麝香酮含量測(cè)定分析方法的研究進(jìn)展

齊曉妍，安培培，李春義，常彤，高兵

(中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院特產(chǎn)研究所特種經(jīng)濟(jì)動(dòng)物分子生物學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，長(zhǎng)春?130112)

麝香(Musk)是鹿科動(dòng)物林麝(MoschusberzovskiiFlerov.)、馬麝(M.sifanicusPrzewalssi.)和原麝(M.moschiferusLinaeus.)等成熟雄麝體內(nèi)香腺囊的干燥分泌物，香氣芳烈，是我國(guó)特有的珍貴藥材和香料，具有開(kāi)竅醒神、活血消腫的藥理功效，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有興奮和保護(hù)作用[1]，促進(jìn)血液循環(huán)、改善血瘀癥狀[2～4]，促進(jìn)生殖系統(tǒng)發(fā)育和興奮作用[5]，在抗炎抗菌[6～8]方面影響顯著，常與其他藥物組成中成藥制劑或用作化妝品定香劑。麝香資源稀少，價(jià)格昂貴，市場(chǎng)摻偽嚴(yán)重，憑借性狀、經(jīng)驗(yàn)、顯微、理化和灰分等常規(guī)鑒別已不能使其質(zhì)量控制得到保障。

大量實(shí)驗(yàn)證明[9～11]，麝香酮是麝香中主要活性成分，中國(guó)藥典早已明確規(guī)定以麝香酮作為麝香質(zhì)量控制指標(biāo)。目前，麝香酮的含量測(cè)定方法主要有氣相色譜法、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法、高效液相色譜法、薄層掃描法、可見(jiàn)分光光度法、單掃描示波極譜法和降膜結(jié)晶法等。本文對(duì)近些年來(lái)麝香酮及其藥物制劑中有效成分測(cè)定方法的研究進(jìn)展作一綜述，以利于含麝香類(lèi)藥物制劑的檢測(cè)和質(zhì)量控制及麝香中有效成分的研究與開(kāi)發(fā)利用。

1 麝香酮含量測(cè)定分析方法

1.1 薄層掃描法(TLCS)

薄層掃描法也稱薄層光密度法(TLC Densitometry)。它是薄層色譜技術(shù)與光密度計(jì)和微型電子計(jì)算機(jī)結(jié)合起來(lái)的一種新型儀器分析方法。應(yīng)用薄層掃描儀可同時(shí)對(duì)各種復(fù)雜的樣品進(jìn)行分離和測(cè)定，簡(jiǎn)便快速、靈敏準(zhǔn)確、專屬性好，在生命科學(xué)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，早在1995年就已經(jīng)編入《中國(guó)藥典》[12]。

在2000年前后，研究人員對(duì)藥物制劑進(jìn)行質(zhì)量分析時(shí)，建立了TLCS檢測(cè)麝香酮的含量方法，例如麝香保心丸[13，14]、蒙藥扎沖注射液[15]、小金丹[16]等。研究者們以麝香酮為指標(biāo)，考察了制劑中有效成分的含量，藥物提取分離后，利用麝香酮苯腙衍生物分子量大、薄層層析時(shí)易與其它雜質(zhì)相分離的原理，使供試液和麝香酮標(biāo)準(zhǔn)液分別與2，4-二硝基苯肼試液作用，生成桔黃色的麝香酮苯腙。然后分別于薄層板點(diǎn)樣，展開(kāi)后用雙波長(zhǎng)薄層掃描儀測(cè)定樣品中麝香酮的含量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，方法靈敏度高、穩(wěn)定、準(zhǔn)確、重現(xiàn)性較好。眾多研究者們都是先將麝香酮與2，4-二硝基苯肼溶液反應(yīng)生成苯腙衍生物，再進(jìn)行薄層分離。此操作極易出現(xiàn)誤差而且麻煩。張幸國(guó)等人[17]先將樣品點(diǎn)樣展開(kāi)后，使用2，4-二硝基苯肼的10%硫酸溶液顯色，再進(jìn)行薄層掃描，此法效果佳、重復(fù)性好、方法簡(jiǎn)便且回收率良好。

1.2 可見(jiàn)分光光度法(VIS)

可見(jiàn)分光光度法是根據(jù)物質(zhì)分子對(duì)波長(zhǎng)在200nm～760nm范圍內(nèi)的電磁波的吸收特性所建立起來(lái)的一種定性、定量和結(jié)構(gòu)分析方法，具有靈敏度高、選擇性好、適用濃度范圍廣、準(zhǔn)確度高、操作簡(jiǎn)便、快速、安全等特點(diǎn)[18]。

醒腦靜注射液主要用于治療中樞性昏迷，以其療效確切、作用迅速、有效成分透過(guò)血腦屏障快、毒副作用小而成為患者的首選。王立強(qiáng)等人[19]采用薄層-可見(jiàn)分光光度法測(cè)定醒腦靜注射液中的麝香酮，以石油醚萃取，加入苯和2，4-二硝基苯肼試液，反應(yīng)生成麝香酮的2，4-二硝基苯腙于硅膠G板定量點(diǎn)樣，甲苯-丙酮(96∶4)為展開(kāi)劑，展開(kāi)結(jié)束后，刮下麝香酮苯腙斑點(diǎn)，甲醇洗脫顯色，480nm處進(jìn)行比色測(cè)定并繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。以麝香酮量對(duì)吸收度作圖，結(jié)果表明，點(diǎn)樣量在0.01mg～0.05mg范圍內(nèi)，吸收度與點(diǎn)樣量有良好的線性關(guān)系。

1.3 氣相色譜法(GC)

GC屬于物理分離方法，利用物質(zhì)的沸點(diǎn)、極性及吸附性質(zhì)的差異來(lái)實(shí)現(xiàn)混合物的分離。由于GC具有分離效率高、分析速度快的特點(diǎn)，大多數(shù)研究者選擇GC法進(jìn)行藥物制劑中的麝香酮含量研究。GC以氣體作流動(dòng)相，以表面積大且具有一定活性的吸附劑作固定相，當(dāng)多組分混合樣品進(jìn)入色譜柱后，各組分會(huì)在流動(dòng)相和固定相之間形成分配/吸附平衡，由于載氣的流動(dòng)性，組分依次流出色譜柱后隨即進(jìn)入檢測(cè)器，檢測(cè)器傳出電信號(hào)，記錄下來(lái)時(shí)就是色譜圖[20]。為檢測(cè)藥物制劑中麝香酮含量，通常使用氣相色譜中的柱形色譜，進(jìn)樣后改變色譜條件，如進(jìn)樣口溫度、檢測(cè)器溫度、色譜柱溫度及其控溫程序、載氣種類(lèi)及載氣流速、固定相、柱徑、柱長(zhǎng)、進(jìn)樣口類(lèi)型及進(jìn)樣口流速、樣品量和進(jìn)樣方式等進(jìn)行檢測(cè)。

六神丸、大活絡(luò)膠囊、傷科止痛膏等制劑均具有清熱解毒、活血化瘀等功能，而處方中作為主藥的就是麝香，所以，很多學(xué)者通過(guò)測(cè)定麝香酮的性能和含量，以期確定藥物的有效性。此方法簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確，可有效控制產(chǎn)品質(zhì)量。

進(jìn)行分析之前，不同藥物制劑中麝香酮的提取方法不同，對(duì)分析結(jié)果有影響。固體制劑如六神丸[21，22]、安宮牛黃丸[23]、同仁牛黃清心丸[24]、心力丸[25]、大活絡(luò)膠囊[26]、西黃膠囊[27，28]、西黃滴丸[29]、小金膠囊[30]、藏藥八味秦皮丸[31]、藏藥青鵬軟膏[32]、傷科止痛膏[33]、麝香祛痛搽劑[34]、小金片[35]、紫金散[36]和紫金錠[37]等制劑，通過(guò)熱回流法、浸提法或者超聲法，采用乙醇、乙酸乙酯和正己烷等有機(jī)試劑來(lái)提純麝香酮，方法簡(jiǎn)單、提純率高；液體制劑如醒腦靜注射液[38～40]、復(fù)方麝香注射液[41]、麝珠明目滴眼液[42]、和腦通噴鼻微乳[43，44]等制劑，處理樣品時(shí)加入乙醇或者醋酸乙酯，直接進(jìn)樣，方法簡(jiǎn)便、重現(xiàn)性好、切實(shí)可行。

1.4 氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用(GC-MS)

質(zhì)譜是通過(guò)對(duì)被測(cè)樣品離子的質(zhì)荷比的測(cè)定來(lái)進(jìn)行分析的一種方法，具有靈敏度高、樣品用量少、分析速度快等優(yōu)點(diǎn)。GC-MS在分析測(cè)定有機(jī)化合物方面，以其快速、靈敏、選擇性好的特點(diǎn)，倍受分析工作者青睞，是環(huán)境監(jiān)測(cè)、衛(wèi)生防疫、石油化工、食品生產(chǎn)等行業(yè)作為水質(zhì)分析的標(biāo)準(zhǔn)儀器[45]。

劉金平[46]等人采用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，應(yīng)用GC-MS分析鑒定了2個(gè)批次的血栓心脈寧片揮發(fā)油的化學(xué)成分，面積歸一化法測(cè)定其相對(duì)含量。結(jié)果，2批藥劑主要成分均為龍腦、異龍腦及麝香酮，含量差異極小，說(shuō)明血栓心脈寧片揮發(fā)油化學(xué)成分基本一致，表明該藥性質(zhì)穩(wěn)定。陳長(zhǎng)功[47]、彭敏等[48]分別采用此種方法檢測(cè)了麝香保心丸和復(fù)方麝香注射液中麝香酮的含量，結(jié)果線性良好。李菊等[49]以芒果汁、烏龍茶、咖啡、草莓奶等不同基質(zhì)的飲料為原料，選用正己烷提取樣品，采用GC-MS外標(biāo)法進(jìn)行定性定量分析。結(jié)果表明，葵子麝香、佳樂(lè)麝香、二甲苯麝香和麝香酮4種人造麝香在0.1μg/mL～1.0μg/mL濃度范圍內(nèi)線性良好。以上文獻(xiàn)表明，該方法快速、準(zhǔn)確、有效，可用于藥物制劑的質(zhì)量控制。

1.5 高效液相色譜法(HPLC)

高效液相色譜是在經(jīng)典色譜法的基礎(chǔ)上，以液體為流動(dòng)相，采用高壓輸液系統(tǒng)，將具有不同的單一溶劑或不同比例的緩沖液等流動(dòng)相泵入裝有固定相的色譜柱，在柱內(nèi)各成分被分離后，進(jìn)入高靈敏度的檢測(cè)器進(jìn)行檢測(cè)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)試樣的分析[50]。由于HPLC具有高分辨率、高靈敏度、分析速度快、重復(fù)性好、定量精度高、流出組分易收集和應(yīng)用范圍廣等優(yōu)點(diǎn)[51]，適用于分析高沸點(diǎn)、大分子、強(qiáng)極性、熱穩(wěn)定性差的化合物。

盧忠魁等[52]首次使用HPLC檢測(cè)麝香酮含量，對(duì)合成化妝品香料進(jìn)行質(zhì)量分析。以ZORBAX C18柱為分析柱，以CH3CN∶H2O作為流動(dòng)相進(jìn)行含量分析測(cè)定，檢測(cè)結(jié)果表明，本方法可以對(duì)以醇酮縮合法生產(chǎn)的化妝品香料麝香酮及黃蜀葵酮進(jìn)行含量測(cè)定，回收率穩(wěn)定、精密度良好且簡(jiǎn)便、快速、準(zhǔn)確。

近年來(lái)，隨著現(xiàn)代分析技術(shù)的發(fā)展，高效液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用(UPLC-Q-TOF-MS)技術(shù)已成為天然藥物復(fù)雜體系中活性成分快速分離和鑒定的有力手段。麝香在制劑中的含量一般較低且有效成分易揮發(fā)，貯存過(guò)程中麝香酮含量不斷降低，GC檢測(cè)困難，因此，翟永松等[53]以麝香酮為指標(biāo)，采用高效液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用法，研究九味防瘟散制劑的穩(wěn)定性。結(jié)果表明，麝香酮濃度在0.2mg/L～20mg/L范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r=0.9999)，該法簡(jiǎn)便易行、靈敏度高、重復(fù)性好，回收率符合試驗(yàn)要求。蔡博等[54]建立了采用高效液相色譜與質(zhì)譜聯(lián)用同時(shí)測(cè)定小金丸中7種成分(麝香酮、次烏頭堿、烏頭堿、原兒茶酸、阿魏酸、藁本內(nèi)酯和11-羰基-β-乙酰乳香酸)含量，采用Waters Acquity BEH C18色譜柱(2.1mm×100mm，1.7μm)，流動(dòng)相為乙腈-甲酸-水體系梯度洗脫。結(jié)果線性良好，精密度、重復(fù)性和穩(wěn)定性良好，加樣回收率在99%～101%之間。此法與薄層色譜法相比較，具有準(zhǔn)確、快速、樣品用量少、精密度高等優(yōu)點(diǎn)。

反相高效液相色譜屬于高效液相色譜的一種，反相高效液相色譜固定相的極性小于流動(dòng)相的極性，適用于分離非極性、極性或離子型化合物，分離的作用機(jī)制就是溶質(zhì)與固定相的疏水作用，在高效液相色譜中又被稱為疏溶劑作用。Chunxia Yan等[55]采用反相高效液相色譜-蒸發(fā)光散射檢測(cè)法(RP-UPLC-ELSD)直接測(cè)定藥材麝香中的麝香酮，實(shí)驗(yàn)證明，該方法有較好的精確度、靈敏度、準(zhǔn)確度、線性度和穩(wěn)定性。在測(cè)定范圍內(nèi)具有良好的線性關(guān)系(r=0.9914)，平均加樣回收率為98.6%，麝香酮的最低檢測(cè)限(LOD)為2.0μg，該質(zhì)量評(píng)價(jià)方法可簡(jiǎn)便、快速地測(cè)定麝香及該類(lèi)藥材中麝香酮的含量，重復(fù)性好。

1.6 單掃描示波極譜法(LSV)

自1938年，Matheson和Nichols最先采用陰極射線示波器來(lái)觀察電流-電位曲線以后，示波極譜法有了巨大的發(fā)展[56]。單掃描示波極譜法在經(jīng)典極譜法之上，快速加入電解電壓，掃描速度加快，具有簡(jiǎn)便快速、分辨率高的特點(diǎn)。

何易玲等[57]首次報(bào)道通過(guò)采用LSV測(cè)定天然麝香中麝香酮的含量。樣品由乙醇浸提，研究表明，麝香酮在酸性條件下，與苯肼反應(yīng)生成的衍生物具備電活性，通過(guò)比較其在氯化鈉、檸檬酸鈉、硼砂溶液和鹽酸苯肼-氯化鈉體系中呈現(xiàn)的極譜波峰的峰高和峰形，鹽酸苯肼-氯化鈉體系出現(xiàn)的極譜波峰更加尖銳、對(duì)稱、穩(wěn)定且峰電位左右無(wú)其它雜峰。此法測(cè)定天然麝香中麝香酮含量在2.5μg～20μg 范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r=0.9995)，方法檢出限為1.5μg，方法快捷、簡(jiǎn)便易行，缺點(diǎn)是靈敏度太低。

1.7 降膜結(jié)晶法

降膜結(jié)晶法屬于熔融結(jié)晶技術(shù)的一種，通過(guò)物質(zhì)的熔點(diǎn)的差異達(dá)到高效分離目的，特別適用于分離共沸物、熱敏性物系及同分異構(gòu)物系[58]。具有高效率、綠色環(huán)保、節(jié)能、工藝簡(jiǎn)單和易放大生產(chǎn)的優(yōu)勢(shì)，在工業(yè)界備受關(guān)注和應(yīng)用[59]。

葉青等[58]采用降膜結(jié)晶法提純?nèi)嗽祺晗?，考察了物料循環(huán)時(shí)間、油浴溫度和料液的過(guò)熱度對(duì)結(jié)晶過(guò)程的影響，綜合考察提純麝香產(chǎn)品質(zhì)量及生產(chǎn)效率的適宜生產(chǎn)條件，對(duì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75%左右的人造麝香原料進(jìn)行3級(jí)結(jié)晶，每級(jí)母液及發(fā)汗液循環(huán)回上一級(jí)使用，最后所得產(chǎn)品質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于98%，結(jié)晶率達(dá)到53%以上。葉青等人最終成功采用降膜結(jié)晶法分離得到了純度較高的人造麝香。

2 展望

麝香是我國(guó)二級(jí)保護(hù)中藥，資源稀少，價(jià)格昂貴，由于麝香的藥用價(jià)值高，市場(chǎng)上假冒、摻偽情況很多。為保證藥品質(zhì)量，多以測(cè)定麝香酮的含量來(lái)控制天然麝香及含麝香的中成藥質(zhì)量。所以檢測(cè)藥物制劑中的麝香酮含量已成為控制藥物質(zhì)量的關(guān)鍵。麝香酮含量分析方法中，氣相色譜以靈敏度高、分析速度快、定性重復(fù)性好、定量精度高、設(shè)備簡(jiǎn)單的優(yōu)勢(shì)成為含麝香酮藥物定性定量技術(shù)中最成熟的分析方法。GC-MS結(jié)合了GC分離能力強(qiáng)、分析速度快和MS定性準(zhǔn)確的優(yōu)點(diǎn)，使麝香酮含量分析更快更準(zhǔn)確。高效液相不受樣品揮發(fā)性限制，更適宜分析易揮發(fā)的麝香酮，較薄層掃描法更加準(zhǔn)確、樣品用量少、精密度更高，但與氣相色譜相比，柱效低、靈敏度低、流動(dòng)相消耗大且多數(shù)有毒。在薄層定量分析中，薄層掃描色譜法與傳統(tǒng)薄層定量分析方法相比，能大大提高其定量的準(zhǔn)確度和精密度。較于氣相色譜和液相色譜，薄層掃描方法簡(jiǎn)單，但是靈敏度較低，而且易出現(xiàn)誤差。利用紫外可見(jiàn)分光光度法檢測(cè)麝香酮，操作更加簡(jiǎn)便、快速、安全，但是靈敏度低。單掃描示波極譜方法檢測(cè)麝香酮快捷、簡(jiǎn)便易行，但靈敏度同樣很低。降膜結(jié)晶法工藝簡(jiǎn)單，此法適用于人造麝香的大量提純和工業(yè)化生產(chǎn)，并不適用于藥物制劑和其他化學(xué)制劑中麝香酮的檢測(cè)。

麝香酮現(xiàn)已能夠人工合成，制劑中加入的可能是人工麝香酮，而很多中成藥[21～24，26～28]中都需要加入麝香，而不是單一成分麝香酮。由于麝香是天然產(chǎn)品，成分極為復(fù)雜，除有特殊香氣的麝香酮外，尚有雄甾烷、肽類(lèi)等活性成分[60～62]，所以，吳芬宏等[5，63，64]提出僅通過(guò)定量分析麝香酮的一種組分已不能滿足對(duì)含麝香藥品的質(zhì)量控制要求，為防止摻假帶來(lái)的難度，很有必要進(jìn)行多組分分析，以嚴(yán)格控制其質(zhì)量。構(gòu)建其他成分的含量測(cè)定方法對(duì)麝香的質(zhì)量控制具有重要意義，而同時(shí)測(cè)定多種組分更是發(fā)展方向。

目前，藥物制劑中麝香酮的提取工藝相對(duì)成熟，而對(duì)生物樣品中的麝香酮的含量進(jìn)行檢測(cè)還不夠完善。由于生物樣品的復(fù)雜性和多樣性，加大了麝香酮含量的分析難度。研究者們大多是先提純后檢測(cè)[65～67]，由于麝香酮含量本就微乎其微，導(dǎo)致分析結(jié)果不夠準(zhǔn)確。雖然可見(jiàn)分光光度法技術(shù)在檢測(cè)藥物制劑中目前要遜于氣相色譜和高效液相色譜，但正向高靈敏度、低檢出限、不經(jīng)分離直接測(cè)定多組分體系以及各種方法的聯(lián)用方向發(fā)展，同時(shí)實(shí)現(xiàn)無(wú)損分析、無(wú)污染分析[18]，可能成為用于檢測(cè)生物樣品中麝香酮的有效工具。

綜上所述，優(yōu)化藥物制劑中麝香酮質(zhì)量的分析方法，對(duì)于提高藥品質(zhì)量、指導(dǎo)醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用具有指導(dǎo)意義。檢測(cè)麝香中多種組分以鑒定藥品質(zhì)量和高效檢測(cè)生物樣品中的麝香酮含量將是接下來(lái)發(fā)展趨勢(shì)。

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