含硼替佐米的BDT、BCD、BAD化療方案治療初診性多發(fā)性骨髓瘤

董月華，徐風(fēng)華，趙麗君

含硼替佐米的BDT、BCD、BAD化療方案治療初診性多發(fā)性骨髓瘤

董月華，徐風(fēng)華，趙麗君

目的研究分析硼替佐米為主的聯(lián)合化療方案BDT、BCD、BAD治療初診性多發(fā)性骨髓瘤的整體臨床效果及不良反應(yīng)。方法回顧性分析筆者所在醫(yī)院2011年1月—2015年6月收治的初診性多發(fā)性骨髓瘤患者210例，分別行BDT方案化療（B1組）92例，BCD方案化療（B2組）89例，BAD方案化療（B3組）29例。結(jié)果聯(lián)合化療方案中，B1組治療后有效率為80．43%，B2組治療后有效率為86．52%，B3組治療后有效率為93．11%，三組比較，B3組治療后有效率略高于B2組和B1組的治療后有效率 （P＝0．0145）；B2組治療后有效率略高于B1組 （P＝0．0386）；化療后各組的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，粒細(xì)胞降低中B1組發(fā)生率小于B2組（P＝0．0392），B2組小于B3組（P＝0．117）；血小板降低中，B2組發(fā)生率明顯高于B3組（P＝0．046），B3組發(fā)生率明顯高于B1組（P＝0．029）；疲乏患者中，B3組發(fā)生率明顯高于B2組（P＝0．028），而B(niǎo)2組與B1組間無(wú)顯著差異（P＝0．938）；病毒皰疹中，B1組發(fā)生率明顯高于B2組（P＝0．006）和B3組（P＝0．018），而B(niǎo)3組發(fā)生率明顯高于B2組（P＝0．033），比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；貧血、感染、腹瀉、腹水并發(fā)癥發(fā)生情況中，三組間無(wú)顯著差異，比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。結(jié)論以硼替佐米（萬(wàn)珂）為主的聯(lián)合化療方案BDT、BCD、BAD治療初診多發(fā)性骨髓瘤均可取得較好的臨床療效，尤其以BAD的聯(lián)合用藥有效率最高。但是由于該研究的病例尚數(shù)量不足，何種方案最優(yōu)還需進(jìn)一步研究，對(duì)于臨床醫(yī)師的選擇應(yīng)用還需其根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行制定。

多發(fā)性骨髓瘤；硼替佐米；聯(lián)合化療方案

目前多發(fā)性骨髓瘤 （multiple myeloma，MM）在血液系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生率可達(dá)12%，其為單克隆漿細(xì)胞增生性腫瘤［1］。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，以往化療方案無(wú)法滿足臨床醫(yī)師的要求及患者的期望。硼替佐米的作用主要是將細(xì)胞內(nèi)控制細(xì)胞凋亡和傳導(dǎo)信號(hào)的蛋白質(zhì)阻斷降解，最終是腫瘤細(xì)胞凋亡，臨床應(yīng)用已取得較好的療效［2］。該研究參照以往臨床研究，通過(guò)對(duì)筆者所在醫(yī)院2011年1月—2015年6月初診性多發(fā)性骨髓瘤患者210例MM患者進(jìn)行研究，回顧性分析三種硼替佐米為主的聯(lián)合化療方案治療初診性多發(fā)性骨髓瘤的綜合治療效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均為初診性多發(fā)性骨髓瘤；（2）以往未行相關(guān)化療治療；（3）均需行及時(shí)的化療治療，且具有有效的血、尿從蛋白標(biāo)本已進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)評(píng)估；（4）化療方案均為硼替佐米為基礎(chǔ)；（5）多發(fā)性骨髓瘤根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷；（6）所有患者均行D－S（Durie－Salmon）和ISS（International Staging System）分期；（7）均無(wú)腎功能不全者?；仡櫺苑治龉P者所在醫(yī)院2011年1月—2015年6月收治的初診性多發(fā)性骨髓瘤患者210例；其中男134例，女76例；年齡41～76歲，平均（62．17±5．06）歲；Lg分型中，LgA 61例，LgG 124例，LgD 25例；初診時(shí)D－S分期中，Ⅰ期36例，Ⅱ其69例，Ⅲ期105例；ISS分期中，Ⅰ期40例，Ⅱ其79例，Ⅲ期91例。210例患者中，行BDT方案化療（B1組）92例，BCD方案化療（B2組）89例，BAD方案化療（B3組）29例。所有患者及家屬均自愿參加該次研究并已簽署知情同意書(shū)，該院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)該研究?jī)?nèi)容并對(duì)全程進(jìn)行監(jiān)督。

1．2 治療方法BDT方案化療中，于治療的1、4、8、11 d靜脈注射1．2 mg／m2的硼替佐米，于治療的1、2、3、4 d靜脈滴注20 mg／d地塞米松，化療間口服應(yīng)用80 mg／d沙利度胺；BCD方案化療中，于治療的1、4、8、11 d靜脈注射1．2 mg／m2的硼替佐米，于治療的1、2、3、4 d靜脈滴注140 mg／m2環(huán)磷酰胺，于治療的1、2、3、4 d靜脈滴注20 mg／d地塞米松；BAD方案化療中，于治療的1、4、8、11 d靜脈注射1．2 mg／m2的硼替佐米，于治療的1、2、3、4 d靜脈滴注20 mg／d地塞米松，于治療的1、2、3、4 d靜脈滴注阿霉素15 mg／m2，所有患者均行2～4個(gè)療程治療。

1．3 觀察指標(biāo)根據(jù)國(guó)際MNI工作組的腫瘤治療后臨床效果評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)［3］，分為完全緩解（complete remission，CR），很好的部分緩解（very good partial response，VGPR），部分緩解（partial response，PR），疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。有效率為完全緩解例數(shù)+很好的部分緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)／整體例數(shù)×100%。無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為患者從起始治療至病情進(jìn)一步發(fā)展的時(shí)間；總體生存期（OS）為患者從起始治療至死亡或隨訪停止時(shí)間［4］。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 20．0軟件進(jìn)行分析?；颊吲R床特征、臨床效果的組間比較采用Pearson χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較，采用Kaplan Meie生存函數(shù)對(duì)患者生存資料進(jìn)行分析，采用log－rank法行組間生存數(shù)據(jù)比較。

2 結(jié)果

2．1 三組多發(fā)性骨髓瘤一般資料見(jiàn)表1。

表1 三組多發(fā)性骨髓瘤一般資料

2．2 三組患者治療后臨床療效評(píng)估比較研究表明，聯(lián)合化療方案中，B1組治療后有效率為80．43%，B2組治療后有效率為86．52%，B3組治療后有效率為93．11%，三組比較，B3組治療后有效率略高于B2組和B1組的治療后有效率（P＝0．0145）；B2組治療后有效率略高于B1組（P＝0．0386），見(jiàn)表2。

2．3 三組患者各臨床指標(biāo)及基數(shù)資料與PFS、OS的相關(guān)性210例患者中，≥60歲患者的PFS明顯低于<60歲患者 （P＝0．0295），≥60歲患者的OS明顯低于<60歲患者（P＝0．0017），證明了低年齡患者的PFS、OS明顯優(yōu)于高年齡患者；血清白蛋白指標(biāo)比較，≥35 g／L患者的PFS顯著多于<35 g／L患者（P＝0．0384）；β2微球蛋白比較中，<3500 μg／L患者PFS明顯高于3500～5000 μg／L患者（P＝0．0096），而3500～5000 μg／L的患者PFS略高于>5000 μg／L的患者（P＝0．0228），比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在不同D－S分期和ISS分期情況下，PFS也有所不同，D－S分期中，Ⅰ期患者的PFS顯著小于Ⅱ期患者 （P＝0．0176），而Ⅱ期患者的PFS顯著大于Ⅲ期患者（P＝0．0426），Ⅰ期、Ⅲ期患者的PFS無(wú)顯著差異，比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）；ISS分期中，Ⅰ期患者的PFS顯著高于Ⅱ期患者（P＝0．0205），而Ⅱ期患者的PFS明顯小于Ⅲ期患者（P＝0．0329），Ⅰ期、Ⅲ期患者的PFS無(wú)顯著差異，比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）；骨髓原始漿細(xì)胞比率比較，≥10%患者的PFS顯著低于<10%患者（P＝0．0191）；血紅蛋白比較，≥90 g／L患者的PFS顯著高于<90 g／L患者（P＝0．0314）；乳酸脫氫酶水平比較，≥250 U／L患者的PFS明顯低于<250 U／L的患者（P＝0．0097）。見(jiàn)表3。

表2 三組患者治療后臨床療效評(píng)估比較

表3 三組患者各臨床指標(biāo)及基數(shù)資料與PFS、OS的相關(guān)性

2．4 化療后各組的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較粒細(xì)胞降低中B1組發(fā)生率小于B2組 （P＝0．0392），B2組小于B3組（P＝0．117）；血小板降低情況中，B2組發(fā)生率明顯高于B3組（P＝0．046），B3組發(fā)生率明顯高于B1組（P＝0．029）；疲乏患者中，B3組發(fā)生率明顯高于B2組（P＝0．028），而B(niǎo)2組與B1組間無(wú)顯著差異（P＝0．938）；病毒皰疹中，B1組發(fā)生率明顯高于B2組（P＝0．006）和B3組（P＝0．018），而B(niǎo)3組發(fā)生率明顯高于B2組（P＝0．033），比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；貧血、感染、腹瀉、腹水并發(fā)癥發(fā)生情況中，三組間無(wú)顯著差異，比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），見(jiàn)表4。

表4 三組患者治療后不良反應(yīng)情況比較

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤是臨床上較為常見(jiàn)的惡性腫瘤，其治療后的癥狀緩解程度與患者的生活質(zhì)量、生存時(shí)間之間緊密相連［5］。硼替佐米（萬(wàn)珂）的作用主要是將細(xì)胞內(nèi)控制細(xì)胞凋亡和傳導(dǎo)信號(hào)的蛋白質(zhì)阻斷降解，最終是腫瘤細(xì)胞凋亡，降低或抑制血管新生細(xì)胞因子表達(dá)，阻礙腫瘤細(xì)胞和其基質(zhì)互相附著，療效顯著，不良反應(yīng)較其他同類藥物更少［6］。

沙利度胺作為谷氨酸衍生物的鎮(zhèn)靜藥和止痛藥，可用于抗腫瘤、血液系統(tǒng)疾病的治療?？梢源碳ぱ苌傻闹饕獮檠軆?nèi)皮生長(zhǎng)和成纖維細(xì)胞因子，其特異性受體可以和刺激信號(hào)結(jié)合轉(zhuǎn)化傳導(dǎo)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增多［7］。沙利度胺可以減少成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子分泌，導(dǎo)致血管生成收到抑制。有研究表明［8］，沙利度胺除了對(duì)血管生成具有抑制作用外，還可使整合素亞基減少合成，也是此藥比較重要的抗腫瘤機(jī)制。

環(huán)磷酰胺對(duì)惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤具有較好的臨床效果。藥物在人體內(nèi)通過(guò)肝、腫瘤內(nèi)的磷酰胺酶或磷酸酶水解，使之成為活化型磷酰胺氮芥，其作用和氮芥相似，可以達(dá)到DNA的合成抑制作用，屬細(xì)胞周期非特異性藥物。阿霉素是抗腫瘤抗生素藥物，其可對(duì)DNA、RNA的合成起到抑制，對(duì)RNA抑制作用最強(qiáng)，對(duì)臨床較多腫瘤均有一定的作用，同樣也屬于周期非特異性藥物［9］。

以上藥物在臨床上治療腫瘤已得到廣泛使用，其作用機(jī)制與硼替佐米并不相同，因此該研究在硼替佐米和地塞米松聯(lián)合應(yīng)用的基礎(chǔ)上，加入環(huán)磷酰胺和阿霉素，分別組成BDT（硼替佐米、地塞米松、沙利度胺）、BCD（硼替佐米、地塞米松、環(huán)磷酰胺）、BAD（硼替佐米、地塞米松、阿霉素）化療方案，本研究采用三種化療方案對(duì)210例初診行多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行治療，其中BDT組治療后有效率為80．43%，BCD組治療后有效率為86．52%，BAD組治療后有效率為93．11%，三組比較，BAD組治療后有效率略高于BCD組和BDT組的治療后有效率 （P＝0．0145）；而B(niǎo)CD組治療后有效率略高于BDT組（P＝0．0386）。

該研究認(rèn)為，多發(fā)性骨髓瘤患者治療后恢復(fù)期情況主要與年齡、血清白蛋白、β2微球蛋白、D－S分期、ISS分期、骨髓原始漿細(xì)胞比率等有關(guān)。210例患者中，≥60歲患者的PFS明顯低于<60歲患者 （P＝0．0295），≥60歲患者的 OS明顯低于<60歲患者（P＝0．0017），證明了低年齡患者的PFS、OS明顯優(yōu)于高年齡患者；血清白蛋白≥35 g／L、β2微球蛋白＜3500 μg／L、骨髓原始漿細(xì)胞比率＜10%、血紅蛋白≥90 g／L、乳酸脫氫酶＜250 U／L患者均具有較長(zhǎng)的PFS。D－S分期中，Ⅱ期患者的PFS最長(zhǎng)，Ⅰ期、Ⅲ期患者PFS無(wú)顯著差異，比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0．05）；ISS分期中，Ⅰ期、Ⅲ期患者的PFS相對(duì)較長(zhǎng)，Ⅱ期PFS有所縮短。

不良反應(yīng)是化療后經(jīng)常出現(xiàn)的問(wèn)題，該研究結(jié)果顯示不同聯(lián)合藥物所出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率也有所不同，粒細(xì)胞降低發(fā)生率中，BDT組＜BCD組＜BAD組；血小板降低發(fā)生率中，BCD組＞BAD組＞BDT組；疲乏患者中，BAD組＞BCD組，BDT組與BCD組間無(wú)顯著差異（P＝0．938）；病毒皰疹發(fā)生率中，BDT組＞BAD組＞BCD組，比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而貧血、感染、腹瀉、腹水并發(fā)癥發(fā)生情況中，三組間無(wú)顯著差異。值得注意的是，各種聯(lián)合治療方案治療后的周圍神經(jīng)病變均較高，有研究表明［10，11］硼替佐米（萬(wàn)珂）的主要不良反應(yīng)為周圍神經(jīng)病，在使用此藥物時(shí)，需監(jiān)測(cè)患者神經(jīng)病表現(xiàn)，如感覺(jué)過(guò)敏、減退、異常、不適感或神經(jīng)痛。如果患者出現(xiàn)新的周圍神經(jīng)病或其癥狀加重，則需對(duì)治療方案進(jìn)行調(diào)整。

綜上所述，以硼替佐米為主的聯(lián)合化療方案BDT、BCD、BAD治療初診多發(fā)性骨髓瘤均可取得較好的臨床療效，尤其以BAD的聯(lián)合用藥有效率最高。但是由于該研究的病例尚數(shù)量不足，何種方案最優(yōu)還需進(jìn)一步研究，對(duì)于臨床醫(yī)師的選擇應(yīng)用還需其根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行制定。對(duì)不良反應(yīng)方面，該研究認(rèn)為應(yīng)盡量避免與其他具有神經(jīng)毒性藥物同階段應(yīng)用。

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［2015-10-16收稿，2015-11-14修回］

［本文編輯：董冰媛］

Contained-bortezomib BDT，BCD or BAD chemotherapy for newly diagnosed multiple myeloma

DONG Yue-hua，XV Feng-hua，ZHAO Li-jun.
The First Internal Medicine Dept.of Beijing General Troop's Hospital of Armed Police，Beijing 100027，China

ObjectiveTo investigate the overall clinical efficacy and adverse reaction of BDT，BCD or BAD combination chemotherapy based on bortezomib for patients with newly diagnosed multiple myeloma．Methods The 210 patients with newly diagnosed multiple myeloma treated in author's hospital from January 2011 to June 2015 were retrospectively analyzed．Among them，92 cases received BDT chemotherapy（B1 group），89 cases received BCD chemotherapy（B2 group）and 20 cases received BAD chemotherapy（B3 group）．Results In combination chemotherapy，the effective rate after treatment was 80．43%in B1 group，86．52%in B2 group and 93．11%in B3 group respectively．Among these three groups，the effective rate after treatment was slightly higher in B3 group than that of B2 and B1 group（P＝0．0145）；In addition，the effective rate after treatment was slightly higher in B2 group than that of B1 group（P＝0．0392）；Through comparing incidences of adverse effects in different groups，the incidence of reducing granulocyte in B1 group was lower than that of B2 group（P＝0．0392）and B2 group was lower than B3 group（P＝0．117）；There was significantly higher incidence of reducing platelet in B2 group than that of B3 group（P＝0．046），and B3 group was significantly higher than B1 group（P＝0．029）；B3 group had higher incidence of fatigue than that of B2 group（P＝0．028），however，there was no significant difference between B2 and B1 group（P＝0．938）；The incidence of herpes was significantly higher in B1 group than that of B2 group（P＝0．006）and B3 group（P＝0．018），and B3 group was significantly higher than B2 group（P＝0．033），with a statistically significant difference.There were no significant differences in the incidence of complications such as anemia，infection，diarrhea and ascites between three groups，without a statistically significant difference（P＞0．05）．ConclusionsAll the BDT，BCD or BAD combination chemotherapy based on bortezomib for patients with newly diagnosed multiple myeloma can achieve good clinical efficacy，among them，BAD is especially the most effective therapy．However，as for the limited number of cases included in this study，further studies are needed to decide which therapy is the best．Thus，for practical choice in clinic，it should be based on specific conditions．

Multiple myeloma；Bortezomib；Combination chemotherapy

R733.3

A

10.14172/j.issn1671-4008.2016.04.005

100027北京，武警北京總隊(duì)醫(yī)院內(nèi)一科（董月華，徐風(fēng)華，趙麗君）