鹽酸替羅非班在顱內動脈瘤介入治療中的應用進展

梁曉東 王子亮 李天曉 賀迎坤

·綜述·

鹽酸替羅非班在顱內動脈瘤介入治療中的應用進展

梁曉東 王子亮 李天曉 賀迎坤

顱內動脈瘤行單純栓塞或支架輔助栓塞的過程中，血栓形成或血栓栓塞是主要并發(fā)癥之一。如何預防顱內動脈瘤，尤其是破裂動脈瘤，以及介入栓塞術中、術后的血栓形成是目前的一個研究熱點。其中，以鹽酸替羅非班（以下稱替羅非班）為代表的GpⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，因其較短血漿半衰期及撤藥后血小板功能恢復迅速的優(yōu)點而越來越多的應用于臨床。本文主要就替羅非班在顱內動脈瘤介入治療方面的研究進展做一綜述。

顱內動脈瘤； 鹽酸替羅非班； 栓塞； 支架輔助

彈簧圈栓塞或者支架輔助彈簧圈栓塞技術在顱內動脈瘤血管內治療中扮演越來越重要的角色，然而彈簧圈或者支架置入過程中，很可能造成血管內膜的損傷，這就為誘發(fā)相應部位血栓形成提供了條件。研究表明，在腦血管介入治療過程中，血栓形成或栓塞發(fā)生率高達2％～15％[1]。對于顱內破裂動脈瘤，為避免進一步增加再出血的風險，術前并未常規(guī)服用阿司匹林與氯吡格雷等抗血小板聚集藥物，故當彈簧圈或支架置入時，短時快速起效抗血小板聚集藥物的應用顯得十分必要。血栓的形成中血小板發(fā)揮著重要的作用，但是急性新鮮血栓主要成分為聚集的血小板 (白色血栓)，使用傳統(tǒng)的抗凝藥(肝素)和溶栓劑(尿激酶等)是無效的[2]。而血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受體是血小板表面最豐富的糖蛋白，它在血小板聚集通路中占據重要的地位；替羅非班對GPⅡb/Ⅲa受體具有高度特異的親和力，不僅具有較高的抗血栓形成能力，同時對新鮮血栓具有較好的溶解能力。有關替羅非班在急性冠脈綜合征和經皮冠狀動脈介入治療中的可行性與安全性已經得到了較多大型實驗的證實[3-5]。有研究表明[6-7]，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑主要用來預防復流血管的再狹窄。本文主要闡述了替羅非班在顱內動脈瘤介入治療方面的應用進展。

一、藥物介紹

GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑主要有阿西單抗（Abciximab）、替羅非班（Tirofban）、埃替非巴肽（Eptifbatide）。替羅非班血漿半衰期短，約2 h，撤藥后血小板功能迅速恢復，約4 h[8]，是一種可逆性的非肽類血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，該受體是血小板聚集過程中的主要血小板表面受體；通過阻止纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa受體結合，從而阻斷血小板的交聯(lián)及血小板的聚集。替羅非班可抑制磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板聚集從而發(fā)揮強效抑制血小板功能，且抑制的時間與藥物的血漿濃度相平行。

二、應用方法及其療效分析

1. 替羅非班在顱內動脈瘤栓塞術中的急救性應用

（1）在破裂動脈瘤中的應用：顱內破裂動脈瘤介入栓塞前并未常規(guī)口服抗血小板聚集藥物或僅在術前頓服負荷劑量，這在一定程度上使得術前抗血小板聚集準備不充分，術中支架或彈簧圈置入過程中，血栓形成風險增加；另外，由于個體差異，即使術前頓服藥物，也不能對其效果進行及時有效的定量分析。對顱內破裂動脈瘤介入栓塞術中新發(fā)血栓，Kang[9]、Cho[10]等通過靶向灌注替羅非班方法促使其逐漸變小或者消失。方法如下：首先，稀釋替羅非班為50 μg/ml，4～8 μg/kg，每次經微導管彈丸式靶向注射后，均進行兩次跟隨造影：第一次確認血栓狀態(tài)及血流情況，10 min后再次造影，確保血栓完全溶解；如果血栓及血流未有明顯改善，則同等劑量替羅非班再次靶向應用，但總劑量不超過25 μg/kg。在完全栓塞后，給予患者口服雙抗或者單抗1個月或者更長時間。Jeon等[11]采用類似方法，對顱內破裂動脈瘤栓塞術中新發(fā)血栓行替羅非班靶向灌注，術后行腰大池引流術，頭顱CT、MRI以檢測腦出血、梗死及神經功能缺損情況；術后3個月隨訪mRS評分表現(xiàn)出較好預后；但該研究中并未描述術后是否給予雙抗口服藥物治療。對替羅非班應用后即刻復流率、出血率及術后是否口服抗血小板聚集藥物治療等指標匯總如下（表1）。

除動脈靶向灌注替羅非班外，亦有靜脈應用的研究。早在2006年，依據心肌梗死患者所推薦的標準方案[12-13]，學者Bruening等[14]對顱內破裂動脈瘤介入栓塞術中新發(fā)血栓即刻靜脈應用負荷劑量0.4 μg/（kg·min），30 min；然后0.1 μg/（kg·min）替羅非班維持直至血栓完全溶解，平均維持時間（31.1±70.3）h，該研究表明對于破裂動脈瘤彈簧圈栓塞或支架輔助栓塞過程中新發(fā)血栓，靜脈標準劑量應用替羅非班是一種安全有效的方法（表1）。

表1 替羅非班在顱內動脈瘤栓塞術中新發(fā)血栓期的應用情況 例（％）

（2） 在未破裂動脈瘤中的應用：顱內未破裂動脈瘤，術前雙抗藥物準備相對較為充分，然而，術中仍有新發(fā)血栓形成的風險。Kang等[9]同時還對未破裂動脈瘤栓塞術中新發(fā)血栓處理方法進行回顧分析：當術中血栓體積逐漸增大或血管完全閉塞時，立即經微導管動脈灌注替羅非班，方法、劑量同上述破裂動脈瘤所述，所有患者術后均口服雙抗或單抗≥1周。國內學者田紅岸等[15]對單中心9例顱內動脈瘤（破裂6例，術前1 h給予負荷劑量雙抗；未破裂3例，術前3 d給予雙抗常規(guī)劑量）栓塞術過程中局部新發(fā)血栓急診應用替羅非班，同時輔以機械碎栓，其可行性及安全性與Kang[9]、Cho[10]、Jeon[11]三位學者所得結果相似（表1），其較低出血率與阿西單抗高達的18％出血率[16]相比，是很有臨床意義的。

目前有關替羅非班急救性應用的最佳時機、最佳時間、最佳劑量并沒有明確的標準。然而，Kang等[9]結合其經驗指出：為避免增加破裂動脈瘤再出血的風險，對破裂動脈瘤，建議動脈瘤栓塞完成后再行替羅非班灌注；對未破裂動脈瘤，則傾向于在動脈瘤完全栓塞前及早應用替羅非班；為使替羅非班在新發(fā)血栓局部達到最小有效劑量，建議經微導管灌注而非指引導管。但該建議飽受爭議，分析表1數據，不難看出，在Kang[9]、Cho[10]研究中，應用替羅非班后完全復流率較低，而部分復流率相對較高，原因可能與其灌注時機有關，即當動脈瘤栓塞過程中發(fā)現(xiàn)血栓形成或血栓栓塞時，并未立即灌注，而是先盡快完成動脈瘤栓塞術，對動脈瘤保護性栓塞完成后，再靶向灌注替羅非班，這似乎錯過了最佳抗血小板聚集時間。

2. 替羅非班在顱內動脈瘤介入治療中的預防性應用

2012年，Chalouhi等[17]對單中心未破裂動脈瘤且術前未服用雙抗藥物或僅術中負荷劑量患者應用替羅非班療效及安全性進行分析：當支架或者彈簧圈置入后，即刻靜脈應用替羅非班，其所在中心采取了2種方案，方案1，給予0.4 μg/（kg·min）負荷劑量30 min，然后給予0.1 μg/（kg·min）的靜脈維持劑量，持續(xù)泵入至術后12 h，然后過渡到雙抗或者單抗治療；方案2，不給予負荷劑量，而直接靜脈維持劑量0.1 μg/（kg·min）至術后12 h，然后過渡到口服雙抗或者單抗藥物；在方案1中，由于較重并發(fā)癥而被提前終止；方案2中，則僅有1例CT掃描發(fā)現(xiàn)無癥狀性蛛網膜下腔出血[17]。2014年，Chalouhi等[18]對方案2的可行性進行了前瞻性驗證，結果顯示：在納入的128例動脈瘤患者中，與替羅非班相關出血僅為2例，再次驗證了替羅非班靜脈預防性應用的可行性與安全性。國內學者劉加春等[19]對顱內寬頸動脈瘤支架輔助栓塞術中預防性使用替羅非班，即靜脈推注+靜脈泵入，術后2～3 d內逐漸過渡到口服抗血小板聚集藥物，定期隨訪并未出現(xiàn)藥物相關并發(fā)癥。

通過對比可知：（1）以上方案術前均不需服用雙抗準備或僅單抗準備，術中替羅非班應用，術后均需過渡到雙抗或單抗治療；（2）靜脈維持時間不相同，從術中維持至術后12～72 h不等。以上研究大部分為單中心研究，并沒有統(tǒng)一可依據的標準，仍需更多中心、更多經驗豐富神經介入學家的參與驗證。

3. 替羅非班在急性缺血性腦卒中中的應用

2001年，Junghans等[20]第一次對替羅非班在急性進展性卒中中的靜脈應用進行了分析，替羅非班組似乎較對照組表現(xiàn)出較好的預后傾向。2012年，Kim等[21]對16例急性缺血性腦卒中患者進行機械溶栓，當前向血流形成時，動脈靶向應用替羅非班，而針對術中部分反復再閉塞或急診支架植入的患者，則給予替羅非班0.12 μg/（kg·min）靜脈維持泵入至術后12 h，隨訪術后CT、MRI、DSA與mRS評分、NHISS評分，表現(xiàn)出較好預后。分析Seitz[22]、Mangiafco[23]、Philipps[24]、Kwon[25]、Baik[26]等幾項研究，結果顯示替羅非班在急性腦卒中方面的應用似乎可以降低開通血管再閉塞的風險，改善新鮮梗死微循環(huán)，同時又不增加顱內出血率。

三、檢測指標、意義及其局限性

1. 藥物應用前后檢測指標

Cho[10]、Jeon[11]等對動脈急救性應用替羅非班后即刻行DSA評估：（1）用藥前、后閉塞等級或再通分級（完全、部分、維持不變）；（2）TIMI（thrombolysis in myocardial infarction）分級；（3）血栓遠處轉移；（4）無反應（血栓尺寸增加或前向血流減少）。術后出血或梗死評估：（1）栓塞術后12 h頭顱CT +出院前CT和（或）MRI；（2）腦梗塞分為血栓栓塞相關與不相關性。臨床效果評估：（1）格拉斯哥評分；（2）NHISS評分；（3）死亡率；（4）出血率。國內也有對應用替羅非班前、后3 d的血小板（PLT）計數及部分凝血活酶時間（APTT）進行比較研究，發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計學意義[19]。王育斌等[27]對顱內動脈狹窄支架置入患者靜脈應用替羅非班后的主要腦血管事件和出血并發(fā)癥進行隨訪，同時測定治療前后患者血漿中C反應蛋白（CRP）及白細胞介素（IL）-6以評價體內炎癥水平，檢測外周血單核細胞（PBMC）中的循環(huán)內皮細胞(CEC)數目評價內皮細胞受損程度；結果顯示：替羅非班可能具有保護內皮細胞和抗炎的作用。

2. 當前檢測的局限性

以上學者主要對即刻復流率、出血率、死亡率及生化功能如CRP、IL-6等進行臨床評估；并未對用藥前后的血小板功能（抑制率或聚集率）進行系統(tǒng)評價與定量分析。目前常用的血小板功能評價方法有：（1）光學比濁法集合度( light transmittance aggregometry，LTA)測定；（2）VerifyNow儀；（3）血栓彈力圖( thrombelastography，TEG)；（4）血管舒張刺激磷蛋白( vasodilator-stimulated phosphoprotein，VASP)磷酸化法[28]。LTA檢測是“金標準”，并且是體外實驗室檢測ADP誘導藥物血小板功能最常用的方法[29]。但其主要缺陷有：成本較高，測定時間慢，重復性差，需要樣品制備和熟練的技術人員。TEG檢測結果較為可靠，且耗時相對較短，但目前神經介入領域內關于TEG的報道相對較少。而且對抗血小板聚集藥物治療的患者進行血小板功能評價的一個主要局限在于對血小板反應性測量最佳方法的共識認定，而且沒有足夠的循證醫(yī)學證據證明TEG在神經介入領域內可作為雙抗或替羅非班等抗血小板聚集藥物療效的常規(guī)檢查。

綜上，目前替羅非班在顱內動脈瘤介入治療中的應用，主要包括：（1）彈簧圈或者支架輔助栓塞手術過程中，針對血栓形成或栓塞或者血流動力學改變者急救性動脈靶向替羅非班灌注或靜脈維持應用；（2）第一個彈簧圈或者支架置入的瞬間，預防性靜脈泵入替羅非班。同時也可作為缺血性腦血管病的一種輔助用藥。眾所周知，對于血栓栓塞并發(fā)癥，過度抗凝易致出血，抗凝不足則易致缺血，替羅非班則在兩者之間達到了很好地平衡。替羅非班較短的血漿半衰期及撤藥后血小板功能迅速恢復的特點，使得其在顱內破裂（未破裂）動脈瘤支架輔助或單純彈簧圈栓塞術中發(fā)揮著越來越重要的作用。但是在知網、萬方、Pubmed數據庫中檢索到的有關替羅非班在顱內動脈瘤介入治療術中的應用研究樣本量大部分較小，僅個別樣本量較大，但缺乏對照試驗。故仍需更多前瞻性、大樣本、隨機對照試驗，探討臨床給藥時機、給藥時間、給藥途徑、給藥方法、給藥劑量的標準化，以及用藥后血小板功能定量檢測的目的。

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2015-10-25)

（本文編輯：王劍鋒）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2016.01.012

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李天曉，Email：dr.litianxiao@vip.163.com

梁曉東，王子亮，李天曉，等.鹽酸替羅非班在顱內動脈瘤介入治療中的應用進展[J/CD].中華介入放射學電子雜志，2016,4（1）：44-47.