甲苯咪唑在鯽體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及殘留消除研究

潘浩，王荻，盧彤巖

（1.中國水產(chǎn)科學(xué)研究院黑龍江水產(chǎn)研究所，黑龍江 哈爾濱 150070；2.上海海洋大學(xué)水產(chǎn)與生命學(xué)院，上海 201306）

甲苯咪唑在鯽體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及殘留消除研究

潘浩1,2，王荻1，盧彤巖1

（1.中國水產(chǎn)科學(xué)研究院黑龍江水產(chǎn)研究所，黑龍江 哈爾濱 150070；2.上海海洋大學(xué)水產(chǎn)與生命學(xué)院，上海 201306）

在水溫（20±0.5）℃下，給體質(zhì)量（50±10）g的鯽Carassius auratus單劑量口灌20mg/kg（體質(zhì)量）甲苯咪唑后0.25h、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h，及72h，采集鯽血漿，利用高效液相色譜法測(cè)定血漿中藥物的濃度，藥動(dòng)學(xué)DAS3.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和處理，研究甲苯咪唑在魚體內(nèi)的吸收和消除規(guī)律。結(jié)果表明：?jiǎn)未慰诠嘟o藥后，甲苯咪唑在血漿中的藥時(shí)關(guān)系符合一級(jí)吸收二室開放模型。每天給藥一次，連續(xù)3d，氨基甲苯咪唑（MBZ-NH2）于25d后低于檢測(cè)限（0.0465μg/mL）。在本試驗(yàn)條件下，建議休藥期不低于25d。

甲苯咪唑；鯽；高效液相色譜法；藥動(dòng)學(xué)；殘留

甲苯咪唑（Mebendazole）又稱為甲苯噠唑、安樂士，屬于苯并咪唑類藥物，化學(xué)名為氨基甲酸甲酯（5-苯丙酞基-1H-苯并咪唑-2-基），是一種廣譜、高效、低毒的人畜共用抗蠕蟲藥[1]，對(duì)動(dòng)物及魚體消化道寄生蟲病有良好的治愈效果[2-4]。近幾年隨著水產(chǎn)動(dòng)物寄生蟲病的大量頻繁發(fā)作，甲苯咪唑越來越廣泛地應(yīng)用于水產(chǎn)養(yǎng)殖中寄生蟲病的治療[5]。但有研究表明，大部分苯并咪唑類藥物具有導(dǎo)致畸形和致使基因發(fā)生突變的作用[6]。因此，從2000年開始，歐盟針對(duì)動(dòng)物性食品中甲苯咪唑的殘留出臺(tái)相應(yīng)的限量標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定：綿羊、山羊和馬屬動(dòng)物的脂肪、肌肉中的苯并咪唑及代謝物的最大殘留限量（MRL）為60μg/kg和60μg/kg，腎臟和肝臟中的苯并咪唑及代謝物的最大殘留限量（MRL）為60μg/kg和400μg/kg[7]。國際食品法典委員會(huì)（CAC）也做出了規(guī)定：畜產(chǎn)品肌肉中甲苯咪唑能檢測(cè)出的MRL為60μg/kg[8]。針對(duì)藥物殘留過高的現(xiàn)象，我國對(duì)動(dòng)物源性食品中甲苯咪唑殘留也做出相應(yīng)規(guī)定，限量規(guī)定：甲苯咪唑在羊、馬的肝臟、腎臟中的最大殘留限量（MRL）為400μg/kg和60μg/kg，在肌肉和脂肪的最大殘留限量（MRL）為60μg/kg和60μg/kg[9]，與歐盟標(biāo)準(zhǔn)一致。藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究是制定臨床中合理給藥方案的根據(jù)，更是如何最大限度地發(fā)揮藥物的最佳療效、最大限度地減少副作用的理論基礎(chǔ)，而研究藥物的殘留消除規(guī)律則有助于制定休藥期。本試驗(yàn)通過研究甲苯咪唑在鯽Carassius auratus體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)學(xué)及其主要的代謝產(chǎn)物，為制定其最大殘留限量（MRL）提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 試驗(yàn)魚

體質(zhì)量為（50±10）g的鯽由黑龍江水產(chǎn)研究所呼蘭養(yǎng)殖基地提供，暫養(yǎng)馴化3d。試驗(yàn)在室內(nèi)自動(dòng)循環(huán)水族箱中進(jìn)行。試驗(yàn)期間不投喂，水溫保持在（20±0.5）℃，正常供氧，溶氧保持在6.00mg/L以上。給藥前停喂24h。

1.1.2 試驗(yàn)用品

藥品：甲苯咪唑原粉（含量99%）；甲苯咪唑（MBZ）標(biāo)準(zhǔn)品含量99.7%，批號(hào)46404；羥基甲苯咪唑（MBZ-OH）標(biāo)準(zhǔn)品含量99.5%，批號(hào)35404；氨基甲苯咪唑（MBZ-NH2）標(biāo)準(zhǔn)品含量99.6%，批號(hào)35403，均購自北京翔運(yùn)同創(chuàng)科技有限公司；乙酸乙酯、正己烷、乙腈、甲酸、甲醇均為色譜純。

標(biāo)準(zhǔn)貯備液：準(zhǔn)確稱取甲苯咪唑、羥基甲苯咪唑、氨基甲苯咪唑標(biāo)準(zhǔn)品各10mg，用98%甲酸溶解于100mL棕色量瓶中，加入色譜級(jí)甲醇至刻度后充分混勻，配制成濃度為100μg/mL的甲苯咪唑混合標(biāo)準(zhǔn)貯備溶液。將配置好的貯備液置于冰箱中避光冷藏備用。

流動(dòng)相：（0.3%，pH4）磷酸∶乙腈=60∶40（V/V）比例配制，混勻后過0.45μm有機(jī)濾膜過濾，現(xiàn)配現(xiàn)用。

1.1.3 試驗(yàn)儀器

戴安U-3000高效液相色譜儀（美國Thermo Fisher公司）；3K15高速離心機(jī)（Sigma公司）；HYQ-3110調(diào)速混勻器（深圳市寶域科技有限公司）；SB5002電子天平（上表電子儀器廠）；DCY-24A氮吹儀（上海精密儀器儀表有限公司）。

1.2 方法

1.2.1 給藥劑量及樣品采集

（1）藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)。按20mg/kg體質(zhì)量的給藥劑量對(duì)鯽單次口灌MBZ，給藥后0.25h、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、36h、48h，及72h，在尾鰭與側(cè)線間入針取血2mL，每次取6尾魚，采樣前用75%酒精棉球于進(jìn)針部位進(jìn)行消毒（注射器用3‰肝素鈉潤洗后晾干）。血液樣品置于4℃冰箱過夜后4 000 r/min離心5min，吸取上層血漿，保存在-20℃冰箱中。

（2）殘留試驗(yàn)。以有效成分20mg/kg（體質(zhì)量）的劑量，每天一次，連續(xù)3d對(duì)鯽口灌MBZ。在停藥后第1d、2d、3d、4d、5d、6d、7d、9d、11d、13d、17d、25d，及30d隨機(jī)取魚6尾，于魚的背部剝離皮膚后用手術(shù)刀采集肌肉組織，保存于-20℃冰箱中備用。

1.2.2 樣品的前處理

（1）血漿：將血漿從-20℃取出置于冰上自然解凍，取1mL血漿樣品置于加入3mL乙酸乙酯的50mL離心管中，振蕩4min，10 000r/min離心5min，取上清液。按照上述方法將血漿反復(fù)充分提取2次，合并上清液于20mL離心管中。在通風(fēng)柜內(nèi)40℃氮吹吹干后加入2mL流動(dòng)相溶液，高速振蕩6min至殘留物完全溶解。加入2mL正己烷，再漩渦高速振蕩4min，充分混勻后吸取所有液體轉(zhuǎn)移到10mL離心管中，10 000r/min離心10min，吸取試管底層液體于新離心管中，加入2mL正己烷，按上述處理重復(fù)提取一次后，將兩次提取液混合。提取液經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾后，儲(chǔ)存于進(jìn)樣瓶中低溫保存待測(cè)。

（2）肌肉：準(zhǔn)確稱取1g肌肉于50mL離心管中，吸取3mL乙酸乙酯加入離心管后勻漿40s，振蕩4min，充分混勻后，15 000r/min離心10min，吸取上清液加入到20mL離心管中。按上述提取步驟重復(fù)提取2次，合并3次提取上清液，混勻后放入通風(fēng)柜內(nèi)40℃氮吹吹干，向管底殘留物加入2mL流動(dòng)相溶液，高速振蕩10min直至殘留物完全溶解。吸取2mL正己烷加入其中，繼續(xù)高速振蕩6min。將離心管內(nèi)所有液體轉(zhuǎn)移至10mL離心管中，15 000r/min離心10min，吸取底層液體加入新離心管中，加入2mL正己烷，按上述方法重復(fù)上述提取。下層液體過0.45μm微孔濾膜過濾后，儲(chǔ)存于進(jìn)樣瓶中低溫保存待測(cè)。

1.2.3 高效液相色譜條件

色 譜 柱 ：Agilent HC-C18柱 （250mm× 4.6mm，5μm）；柱溫：35℃；流動(dòng)相：乙腈∶0.3%磷酸溶液（pH4）=40∶60（v∶v）；流速：1mL/min；進(jìn)樣量：20μL；紫外檢測(cè)波長：289 nm。

1.2.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

準(zhǔn)確移取甲苯咪唑混合標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液，依次稀釋成0.02μg/mL、0.04μg/mL、0.08μg/mL、0.1μg/mL、0.2μg/ mL、0.4μg/mL、0.8μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、4μg/mL、8μg/mL、10μg/mL、15μg/mL、20μg/mL、40μg/mL，及100 μg/mL的標(biāo)準(zhǔn)工作液，過0.45μm有機(jī)相濾頭后用高效液相色譜儀進(jìn)行測(cè)定，檢測(cè)藥物含量。以峰面積為縱坐標(biāo)，質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算其回歸方程和相關(guān)系數(shù)。

1.2.5 回收率測(cè)定

取1g鯽空白肌肉與0.5mL空白血漿，分別添加0.08μg/mL、0.2μg/mL、4μg/mL，及10μg/mL的MBZ混合標(biāo)準(zhǔn)液，各組添加標(biāo)準(zhǔn)液的總體積為1mL，肌肉組織與血漿的每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)液添加濃度設(shè)置3個(gè)平行組，加入標(biāo)準(zhǔn)液后在4℃靜置過夜，按照樣品前處理的方法進(jìn)行處理后，用高效液相色譜儀測(cè)定。按照下列公式進(jìn)行計(jì)算：回收率（%）=實(shí)測(cè)藥物濃度/實(shí)際藥物濃度×100%。

1.2.6 精密度測(cè)定

一天內(nèi)不同時(shí)間重復(fù)測(cè)定3次，在一周內(nèi)的不同時(shí)間再重復(fù)測(cè)定3次，計(jì)算出不同濃度梯度下肌肉組織和血漿樣品的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差，計(jì)算出各組織的日內(nèi)精密度和日間精密度。

1.3 數(shù)據(jù)處理

根據(jù)高效液相色譜檢測(cè)報(bào)告得出標(biāo)準(zhǔn)曲線，利用DAS3.0軟件擬合藥-時(shí)曲線與藥動(dòng)學(xué)模型，計(jì)算各參數(shù)。

2 結(jié)果與分析

2.1 標(biāo)準(zhǔn)品色譜圖

在本試驗(yàn)條件下，氨基甲苯咪唑、羥基甲苯咪唑和甲苯咪唑的出峰時(shí)間分別在3.433 min、4.053 min和8.273min（圖1）。

圖1 甲苯咪唑標(biāo)準(zhǔn)品色譜圖Fig.1 Chromatography of standard mebendazole（MBZ）

2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線與最低檢測(cè)限

以上述建立的高效液相色譜檢測(cè)方法所測(cè)得結(jié)果，根據(jù)S/N=3計(jì)算，得到氨基甲苯咪唑、羥基甲苯咪唑、甲苯咪唑的最低檢測(cè)限分別為0.0465μg/ mL、0.0374μg/mL和0.045μg/mL。所得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為

MBZ：y=25.93x+21.16，r=0.9991；

MBZ-OH：y=2.1683x+7.8316，r=0.9998；

MBZ-NH2：y=1.0972x-0.0172，r=0.9998。

三種物質(zhì)的高中低回收率都在90%以上，可滿足提取要求。

2.3 回收率與精密度

本試驗(yàn)條件下，血漿中四個(gè)濃度添加水平的MBZ-OH、MBZ-NH2和 MBZ的回收率分別為89.5%～95.6%、78.9%～94.5%和90.5%～96.8%；肌肉中四個(gè)濃度添加水平的MBZ-OH、MBZ-NH2和MBZ的回收率分別為89.9%～91.7%、88.9%～98.7%和90.4%～96.2%（表1）。

MBZ-OH的日內(nèi)精密度和日間精密度分別為（0.24±0.10）%和（0.25±0.12）%，MBZ-NH2的日內(nèi)精密度和日間精密度分別為（0.12±0.06）%和（0.15±0.07）%，MBZ的日內(nèi)精密度為和日間精密度分別為（0.14±0.13）%和（0.17±0.08）%。

表1 MBZ-OH、MBZ-NH2和MBZ在血漿和肌肉中的平均回收率（n=3）Tab.1 Average recovery rate of MBZ-OH,MBZ-NH2and MBZ in plasma and muscle（n=3）

2.4 甲苯咪唑在鯽體內(nèi)的藥時(shí)曲線主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

在本試驗(yàn)條件下，在鯽兩種組織中均只檢測(cè)出MBZ-NH2，在鯽血漿中藥動(dòng)學(xué)特征符合一級(jí)吸收二室開放模型，其代謝方程為：

C=14.975 e-0.113t+0.064e-0.005t-15.039e-0.08t。

甲苯咪唑在鯽體內(nèi)的主要藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)如表2所示。圖2為在溫度（20±0.5）℃時(shí)以20mg/kg（體質(zhì)量）給藥量給鯽單次口灌甲苯咪唑后，藥物在鯽血漿中的濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。

2.5 殘留消除規(guī)律

給藥后各采樣時(shí)間點(diǎn)，MBZ-NH2在肌肉組織中的含量見表3，消除曲線見圖3。

由圖3看出，停藥約3d肌肉中藥物濃度達(dá)峰值，濃度為0.4130μg/mL，第25d降到最低檢測(cè)限以下，表明MBZ-NH2進(jìn)入魚體內(nèi)后吸收迅速，但是消除緩慢，給藥后第25d開始低于最低檢測(cè)限。

表2 MBZ-NH2在鯽血漿中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Tab.2 Pharmacokinetic parameters of MBZ-NH2in plasma of crucian carp

圖2 MBZ-NH2在鯽血漿中的濃度與時(shí)間關(guān)系曲線Fig.2 Relationship between concentration and time of MBZ-NH2in plasma of crucian carp

表3 MBZ-NH2在鯽肌肉組織中的濃度Tab.3 Concentrations of MBZ-NH2in muscle of crucian carp

圖3 MBZ-NH2在鯽肌肉中的消除曲線Fig.3 Elimination curve of MBZ-NH2in muscle of crucian carp

3 討論

3.1 MBZ-NH2在鯽體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征

有關(guān)研究表明，當(dāng)V/F（c）（表觀分布容積值）大于1.0L/kg時(shí)，表明藥物廣泛分布于機(jī)體內(nèi)。由本試驗(yàn)結(jié)果可知，MBZ-NH2的V/F（c）為97.079L/kg，表明MBZ-NH2在鯽體內(nèi)廣泛大量分布。比較MBZNH2的分布相半衰期T1/2α和消除相半衰期T1/2β可以發(fā)現(xiàn)，MBZ-NH2吸收快，消除極其緩慢。MBZ-NH2在鯽體內(nèi)的含量隨時(shí)間推移逐漸升高，并分別在24h達(dá)到峰濃度：0.73μg/mL，這與胥寧[10]等的結(jié)果略有差異。相同給藥劑量下，MBZ-NH2在魚體內(nèi)達(dá)峰時(shí)間不同也說明了不同魚類對(duì)藥物的代謝動(dòng)力學(xué)特征不同。這種現(xiàn)象在對(duì)史氏鱘 Acipenser schrencki Brandt[11]、鏡鯉Cyprinus carpio Songpu[12]、鯽Carassius auratus[13]、草魚Ctenopharyngodon idellus[14]、虹鱒Oncorhynchus mykiss[15]、斑點(diǎn)叉尾鮰I－etalurus Punetaus[16]、大菱鲆Psetta maxima[17]等魚的研究中也得到大量的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)的驗(yàn)證。

3.2 MBZ-NH2在鯽體內(nèi)的藥殘

入口食品中藥殘的檢測(cè)通常只選用食用組織，中國農(nóng)業(yè)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)NY5070-2002《無公害食品水產(chǎn)品中漁藥殘留限量》關(guān)于魚類藥殘選取的是肌肉和皮[13]。因此，本研究中只選取肌肉研究MBZ-NH2在鯽體內(nèi)的殘留消除規(guī)律。

在（20±0.5）℃水溫條件下，以實(shí)際含量為20mg/ kg體質(zhì)量的藥物劑量，每天一次，連續(xù)3d對(duì)鯽口灌MBZ，在停藥的第3d MBZ-NH2出現(xiàn)了明顯的下降趨勢(shì)。停藥后，MBZ-NH2在肌肉中消除緩慢，尤其是第5d開始消除極其緩慢。因此制定MBZ的休藥期主要應(yīng)考慮MBZ-NH2的消除速度，同時(shí)還需要根據(jù)實(shí)際養(yǎng)殖水溫和魚自身情況來確定。鑒于本試驗(yàn)條件下的研究結(jié)果，建議在（20±0.5）℃水溫條件時(shí)，鯽按20mg/kg劑量口服給藥，以肌肉中藥物殘留為參考休藥期，至少為25d（鑒于溫度對(duì)魚體內(nèi)藥物代謝的影響[17,18]，溫度高于20℃，建議休藥期仍為25d；若溫度低于20℃，則建議適當(dāng)延長休藥期），或在與其他藥物一同使用殺菌治療魚病時(shí)，可以參考其他藥物的代謝期制定休藥期。

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Pharmacokinetics and Residue Elimination of Mebendazole in Crucian Carp Carassius auratus

PAN Hao1,2,WANG Di1,LU Tong-yan1
（1.Heilongjiang River Fisheries Research Institute,Chinese Academy of Fishery Sciences,Harbin 150070,China; 2.College of Fisheries and Life Science,Shanghai Ocean University,Shanghai 201306,China）

The pharmacokinetics and residue elimination of mebendazole（MBZ）were studied in crucian carp Carassius auratus with body weight of（50±10）g exposed to oral administration of MBZ at dose of 20 mg/kg bodyweight by a means of high performance liquid chromatography（HPLC）at water temperature of（20±0.5）℃.The drug concentrations in plasma were monitored in the crucian carp 0.25 h,0.5 h,0.75 h,1 h,1.5 h,2 h,4 h,6 h,8 h,12 h,24 h,36 h,48 h,and 72 h after drug administration,and analyzed by DAS 3.0 software.The results showed that the concentrations versus time of mebendazole in muscle were well described by two-department open model with first-order absorption after a single oral administration.The residues in the crucian carp by oral administration once a day for 3 d were found to be less than the maximum residue limit（MRL）（0.0465 μg/mL）at the 25 d for MBZ.The findings indicate that the withdrawal time should be no less than 25 d after administration under these conditions．

mebendazole;Carassius auratus;HPLC;pharmacokinetics;residue

S948

A

1005-3832（2016）04-0038-05

2016-03-09

公益性行業(yè)（農(nóng)業(yè)）科研專項(xiàng)（201203085）；漁藥使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及其控制技術(shù)研究與示范；現(xiàn)代農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系建設(shè)專項(xiàng)資金項(xiàng)目（CARS-46）.

潘浩（1991-），男，碩士研究生，從事漁藥藥理及殘留檢測(cè)技術(shù)研究.E-mail:zcph6666@126.com

盧彤巖.E-mail:lutongyan@hotmail.com