[13]研究表明，高閾值聽神經(jīng)纖維的損失可能影響到精細結(jié)構(gòu)和包絡的編碼，這對中高等強度聲音信號的時閾編碼極其有害。而且，沒有閾值提高的神經(jīng)反應幅度降低被證明是由于高閾值聽覺神經(jīng)纖維的選擇性缺失引起的[14, 15]。因此，可以推測噪聲暴露、年齡老化或者耳毒性藥物等引起的IHC和SGNs之間突觸的損傷，使得與之相連的高閾值、低SR聽神經(jīng)纖維無法興奮，可能是導致HHL的基礎(chǔ)[5]。

2.1 噪聲暴露導致的耳蝸突觸病變和HHL 過去研究認為，外毛細胞及其周圍組織破壞是噪聲引起聽覺閾值改變的主要原因，而內(nèi)毛細胞的可逆性病理變化則引起暫時性聽覺閾移[16]。眾多的研究均表明，IHC和Ⅰ型ANFs之間的突觸對噪聲十分敏感，這種突觸的損傷可能是噪聲導致的隱性聽力損失(noise induced hidden hearing loss, NIHHL)的重要原因。Kujawa等[17]將16周的雄性CBA/CaJ小鼠暴露在8 000～16 000 Hz、100 dB SPL強度噪聲中持續(xù)2小時后，雖然輕度的閾值升高可以完全恢復，但是在耳蝸高頻區(qū)域內(nèi)IHC和Ⅰ型ANFs之間突觸發(fā)生了永久性丟失，相關(guān)的神經(jīng)纖維也隨之退化。而在噪聲暴露幾周后發(fā)現(xiàn)，ABR的波Ⅰ幅值在低強度聲音刺激下是正常的，但是在中高強度聲音刺激下幅值就減小了。需要指出的是，噪聲作用后，突觸前結(jié)構(gòu)與突觸后結(jié)構(gòu)一樣會受到損傷，并出現(xiàn)Ribbon小體缺失。Kumar等[18]研究報導，有噪聲暴露史的人即使其聽力圖正常，他們?nèi)詴嬖谘哉Z感知和時閾處理能力的缺陷。

Frank等[19]指出，持續(xù)的噪聲刺激可讓IHC釋放過多的谷氨酸進入突觸間隙，過度激活突觸后膜上相關(guān)的谷氨酸受體，突觸后膜去極化超過一定程度就會引起有害的氧化應激性損傷，如：ANFs末梢腫脹、形成空泡和變形甚至凋亡等，這一過程被稱為谷氨酸興奮性毒性作用；這可能是噪聲暴露導致耳蝸突觸病變的主要機制。目前關(guān)于突觸前結(jié)構(gòu)損傷的機制尚不清楚，可能是細胞與細胞之間聯(lián)系的缺失引起，也可能是因為突觸前Ribbon小體整體結(jié)構(gòu)的崩解所致[5]。另外，在Furman等的實驗中，他們將豚鼠置于106 dB SPL(4～8 kHz)的噪聲下暴露2小時，暴露10天后豚鼠ABR閾值完全恢復，但是會引起閾上強度刺激聲下ABR幅值的降低，而聽神經(jīng)纖維單個單位的采樣顯示，低中SR神經(jīng)纖維和高SR神經(jīng)纖維的比例降低，進一步證明了噪聲暴露導致了高閾值和低SR聽神經(jīng)纖維的選擇性損失[15]。

值得一提的是，噪聲暴露導致耳蝸編碼缺陷的原因可能不僅僅是因為低SR ANFs的損傷，也可能是由那些起初被破壞、經(jīng)過修復后的不健康的突觸引起[20]。

2.2 年齡相關(guān)的耳蝸突觸病變和HHL 年齡老化與聽力缺陷有關(guān)，即使在聽覺閾值沒有明顯提高，背景噪聲中的言語可懂度仍會隨著年齡增高而下降。這種與年齡相關(guān)而又沒有聽閾改變的老年性聽覺感知困難被稱為中樞性老年性聽力損失[21]。

但是這種觀點正在受到越來越多的挑戰(zhàn)。很多的研究表明，這種因年齡老化引起的HHL，至少有一部分原因可能與外周聽覺損傷有關(guān)；如：Sergeyenko等[3]使用小鼠研究顯示，老化本身(沒有嚴重的噪聲暴露)與內(nèi)毛細胞突觸丟失和ABR波Ⅰ幅值減小有關(guān)，而且突觸損傷和ABR波Ⅰ幅值減小都發(fā)生在聽敏度降低和毛細胞計數(shù)減少之前。Makary等[22]在人顳骨組織的年齡相關(guān)性研究中觀察到，雖然沒有明顯的毛細胞缺失，但人的耳蝸中存在廣泛的SGNs退變，而且隨著年齡的增長SGNs計數(shù)遞減，這與動物研究結(jié)果相一致。當然，年齡老化導致的HHL，有一部分可能是由于噪聲導致的耳蝸突觸病變引起的。

2.3 耳毒性藥物有關(guān)的耳蝸突觸病變和HHL

以往研究發(fā)現(xiàn)，耳毒性藥物對聽力的損傷主要是由毛細胞的損傷引起，但是當使用低劑量的耳毒性藥物作用于小鼠時，發(fā)現(xiàn)在不影響耳蝸內(nèi)外毛細胞或者SGNs形態(tài)的情況下其仍可引起IHC/ANFs突觸數(shù)量和形態(tài)的改變，而且這種突觸的損傷早于聽覺閾值的改變[4]。這提示臨床醫(yī)師需要謹慎對待那些有耳毒性藥物接觸史的患者，因為這些患者很可能就有HHL。

3 HHL的臨床檢測

由于HHL表現(xiàn)為高聲強時聽神經(jīng)輸出降低，這種閾上功能的缺陷并沒有引起聽覺閾值的改變，因此，臨床上常規(guī)的聽力學檢測容易將其遺漏。眾多動物研究顯示，在不引起聽閾改變的噪聲暴露后，動物ABR波Ⅰ幅值在高聲強刺激聲水平是降低的，而且，還引起了低SR神經(jīng)纖維的明顯損傷。臨床上如何診斷HHL是一個熱點問題，除了進行常規(guī)的純音聽力測試和噪聲中言語分辨力測試(需要考慮中樞聽覺處理障礙的可能)等主觀檢測方法以外，目前也有相關(guān)的客觀檢測方法報道。

3.1 聽性腦干反應 Click誘發(fā)的聽性腦干反應(ABR)是客觀檢測HHL的一個主要的可選手段。在Schaette等[23]進行的臨床研究中，耳鳴患者組都沒有聽敏度(聽閾)的改變，但是其ABR波Ⅰ幅值在高聲強刺激聲水平是降低的，這與動物研究的結(jié)果相似，提示可能存在HHL。目前，國內(nèi)外各臨床聽力中心普遍擁有ABR檢測儀器和技術(shù)，因此，使用ABR檢測可能是臨床比較方便可行的一種方法。但是，與動物不同，人的ABR波Ⅰ幅值往往較小，個體差異較大，這種差異性可來自不同的因素，如：耳蝸內(nèi)神經(jīng)同步化程度、耳蝸突觸病變、生理性噪聲以及其它電流噪聲等，因此，使用ABR波Ⅰ來診斷HHL目前可能只適合群體實驗，對于個體的診斷，似乎還不太可靠。此外，也有研究者指出可以用ABR波Ⅴ潛伏期作為耳蝸突觸病變的標志[24]，但是波Ⅴ潛伏期反映的時閾信息處理缺陷可能不僅僅是耳蝸突觸病變的問題，需要排除來自中樞聽覺信息處理障礙的影響。

3.2 耳蝸電圖 Liberman等[7]根據(jù)噪聲暴露情況將常規(guī)頻率聽力測試沒有聽覺閾值改變的受試者分為高風險組和低風險組，兩組間畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射(distortion product otoacoustic emissions, DPOAE)幅值沒有明顯區(qū)別，高風險組在嘈雜環(huán)境中的言語識別能力得分明顯低于低風險組，高風險組在經(jīng)過時閾壓縮或混響處理的言語詞表測試中的表現(xiàn)也明顯差于低風險組，該研究計算了耳蝸電圖中突觸前總和電位(summating potential, SP)與聽神經(jīng)動作電位(action potential,AP)的比值，發(fā)現(xiàn)高風險組SP/AP值明顯高于低風險組，且SP/AP值與非安靜環(huán)境中的言語識別表現(xiàn)高度相關(guān)；Liberman等認為，由于SP和AP分別產(chǎn)生于毛細胞和耳蝸神經(jīng)，因此，該研究結(jié)果提示高風險組SP/AP值明顯升高的結(jié)果與耳蝸突觸病變是一致的，SP/AP值可能有助于HHL的臨床診斷[7]。

3.3 頻率跟隨反應 與click-ABR相比，頻率跟隨反應(frequency-following response，F(xiàn)FR)是另一種更為穩(wěn)定的聽覺誘發(fā)電位，它反映的是腦干水平神經(jīng)元對于刺激聲的反應同步化活動。Plack等[25]研究發(fā)現(xiàn)，噪聲暴露后聽閾正常者的FFR降低，提示FFR可能可以用于耳蝸突觸病變的檢測。目前，F(xiàn)FR已經(jīng)成為一種檢測聽覺時域編碼能力的普遍方法，可以用來預測聽閾值正常、對耳蝸突觸病變敏感的患者的聽覺行為表現(xiàn)[26, 27]。但是，由于FFR主要產(chǎn)生于腦干，其中大部分來源于下丘腦，所以FFR異?？赡懿粌H僅是耳蝸突觸或者神經(jīng)病變的原因，也可能是源于中樞處理問題。另外，與ABR檢測一樣，F(xiàn)FR也會受到生理性噪聲等因素的影響，因此，其臨床應用也會受到一定的限制。

3.4 影像學檢查 磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)，有望成為聽神經(jīng)纖維損傷的直接檢測手段。雖然目前的MRI分辨率還不太可能檢測出聽神經(jīng)纖維損失的比例，但是，隨著高磁場MRI和彌散MRI等技術(shù)的發(fā)展，可以使用這些成像技術(shù)來檢測神經(jīng)元和髓鞘的退化[28]，從而預估突觸病變引起的神經(jīng)纖維損失程度。但是，值得注意的是，當這些成像手段能夠發(fā)現(xiàn)損傷時可能離耳蝸突觸的起始損傷已經(jīng)有較長一段時間了。

4 總結(jié)

HHL是臨床上容易被忽略的一種聽覺功能損傷，越來越多的研究提示，噪聲暴露、年齡老化以及低劑量耳毒性藥物等都可能引起HHL，故應在發(fā)生永久性聽覺閾值改變之前，重視和考慮耳蝸突觸病變的可能；一方面是由于這種損傷本身造成了聽閾無法反映的閾上聽功能缺陷，影響嘈雜環(huán)境中的言語識別能力；另一方面，這種損傷的長期效應很有可能促進了毛細胞和SGNs的進一步損傷，從而導致聽覺閾值的提高。值得注意的是，有研究者認為，耳蝸突觸病變引起外周聽覺信號輸入減少，可能會導致有害的中樞聽覺增益，從而產(chǎn)生耳鳴[29, 30]。

未來，有關(guān)HHL的研究，以下幾方面可能是學者們的共同關(guān)注點，期望能在不久的將來有所突破：①HHL的發(fā)生機制；②早期發(fā)現(xiàn)和診斷HHL的臨床檢測技術(shù)；③HHL和耳鳴的關(guān)系；④耳蝸突觸病變的預防和修復。

1 Davis AC. The prevalence of hearing impairment and reported hearing disability among adults in Great Britain[J]. Int J Epidemiol, 1989,18:911.

2 Kujawa SG, Liberman MC. Adding insult to injury: cochlear nerve degeneration after "temporary" noise-induced hearing loss[J]. J Neurosci, 2009,29:14077.

3 Sergeyenko Y, Lall K, Liberman MC, et al. Age-related cochlear synaptopathy: an early-onset contributor to auditory functional decline[J]. J Neurosci, 2013,33:13686.

4 Liu K, Jiang X, Shi C, et al. Cochlear inner hair cell ribbon synapse is the primary target of ototoxic aminoglycoside stimuli[J]. Mol Neurobiol, 2013,48:647.

5 Shi L, Chang Y, Li X, et al. Cochlear synaptopathy and noise-induced hidden hearing loss[J]. Neural Plast, 2016,2016:6143.

6 Plack CJ, Leger A, Prendergast G, et al. Toward a diagnostic test for hidden hearing loss[J]. Trends Hear, 2016,20：1.

7 Liberman MC, Epstein MJ, Cleveland SS, et al. Toward a differential diagnosis of hidden hearing loss in humans[J]. PLoS One, 2016,11:e162726.

8 Reijntjes DO, Pyott SJ. The afferent signaling complex: Regulation of type I spiral ganglion neuron responses in the auditory periphery[J]. Hear Res, 2016,336:1.

9 Moore BC. The role of temporal fine structure processing in pitch perception, masking, and speech perception for normal-hearing and hearing-impaired people[J]. J Assoc Res Otolaryngol, 2008,9:399.

10 Costalupes JA. Representation of tones in noise in the responses of auditory nerve fibers in cats. I. Comparison with detection thresholds[J]. J Neurosci, 1985,5:3261.

11 Young ED, Barta PE. Rate responses of auditory nerve fibers to tones in noise near masked threshold[J]. J Acoust Soc Am, 1986,79:426.

12 Liberman MC. Auditory-nerve response from cats raised in a low-noise chamber[J]. J Acoust Soc Am, 1978,63:442.

13 Bharadwaj HM, Verhulst S, Shaheen L, et al. Cochlear neuropathy and the coding of supra-threshold sound[J]. Front Syst Neurosci, 2014,8:26.

14 Song Q, Shen P, Li X, et al. Coding deficits in hidden hearing loss induced by noise: the nature and impacts[J]. Sci Rep, 2016,6:25200.

15 Furman AC, Kujawa SG, Liberman MC. Noise-induced cochlear neuropathy is selective for fibers with low spontaneous rates[J]. J Neurophysiol, 2013,110:577.

16 Henry WR, Mulroy MJ. Afferent synaptic changes in auditory hair cells during noise-induced temporary threshold shift[J]. Hear Res, 1995,84:81.

17 Kujawa SG, Liberman MC. Adding insult to injury: cochlear nerve degeneration after "temporary" noise-induced hearing loss[J]. J Neurosci, 2009,29:14077.

18 Kumar UA, Ameenudin S, Sangamanatha AV. Temporal and speech processing skills in normal hearing individuals exposed to occupational noise[J]. Noise Health, 2012,14:100.

19 Frank T, Khimich D, Neef A, et al. Mechanisms contributing to synaptic Ca2+signals and their heterogeneity in hair cells[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2009,106:4483.

20 Shi L, Chang Y, Li X, et al. Coding deficits in noise-induced hidden hearing loss may stem from incomplete repair of ribbon synapses in the cochlea[J]. Front Neurosci, 2016,10:231.

21 Humes LE, Dubno JR, Gordon-Salant S, et al. Central presbycusis: a review and evaluation of the evidence[J]. J Am Acad Audiol, 2012,23:635.

22 Makary CA, Shin J, Kujawa SG, et al. Age-related primary cochlear neuronal degeneration in human temporal bones[J]. J Assoc Res Otolaryngol, 2011,12:711.

23 Schaette R, McAlpine D. Tinnitus with a normal audiogram: physiological evidence for hidden hearing loss and computational model[J]. J Neurosci, 2011,31:13452.

24 Mehraei G, Hickox AE, Bharadwaj HM, et al. Auditory brainstem response latency in noise as a marker of cochlear synaptopathy[J]. J Neurosci, 2016,36:3755.

25 Plack CJ, Barker D, Prendergast G. Perceptual consequences of "hidden" hearing loss[J]. Trends Hear, 2014,18：1.

26 Marmel F, Linley D, Carlyon RP, et al. Subcortical neural synchrony and absolute thresholds predict frequency discrimination independently[J]. J Assoc Res Otolaryngol, 2013,14:757.

27 Bharadwaj HM, Masud S, Mehraei G, et al. Individual differences reveal correlates of hidden hearing deficits[J]. J Neurosci, 2015,35:2161.

28 Song SK, Sun SW, Ju WK, et al. Diffusion tensor imaging detects and differentiates axon and myelin degeneration in mouse optic nerve after retinal ischemia[J]. Neuroimage, 2003,20:1714.

29 Stamper GC, Johnson TA. Auditory function in normal-hearing, noise-exposed human ears[J]. Ear Hear, 2015,36:172.

30 Gu JW, Herrmann BS, Levine RA, et al. Brainstem auditory evoked potentials suggest a role for the ventral cochlear nucleus in tinnitus[J]. J Assoc Res Otolaryngol, 2012,13:819.

(2016-06-12收稿)

(本文編輯 李翠娥)

* 國家自然科學基金(No.81371091，No.81170917)、十二五國家科技支撐計劃(2012BAI12B00)聯(lián)合資助

黃治物(Email: huangzw086@163.com)

10.3969/j.issn.1006-7299.2016.06.020

時間：2016-11-3 9:12

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1006-7299(2016)06-0614-04

1 上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院聽力中心(上海 200011)； 2 上海交通大學醫(yī)學院耳科學研究所； 3 上海市兒童聽力障礙診治中心； 4 上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院聽力中心

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