甜菜堿藥理活性及其機(jī)制研究進(jìn)展

劉秋月，黃文杰，王 芬，李 珂，齊永秀

甜菜堿藥理活性及其機(jī)制研究進(jìn)展

劉秋月，黃文杰，王 芬，李 珂，齊永秀＊

甜菜堿是廣泛存在于動植物體內(nèi)的天然物質(zhì)，有許多優(yōu)良的藥理作用。近來研究發(fā)現(xiàn)了甜菜堿藥理活性的新機(jī)制，對甜菜堿藥理作用及其機(jī)制的研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

甜菜堿；藥物活性；作用機(jī)制；高同型半胱氨酸血癥

甜菜堿又名三甲基甘氨酸，分子式為（CH3）3N+CH2COO－，其分子結(jié)構(gòu)有兩大特點(diǎn)：（1）電荷在分子內(nèi)部分布呈中性；（2）分子具有3個活性甲基。純品為棱柱或葉片狀白色晶體，化學(xué)結(jié)構(gòu)牢固，性質(zhì)穩(wěn)定，且具有很強(qiáng)的抗氧化性?？蓮奶鸩酥铺呛蟮膹U糖蜜中提取，也可采用三甲胺和氯乙酸為主要原料進(jìn)行化學(xué)合成。隨著對甜菜堿的研究，甜菜堿許多優(yōu)良的藥理作用相繼被發(fā)現(xiàn)，可用于對抗高同型半胱氨酸綜合征，能保肝護(hù)腎、保持心臟與血管健康、抑瘤抗癌、降壓鎮(zhèn)靜、解熱鎮(zhèn)痛、耐缺氧、保護(hù)細(xì)胞抵抗高滲、促進(jìn)脂肪代謝等。

1 對高同型半胱氨酸血癥（HHcy）的抑制作用

高同型半胱氨酸血癥是心血管疾病與腦卒中的一個危險因素［1］。近年來大量研究證實(shí)，同型半胱氨酸水平升高與心腦血管疾病、外周血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病、糖尿病、妊娠高血壓綜合征、肝硬化、慢性腎病等疾病高度相關(guān)。Liu等［2］給胍基醋酸和膽堿剝奪誘導(dǎo)的高同型半胱氨酸血癥大鼠飼喂甜菜堿，結(jié)果表明甜菜堿可以完全抑制膽堿缺乏誘導(dǎo)的高同型半胱氨酸血癥。作用機(jī)制是胱硫醚β－合成酶活性的降低是由補(bǔ)充甜菜堿部分恢復(fù)，且甲基取代作用和胱硫醚形成引起同型半胱氨酸去除。Chai等［3］研究對尾靜脈注射同型半胱氨酸誘導(dǎo)兩周高同型半胱氨酸血癥大鼠同時補(bǔ)充甜菜堿對阿爾茨海默病樣病理改變和記憶障礙的影響，結(jié)果表明添加甜菜堿可改善同型半胱氨酸誘導(dǎo)的大鼠阿爾茨海默病樣病理改變和記憶障礙，抑制同型半胱氨酸誘導(dǎo)的空間記憶的可能機(jī)制涉及幾個記憶相關(guān)蛋白，樹突分支和樹突棘密度包括NR1、NR2A、突觸、突觸和突觸蛋白Ⅰ的表達(dá)。

2 對肝臟疾病的預(yù)防治療

2．1 非酒精性脂肪肝（NAFLD） NAFLD的進(jìn)展是一個緩慢的過程，包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、脂肪性肝纖維化和肝硬化，部分患者甚至可進(jìn)展為肝細(xì)胞癌。氧化應(yīng)激在NAFLD肝細(xì)胞氧化應(yīng)激和線粒體損傷是誘導(dǎo)脂肪肝發(fā)生炎性反應(yīng)、壞死和肝纖維化，引起單純性脂肪肝向NASH發(fā)展過程中的關(guān)鍵因素。已有研究表明補(bǔ)充甜菜堿有希望對NAFLD有作用。Zhang等［4］給予高脂飲食12周誘導(dǎo)NAFLD動物模型添加甜菜堿，結(jié)果表明甜菜堿可以有效地預(yù)防高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD和改善肝功能，其機(jī)制可能和抑制高遷移率族蛋白1和Toll樣受體4轉(zhuǎn)導(dǎo)通道相關(guān)。Wang等［5］研究了甜菜堿對高脂肪飲食喂食的小鼠肝脂肪蓄積和損傷的影響，評估了其保肝作用的基本機(jī)制。研究結(jié)果表明，長期高脂肪喂食小鼠引起的非酒精性脂肪肝，表現(xiàn)為肝過度中性脂肪堆積和血漿丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高。甜菜堿可緩解肝組織的病理變化，說明通過提高脂肪組織的功能可作為NAFLD安全有效的治療手段。NAFLD是肝脂質(zhì)積累增加和脂肪變性的結(jié)果，并且與肝一碳代謝緊密相關(guān)。Dahlhoff等［6］研究結(jié)果表明，飲食中的甲基供體激活A(yù)MPK，脂肪酸β氧化控制的關(guān)鍵酶，介導(dǎo)增加脂肪酸的利用，從而防止肝脂質(zhì)進(jìn)一步的積累，可預(yù)測甜菜堿可能預(yù)防肝脂質(zhì)積累增加和脂肪變性。

2．2 酒精性脂肪肝（ALD）酒精性肝病是由長期大量飲酒所致的慢性肝疾病，乙醇已成為繼病毒性肝炎后導(dǎo)致肝損害的第2大病因。乙醇及其代謝產(chǎn)物和代謝過程中產(chǎn)生的代謝混亂是導(dǎo)致酒精性肝病的重要原因。研究表明甜菜堿對大鼠酒精性肝病有較好的治療作用。Kharbanda等［7］給雄性Wistar大鼠飼喂液體乙醇飼料，一組不補(bǔ)充甜菜堿，一組補(bǔ)充4周1%的甜菜堿，結(jié)果表明補(bǔ)充甜菜堿可以防止酒精性脂肪肝的產(chǎn)生。其機(jī)制為甜菜堿通過甲基化作用恢復(fù)S－腺苷甲硫氨酸和腺苷的比率，磷脂酰乙醇胺甲基轉(zhuǎn)移酶催化反應(yīng)糾正有缺陷的細(xì)胞甲基化。Varatharajalu等［8］給高脂肪醇喂食的雌性Wistar鼠（130～150 g）補(bǔ)充的10 g／L的甜菜堿（8周），結(jié)果表明甜菜堿能明顯減弱乙醇對脂肪肝和脂肪性肝炎的影響。機(jī)制可能與甜菜堿保護(hù)大鼠不受B類清道夫受體類型1和共激活因子不良信號的影響有關(guān)。Jung等［9］給大鼠喂食液體乙醇6周，結(jié)果表明添加甜菜堿可以阻止酒精性肝損傷的發(fā)展，作用機(jī)制可能是通過糾正含硫氨基酸代謝異常來進(jìn)行抗氧化防御。

2．3 肝損傷有研究證實(shí)N－β－丙氨酰L組氨酸、?；撬岷吞鸩藟A具有強(qiáng)大的抗氧化性能，可能通過減少大鼠氧化應(yīng)激改善N－二乙基亞硝胺誘導(dǎo)的肝損傷［10］。Ahn等［11］通過研究四氯化碳誘導(dǎo)的肝損傷，結(jié)果表明，枸杞子的主要成分甜菜堿可以減輕四氯化碳誘導(dǎo)的肝損傷，其機(jī)制是增加抗氧化活性和降低 iNOS和 COX－1／COX－2等炎癥介質(zhì)。Deminice等［12］通過給大鼠喂三種不同的液體食物控制飲食，探討了甜菜堿對大鼠一碳代謝和高脂飲食誘導(dǎo)的肝脂質(zhì)積累的調(diào)節(jié)作用，甜菜堿顯著增加肝S－腺苷甲硫氨酸濃度（約四倍），可防止高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪肝和肝損傷，其機(jī)制是使與肝脂肪堆積相關(guān)的一碳代謝的關(guān)鍵酶編碼BHMT，GNMT和MGAT基因表達(dá)正?；?。

3 在神經(jīng)類疾病中的抑制作用

神經(jīng)管缺陷是胚胎發(fā)育的神經(jīng)管閉合失敗導(dǎo)致的常見的復(fù)雜先天性畸形。除了葉酸，孕期補(bǔ)充維生素B12、甜菜堿或其他甲基化供體將進(jìn)一步降低患神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險［13］。膽堿已與神經(jīng)發(fā)育，認(rèn)知功能和神經(jīng)管缺陷發(fā)生率相關(guān)。鑒于最近的流行病學(xué)證據(jù)表明增加膽堿及其代謝產(chǎn)物甜菜堿攝入量對健康有好處，建議鼓勵攝入膽堿和甜菜堿含量豐富的食物［14］。但Mills等［15］研究結(jié)果表明富甜菜堿和膽堿的濃度與患神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險相關(guān)性不大。Li等［16］研究表明甜菜堿能通過抑制Toll樣受體4／核因子KB信號通路的激活和組蛋白去乙?；傅谋磉_(dá)來抑制果糖引起的星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和炎癥，可防止下丘腦神經(jīng)損傷。

4 對腫瘤的抑制和預(yù)防

有研究表明甜菜堿可以在體內(nèi)和體外抑制腫瘤細(xì)胞生長，飲食攝入膽堿和甜菜堿均可以預(yù)防肺癌，攝入甜菜堿效果更明顯，但受吸煙影響較大。建議攝入膽堿和甜菜堿，尤其是多攝入甜菜堿，可通過減輕吸煙的不良影響，降低患肺癌的風(fēng)險［17］。攝入膽堿和甜菜堿對鼻咽癌、乳腺癌具有較好的作用［18，19］。甜菜堿對結(jié)腸癌細(xì)胞毒性和在小鼠體內(nèi)化學(xué)誘導(dǎo)的與結(jié)腸炎相關(guān)的結(jié)腸癌有效，機(jī)制可能是甜菜堿能通過調(diào)節(jié)谷胱甘肽抑制活性氧簇在結(jié)腸產(chǎn)生腫瘤，甜菜堿可能是對抗結(jié)腸炎癥的重要先導(dǎo)化合物，可用于預(yù)防炎癥相關(guān)的結(jié)腸癌的發(fā)生［17］。

5 改善腎損傷抑制其炎癥

順鉑是最有效的抗腫瘤化療藥物之一，應(yīng)用于多種實(shí)體腫瘤的治療，其主要的劑量限制的不良反應(yīng)是腎毒性，研究表明甜菜堿通過衰減炎癥和凋亡介質(zhì)，提高順鉑處理的大鼠腎組織的抗氧化能力發(fā)揮腎保護(hù)作用，減輕順鉑腎毒性［20］。Hagar等［21］通過給大鼠口服灌胃探討甜菜堿對鎘誘導(dǎo)的大鼠腎組織氧化損傷的影響，甜菜堿預(yù)處理可減少嚴(yán)重鎘腎毒性，可能機(jī)制是抗氧化作用和抑制細(xì)胞凋亡。Fan等［22］實(shí)驗研究結(jié)果表明，甜菜堿能改善高果糖誘導(dǎo)的胰島素抵抗和脂質(zhì)積累大鼠的腎損傷，炎癥抑制起著舉足輕重的作用。

6 抗癲疒 間作用

王輝等［23］實(shí)驗結(jié)果表明 甜菜堿可以通過降低大鼠血清中同型半胱氨酸的含量，增加甘氨酸的含量及其受體的表達(dá)，發(fā)揮抗癲的作用。亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）嚴(yán)重缺乏是嬰兒癲性腦病診斷的重要因素，早期診斷和治療干預(yù)是可能的，甜菜堿有希望應(yīng)用于早期診斷和治療［24］。

7 對心血管疾病危險因子的調(diào)節(jié)作用

新的證據(jù)不斷證實(shí)血漿同型半胱氨酸升高是心血管疾病的一個原因，研究表明補(bǔ)充最少6個星期的甜菜堿（至少4 g／d）可有效降低血漿同型半胱氨酸水平，使心血管疾病和中風(fēng)的風(fēng)險降低［25］。甜菜堿有強(qiáng)的抗氧化性，可對抗氧自由基，維持心肌抗氧化體系的穩(wěn)定性，抑制異丙腎上腺素誘導(dǎo)的大鼠心肌缺血性損傷，其機(jī)制與抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶、增加端蛋白激酶和p38絲裂原活化蛋白激酶的磷酸化有關(guān)［26］。Zheng等［27］研究結(jié)果表明，甜菜堿預(yù)處理可以通過調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3和細(xì)胞凋亡通路減輕異丙腎上腺素誘導(dǎo)的急性心肌缺血。

8 改善抑郁及自閉癥患者的抗抑郁作用

甜菜堿可以改善抗抑郁藥S－腺苷蛋氨酸對輕度至中度抑郁患者的抗抑郁作用，對傳統(tǒng)抗抑郁藥物治療效果不明顯的輕度到中度抑郁者，添加甜菜堿比單獨(dú)治療效果更好［28］。Kim等［29］實(shí)驗結(jié)果表明枸杞的根皮果實(shí)和甜菜堿可能存在抗抑郁活性，但對抑郁癥動物模型的療效是否對人類抗抑郁有效果，仍有待確定。許多患有自閉癥的兒童可能存在葉酸依賴的一碳代謝異常，主要是自閉癥兒童膽堿和甜菜堿攝入量不足，血漿濃度偏低，膽堿和甜菜堿攝入不足可能會導(dǎo)致代謝異常［30］。

9 抑制炎癥反應(yīng)，減少干眼疾病的先天炎癥

左旋肉堿，赤蘚糖醇和甜菜堿作為滲透保護(hù)劑可通過暴露高滲應(yīng)激1通道的上皮細(xì)胞抑制炎癥反應(yīng)，可以減少干眼疾病的先天炎癥［31］。Chen等［32］研究也發(fā)現(xiàn)甜菜堿能抑制因環(huán)境引起的眼干燥癥。

綜上所述，可知對甜菜堿的藥理作用及機(jī)制的研究已取得了較好的成果，特別是在治療高同型半胱氨酸血癥方面和治療肝疾病方面，為甜菜堿在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用提供了基礎(chǔ)，但是甜菜堿的很多藥理作用機(jī)制及與藥物的聯(lián)用療效還有待于進(jìn)一步研究和驗證，相信隨著對甜菜堿認(rèn)識的不斷加深，甜菜堿一定可以作為藥物被廣泛應(yīng)用，發(fā)揮其豐富的藥理作用。

［1］Nemmar A，Yuvaraju P，Beegam S，et al．Betaine（N，N，N－trimethylglycine）averts photochemically－induced thrombosis in pial microvessels in vivo and platelet aggregation in vitro［J］．Exp Biol Med（Maywood），2015（1）：1-6．

［2］Liu YQ，Jia Z，Han F，et al．Suppression effects of betaineenriched spinach on hyperhomocysteinemia induced by guanidinoacetic acid and choline deficiency in rats［J］．Scientific World Journal，2014（1）：2－11．

［3］Chai GS，Jiang X，Ni ZF，et al．Betaine attenuates Alzheimerlike pathological changes and memory deficits induced by homocysteine［J］．J Neurochem，2013，124（3）：388－396．

［4］Zhang W，Wang LW，Wang LK，et al．Betaine protects against high－fat－diet－induced liver injury by inhibition of high－mobility group box 1 and Toll－like receptor 4 expression in rats［J］．Dig Dis Sci，2013，58（11）：3198－3206．

［5］Wang Z，Yao T，Pini M，et al．Betaine improved adipose tissue function in mice fed a high－fat diet：a mechanism for hepatoprotective effect of betaine in nonalcoholic fatty liver disease［J］．Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2010，298（5）：G634－G642．

［6］Dahlhoff C，Worsch S，Sailer M，et al．Methyl－donor supplementation in obese mice prevents the progression of NAFLD，activates AMPK and decreases acyl－carnitine levels［J］．Mol Metab，2014，3（5）：565－580．

［7］Kharbanda KK，Mailliard ME，Baldwin CR，et al．Betaine attenuates alcoholic steatosis by restoring phosphatidylcholine generation via the phosphatidylethanolamine methyltransferase pathway［J］．J Hepatol，2007，46（2）：314－321．

［8］Varatharajalu R，Garige M，Leckey LC，et al．Adverse signaling of scavenger receptor class B1 and PGC1s in alcoholic hepatosteatosis and steatohepatitis and protection by betaine in rat［J］．Am J Pathol，2014，184（7）：2036－2044．

［9］Jung YS，Kim SJ，Kwon do Y，et al．Alleviation of alcoholic liver injury by betaine involves an enhancement of antioxidant defense via regulation of sulfur amino acid metabolism［J］．Food Chem Toxicol，2013，62（3）：292－298．

［10］Basaran－Kücükgergin C，Bingül I，Tekkesin MS，et al．Effects of carnosine，taurine，and betaine pretreatments on diethylnitrosamine－induced oxidative stress and tissue injury in rat liver［J］．Toxicol Ind Health，2014（1）：1－10．

［11］Ahn M，Park JS，Chae S，et al．Hepatoprotective effects of Lycium chinense Miller fruit and its constituent betaine in CCl4－induced hepatic damage in rats［J］．Acta Histochem，2014，116（6）：1104－1112．

［12］Deminice R，da Silva RP，Lamarre SG，et al．Betaine supplementation prevents fatty liver induced by a high－fat diet：effects on one－carbon metabolism［J］．Amino Acids，2015，11（1）：e1.

［13］Imbard A，Benoist JF，Blom HJ．Neural tube defects，folic acid and methylation［J］．Int J Environ Res Public Health，2013，10（9）：4352－4389．

［14］Mygind VL，Evans SE，Peddie MC，et al．Estimation of usual intake and food sources of choline and betaine in New Zealand reproductive age women［J］．Asia Pac J Clin Nutr，2013，22（2）：319－324．

［15］Mills JL，F(xiàn)an R，Brody LC，et al．Maternal choline concentrations during pregnancy and choline－related genetic variants as risk factors for neural tube defects［J］．Am J Clin Nutr，2014，100（4）：1069－1074．

［16］Li JM，Ge CX，Xu MX，et al．Betaine recovers hypothalamic neural injury by inhibiting astrogliosis and inflammation infructose－fed rats［J］．Mol Nutr Food Res，2015，59（2）：189－202．

［17］Ying J，Rahbar MH，Hallman DM，et al．Associations between dietary intake of choline and betaine and lung cancer risk［J］．PLoS One，2013，8（2）：e54561．

［18］Zeng FF，Xu CH，Liu YT，et al．Choline and betaine intakes are associated with reduced risk of nasopharyngeal carcinoma in adults：a case－control study［J］．Br J Cancer，2014，110（3）：808－816．

［19］Zhang CX，Pan MX，Li B，et al．Choline and betaine intake is inversely associated with breast cancer risk：a two－stage casecontrol study in China［J］．Cancer Sci，2013，104（2）：250－258．

［20］Hagar H，Medany AE，Salam R，et al．Betaine supplementation mitigates cisplatin－induced nephrotoxicity by abrogation of oxidative／nitrosative stress and suppression of inflammation and apoptosis in rats［J］．Exp Toxicol Pathol，2015，67（2）：133－141．

［21］Hagar H，Al Malki W．Betaine supplementation protects against renal injury induced by cadmium intoxication in rats：role of oxidative stress and caspase－3［J］．Environ Toxicol Pharmacol，2014，37（2）：803－811．

［22］Fan CY，Wang MX，Ge CX，et al．Betaine supplementation protects against high－fructose－induced renal injury in rats［J］．J Nutr Biochem，2014，25（3）：1－10．

［23］王 輝，王淑湘，崔國利，等．甜菜堿對戊四氮致癇大鼠海馬GFAP、甘氨酸和甘氨酸受體表達(dá)的影響［J］．中國病理生理雜志，2013，29（9）：1657－1661．

［24］Prasad AN，Rupar CA，Prasad C．Methylenetetrahydrofolate reductase（MTHFR）deficiency and infantile epilepsy［J］．Brain Dev，2011，33（9）：758－769．

［25］McRae MP．Betaine supplementation decreases plasma homocysteine in healthy adult participants：a meta－analysis［J］．J Chiropr Med，2013，12（1）：20－25．

［26］買淑霞，劉俊梅，李 娟，等．甜菜堿調(diào)控MAPK通路抑制大鼠急性心肌缺血的作用［J］．中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2014，（21）：1－5．

［27］Zheng P，Liu J，Mai S，et al．Regulation of signal transducer and activator of transcription 3 and apoptotic pathways by betaine attenuates isoproterenol－induced acute myocardial injury in rats［J］．Hum Exp Toxicol，2014（1）：1－10．

［28］Di Pierro F，Orsi R，Settembre R．Role of betaine in improving the antidepressant effect of S－adenosyl－methionine in patients with mild－to－moderate depression［J］．J Multidiscip Healthc，2015，8（1）：39－45．

［29］Kim SJ，Lee L，Kim JH，et al．Antidepressant－like effects of lycii radicis cortex and betaine in the forced swimming test in rats［J］．Biomol Ther（Seoul），2013，21（1）：79－83．

［30］Hamlin JC，Pauly M，Melnyk S，et al．Dietary intake and plasma levels of choline and betaine in children with autism spectrum disorders［J］．Autism Res Treat，2013（1）：1－7．

［31］Hua X，Su Z，Deng R，et al．Effects of l－Carnitine，Erythritol and Betaine on Pro－inflammatory Markers in Primary Human Corneal Epithelial Cells Exposed to Hyperosmotic Stress［J］．Curr Eye Res，2014，1（1）：1－11．

［32］Chen W，Zhang X，Li J，et al．Efficacy of osmoprotectants on prevention and treatment of murine dry eye［J］．Invest Ophthalmol Vis Sci，2013，54（9）：6287－6297．

［2015-10-19收稿，2015-11-15修回］

［本文編輯：劉一洋］

Research progress on betaine's pharmacological activity and its mechanism

LIU Qiu－yue，HUANG Wen－jie，WANG Fen，et al.
Taishan Medical College，Taian，Shandong 271016，China

Betaine is a natural product which widely exist in plants and animals and has many excellent pharmacological effects．Recent studies have discovered new mechanisms of betaine pharmacological activity.This paper reviewes the new research progress on the pharmacological effects and mechanism of betaine．

Betaine；Pharmacological activity；The mechanism of action；Hyperhomocysteinaemia

R282.71：R282.74

A

10.14172/j.issn1671-4008.2016.04.034

271016山東泰安，泰山醫(yī)學(xué)院（劉秋月，黃文杰，王芬，李珂，齊永秀）

齊永秀，Email：yxqi＠tsmc．edu．cn