氟苯尼考在紅笛鯛體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究

黃郁蔥，湯菊芬，秦青英，簡(jiǎn)紀(jì)常 *，黃月雄，廖建萌

(1. 廣東海洋大學(xué)水產(chǎn)學(xué)院，廣東湛江524088；2. 廣東省水產(chǎn)經(jīng)濟(jì)動(dòng)物病原生物學(xué)及流行病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東湛江524088；3. 廣東省湛江市食品藥品監(jiān)督管理局，廣東湛江524022)

氟苯尼考在紅笛鯛體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究

黃郁蔥1,2，湯菊芬1,2，秦青英1,2，簡(jiǎn)紀(jì)常1,2 *，黃月雄1,2，廖建萌3

(1. 廣東海洋大學(xué)水產(chǎn)學(xué)院，廣東湛江524088；2. 廣東省水產(chǎn)經(jīng)濟(jì)動(dòng)物病原生物學(xué)及流行病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東湛江524088；3. 廣東省湛江市食品藥品監(jiān)督管理局，廣東湛江524022)

為研究氟苯尼考在紅笛鯛體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征，在水溫(20±2)℃條件下，氟苯尼考以10 mg/kg單劑量腹注和口灌健康紅笛鯛(Lutjanussanguineus)，采用HPLC-MS/MS測(cè)定組織中的藥物濃度，數(shù)據(jù)用DAS3.0 軟件分析。結(jié)果顯示，兩種給藥方式下紅笛鯛血漿藥時(shí)數(shù)據(jù)均符合一級(jí)吸收二室模型；腹注給藥后血漿、肝臟、腎臟和肌肉的峰濃度(Cmax)分別為10.62 μg/mL、8.36、22.57和4.76 μg/g，達(dá)峰時(shí)間(Tmax)分別為1.2、1.0、1.0和6.0 h，消除半衰期(t1/2β)分別為29.76、17.84、17.23和19.48 h；口灌給藥后血漿、肝臟、腎臟和肌肉的Cmax分別為2.35 μg/mL、1.45 μg/g、4.06 μg/g和1.73 μg/g，Tmax分別為2.69、1.5、1.5和4.0 h，t1/2β分別為40.59、12.29、37.78和47.34 h。結(jié)果表明，腹注給藥方式下氟苯尼考在紅笛鯛體內(nèi)的吸收快于口灌給藥，在血漿和肝臟中的消除快于口灌給藥，在肌肉和腎臟中的消除則慢于口灌給藥。研究結(jié)果為氟苯尼考在臨床上的合理應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。

氟苯尼考；紅笛鯛；藥代動(dòng)力學(xué)

氟苯尼考(Florfenicol，F(xiàn)F)又名氟甲砜霉素，由一種新型動(dòng)物專(zhuān)用的氯霉素類(lèi)抗生素。氟苯尼考具有極廣的抗菌譜，對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌、陰性菌、螺旋體、衣原體、立克次氏體、原蟲(chóng)等均有較強(qiáng)的抑殺作用，尤其對(duì)鰻弧菌(Vibrioanguillarum)[1]、遲緩愛(ài)德華氏菌(Edwardsiellatarda)[1]、美人魚(yú)發(fā)光桿菌殺魚(yú)亞種(Photobacteriumdamselaesubsp.Piscicida)[1-2]、殺鮭氣單胞菌(Aeromonassalmonicida)[3]和嗜水氣單胞菌(Aeromonashydrophilia)[4]等病原菌均具有高效的抗菌活性，在動(dòng)物醫(yī)學(xué)臨床上發(fā)揮著重要作用。由于其具有高效、安全、廣譜、吸收好和組織分布廣泛等優(yōu)點(diǎn)，已成為氯霉素禁用后的主要替代藥物，廣泛應(yīng)用于假結(jié)核病、愛(ài)德華氏菌病、弧菌病、疥瘡病等水生動(dòng)物細(xì)菌病的防治[5]。目前國(guó)內(nèi)外開(kāi)展氟苯尼考藥代動(dòng)力學(xué)研究的水生動(dòng)物有凡納濱對(duì)蝦(Litopenaeusvanname)[6]、九孔鮑(Haliotisdiversicolorsupertexta)[7]、大西洋鮭(Salmosalar)[8]、大西洋鱈(Gadusmorhua)[9]、大黃魚(yú)(Pseudosciaenacrocea)[10]、鯽(Carassiusauratus)[11]、吉富羅非魚(yú)(Oreochromisniloticus)[12]和眼斑擬石首魚(yú)(Sciaenopsocellatus)[13]等，而其在南方地區(qū)的重要經(jīng)濟(jì)魚(yú)類(lèi)紅笛鯛體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。因此，通過(guò)腹腔注射和口灌兩種給藥方式研究氟苯尼考在紅笛鯛體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律，為氟苯尼考在紅笛鯛健康養(yǎng)殖中科學(xué)合理用藥提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 藥品和試劑 氟苯尼考標(biāo)準(zhǔn)品(純度99%)，德國(guó)DR.Ehrenstorfer GmbH公司；氟苯尼考原藥(純度98%)，批號(hào)20120612，購(gòu)自湖北興銀河化工有限公司；乙腈、甲醇為HPLC級(jí)，購(gòu)自德國(guó)Merck公司；乙酸乙酯、正己烷等均為分析純，購(gòu)自廣州化學(xué)試劑廠(chǎng)；肝素鈉注射液，購(gòu)自江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司。

1.1.2 試驗(yàn)儀器 液質(zhì)聯(lián)用儀TSQ Quantum Access，美國(guó)Thermo Fisher公司；Supelclean LC-Almmina-N中性氧化鋁固相萃取小柱，1 g/3mL，美國(guó)Supelco公司； Sigma 3-18K高速冷凍離心機(jī)，德國(guó)Sigma公司；Sartoriusarium-611VF超純水儀，德國(guó)Sartorius公司；YGC-24 氮吹儀，成都雅源科技有限公司。

1.1.3 試驗(yàn)動(dòng)物 試驗(yàn)用紅笛鯛購(gòu)自湛江市某海水養(yǎng)殖場(chǎng)，平均體質(zhì)量為100±18 g，健康活力好，無(wú)病蟲(chóng)害，試驗(yàn)前暫養(yǎng)7 d，經(jīng)抽樣檢測(cè)魚(yú)體內(nèi)無(wú)氟苯尼考及氯霉素、氟苯尼考等同類(lèi)藥物殘留。試驗(yàn)在1 m3玻璃鋼桶中進(jìn)行，試驗(yàn)期間海水鹽度28，水溫20±2 ℃，連續(xù)充氣，每天早上換水1/2，投喂不含任何藥物的全價(jià)配合飼料。

1.2 方法

1.2.1 給藥及樣品采集 試驗(yàn)前1 d停止投飼，將試驗(yàn)魚(yú)隨機(jī)分成兩組，每組100尾，另選數(shù)尾沒(méi)給藥的魚(yú)作空白對(duì)照。試驗(yàn)組I單劑量腹腔注射給藥，劑量10 mg/kg；試驗(yàn)組II單劑量口灌給藥，劑量10 mg/kg，無(wú)回吐者保留用以試驗(yàn)。分別于給藥后的第9、15、30 min及1、1.5、2、4、6、8、12、24、48、72、96、120 h用含肝素鈉的注射器尾靜脈采集血樣，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集5尾魚(yú)，4000 r/min離心10 min，取上層血漿于-80 ℃保存。同時(shí)取肝臟、腎臟及肌肉樣品，置-80 ℃保存至藥物濃度分析。另取空白血液和組織樣品作為對(duì)照。

1.2.2 樣品前處理 血液樣品的前處理血漿置于室溫自然解凍后，取1 mL血漿，加入15 mL氨化乙酸乙酯(乙酸乙酯/氨水，98∶2，V/V)和5 g無(wú)水硫酸鈉，漩渦振蕩15 min，超聲提取15 min，4000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，將上層清轉(zhuǎn)移至另一干凈的離心管中，重復(fù)提取兩次，合并上清液，氮?dú)獯蹈?，加?5 mL(甲醇∶水=3∶7)溶液，經(jīng)0.22 μm微孔濾膜過(guò)濾，吸取適量上機(jī)檢測(cè)。

組織樣品前處理樣品室溫下自然解凍，準(zhǔn)確稱(chēng)取組織樣品2.00 g，加入15 mL氨化乙酸乙酯、無(wú)水硫酸鈉3 g溶液，均質(zhì)30 s，再加入5 mL堿性乙酸乙酯清洗刀頭合并提取液，旋渦混合10 min，超聲提取15 min，渦旋振蕩10 min，10000 r/min離心5 min。取上層清液，氮?dú)獯蹈?，加?5 mL(甲醇∶水=3∶7)溶液，經(jīng)0.22 μm 微孔濾膜過(guò)濾后，取適量上機(jī)檢測(cè)。

1.2.3 色譜和質(zhì)譜條件 檢測(cè)的色譜和質(zhì)譜條件參陶昕晨[14]等的方法。

1.2.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)制備及線(xiàn)性范圍的測(cè)定 標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)與最低檢測(cè)限準(zhǔn)確稱(chēng)取氟苯尼考0.0100 g，用少量甲醇助溶后定容至100 mL，配制成100 μg/mL的母液，再依次用甲醇溶液稀釋成濃度為0.005、0.010、0.020、0.050、0.100 μg/mL的標(biāo)準(zhǔn)液，采用上述液相色譜和質(zhì)譜條件進(jìn)行檢測(cè)，以峰面積為縱坐標(biāo)，藥濃度為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)，分別求出回歸方程和相關(guān)系數(shù)。最低檢測(cè)限(LOD)和最低定量限(LOQ)參照梁俊平[15]等的方法確定。

回收率和精密度的測(cè)定 取2.00 g空白肌肉樣品，分別加入不同濃度的氟苯尼考標(biāo)準(zhǔn)液，使樣品加標(biāo)濃度分別為1.0、5.0和25.0 μg/kg，然后按樣品前處理方法處理后測(cè)定，每個(gè)濃度設(shè)5個(gè)重復(fù)，同時(shí)連續(xù)測(cè)定3 d，按黃月雄等[13]計(jì)算回收率和精密度。

1.2.5 數(shù)據(jù)分析與休藥期計(jì)算 數(shù)據(jù)處理應(yīng)用Microsoft Excel2007繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)和藥時(shí)數(shù)曲線(xiàn)圖，應(yīng)用DAS3.0進(jìn)行模型擬合和相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的推算。

休藥期計(jì)算氯霉素類(lèi)藥物在水產(chǎn)動(dòng)物體內(nèi)按一級(jí)動(dòng)力學(xué)模型消除，即在消除相服從指數(shù)消除規(guī)律：Ct=C0e-kt。根據(jù)以下公式計(jì)算理論休藥期：WTD=Ln(C0/MRL)/K。其中WTD為理論休藥期(d)，C0為殘留消除對(duì)數(shù)曲線(xiàn)的截距(μg/kg)，MRL為最高殘留限量(μg/kg))，K為殘留消除速率常數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 線(xiàn)性范圍與檢出限 氟苯尼考標(biāo)準(zhǔn)液在0.005～0.100 μg/mL濃度范圍內(nèi)具有良好的線(xiàn)性相關(guān)性，標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)為Y=407.47+2695.52×X，R2=0.9999。氟苯尼考在組織中的中的最低檢出限(LOD)為0.2 μg/kg，定量限(LOQ)為0.5 μg/kg。

2.2 回收率和精密度 藥物在肌肉組織中的回收率和精密度見(jiàn)表1。氟苯尼考的回收率在89.6%～101.0%，日間精密度為4.6%～6.2%，日內(nèi)精密度為2.6%～4.1%，滿(mǎn)足本試驗(yàn)的要求。

表1 氟苯尼考的加標(biāo)回收率

2.3 氟苯尼考在紅笛鯛各組織中的藥時(shí)濃度特征 紅笛鯛經(jīng)腹注和口灌給藥后，各組織樣品藥時(shí)曲線(xiàn)分別見(jiàn)圖1和圖2。由圖1和圖2可見(jiàn)，氟苯尼考在血漿和3種組織中的藥物濃度均呈先升高后降低的趨勢(shì)，其中血漿、腎臟和肝臟的藥時(shí)曲線(xiàn)均呈現(xiàn)雙峰現(xiàn)象。腹注給藥后血漿、肝臟、腎臟和肌肉的Cmax分別為10.62 μg/mL、8.36、22.57和4.76 μg/g，Tmax分別為1.2、1、1和6 h?？诜o藥后血漿、肝臟、腎臟和肌肉的Cmax分別2.35 μg/mL、1.45、4.06和1.73 μg/g，Tmax分別為2.69、1.5、1.5和4 h，表明紅笛鯛腹注氟苯尼考不僅吸收速率快于口服給藥，而且吸收度也大于口服給藥。

圖1 紅笛鯛腹注氟苯尼考后各組織中的藥-時(shí)曲線(xiàn)

圖2 紅笛鯛口灌氟苯尼考后各組織中的藥-時(shí)曲線(xiàn)

2.4 氟苯尼考在紅笛鯛血漿的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 應(yīng)用DAS3.0軟件對(duì)兩種給藥方式下的藥時(shí)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理和房室模型擬合，結(jié)果表明腹注和口灌兩種給藥方式下氟苯尼考在血漿的代謝過(guò)程均符合一級(jí)吸收二室模型，其動(dòng)力學(xué)理論方程分別為：C腹注=11.344e-0.141t+ 1.97e-0.023t-13.314e-2.268t；

C口灌=14.415e-0.326t+ 0.454e-0.017t-14.869e-0.481t，其主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表2。

2.5 氟苯尼考在紅笛鯛組織中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 根據(jù)統(tǒng)計(jì)矩原理推算氟苯尼考在紅笛鯛體內(nèi)各組織的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，結(jié)果見(jiàn)表3。同一給藥途徑下氟苯尼考在腎臟的AUC和Cmax高于肝臟和肌肉，但其在腎臟的t1/2β和MRT短于肌肉。在不同給藥途徑下腹注給藥各組織AUC均高于口灌給藥，但藥物在各組織中t1/2β和MRT均長(zhǎng)于腹注給藥。表明腹注給藥較口灌給藥吸收量大，但消除較快，而且氟苯尼考在腎臟組織的吸收度最高，在肌肉組織消除最慢。

3 討論

3.1 甲砜霉素在紅笛鯛血漿的藥代動(dòng)力學(xué)特征 本研究通過(guò)經(jīng)典房室模型分析兩種給藥方式下氟苯尼考在紅笛鯛血液的藥代動(dòng)力學(xué)特征，結(jié)果表明紅笛鯛單劑量腹注和口灌給藥的血藥代謝過(guò)程均符合一級(jí)吸收二室模型，與大西洋鮭[8]、眼斑擬石首魚(yú)[13]體內(nèi)房室模型結(jié)果相一致，與大西洋鱈[9]、大黃魚(yú)[10]、鯽[11]、羅非魚(yú)[12]、眼斑擬石首魚(yú)[13]、斑點(diǎn)叉尾鮰[16]和黃鱔[17]等動(dòng)物的模型研究結(jié)果存在差異，此差異可能是由于種屬、給藥方式、給藥劑量、溫度等試驗(yàn)條件不同造成。肝臟、腎臟和肌肉、的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)則采用非房室模型統(tǒng)計(jì)矩原理處理，由于非房室模型的限制性假設(shè)較少，目前已逐漸成為國(guó)際上藥動(dòng)學(xué)研究的主流方法[13]，提示進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)分析時(shí)可同時(shí)采用兩種方法進(jìn)行分析，以確保分析的準(zhǔn)確性和一致性，同時(shí)也有利于不同研究之間的比較。

表2 氟苯尼考單劑量腹腔注射及口灌方式給藥后紅笛鯛血漿中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

表3 氟苯尼考單劑量腹腔注射及口灌方式給藥后紅笛鯛組織中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

3.2 氟苯尼考在紅笛鯛體內(nèi)的吸收和分布特征Tmax和Cmax是衡量藥物吸收速率和吸收程度的重要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。氟苯尼考以10～30 mg/kg的劑量口服給藥后水生爬行動(dòng)物和魚(yú)類(lèi)的血藥Tmax較長(zhǎng)，如大西洋鮭(7 h)[9]、大西洋鱈(10.3 h)[8]、大黃魚(yú)(7.93 h)[10]、羅非魚(yú)(5.05～12 h)[12, 18]、中華鱉(3.54 h)[19]、牙鲆(4 h)[20]、鯽(4.1～13.79 h)[11, 21]和斑點(diǎn)叉尾鮰(5.953～11.136 h)[16, 22]。該研究中口灌給藥后紅笛鯛血藥Tmax為2.688 h，與眼斑擬石首魚(yú)(2 h)接近。氟苯尼考以10mg/kg的劑量口灌給藥后大西洋鮭[8]、大西洋鱈[9]、斑點(diǎn)叉尾鮰[16]、鯽[11]、眼斑擬石首魚(yú)[13]的血藥Cmax分別為4.0、10.8、4.07～7.06、2.99和6.307 μg/mL，該研究中紅笛鯛血藥Cmax為2.35 μg/mL，低于上述魚(yú)類(lèi)。相比較而言，藥物在蝦、蟹等甲殼動(dòng)物體內(nèi)的吸收速率比其他水生動(dòng)物不僅吸收迅速，而且吸收程度更高。中國(guó)明對(duì)蝦[23]單劑量口服30 mg/kg氟苯尼考后血藥Tmax為0.605 h，凡納濱[14]對(duì)蝦口服氟苯尼考后血漿Tmax為1 h，遠(yuǎn)快于上述的水產(chǎn)動(dòng)物，究其原因可能與蝦蟹的血液循環(huán)系統(tǒng)為開(kāi)放式循環(huán)系統(tǒng)有關(guān)。

此外，該研究中紅笛鯛腹注和口灌氟苯尼考后魚(yú)體內(nèi)的藥時(shí)曲線(xiàn)均呈現(xiàn)雙峰現(xiàn)象，與鯽灌服氟苯尼考和吉富羅非魚(yú)口灌氧氟沙星以及眼斑擬石首魚(yú)腹注和口灌氟苯尼考的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中均出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象結(jié)果一致[11, 13, 24]。雙峰現(xiàn)象通常在口灌給藥的藥物代謝過(guò)程中較為常見(jiàn)[25]，其原因可能是藥物在小腸的吸收存在肝腸循環(huán)和非齊性吸收[25-26]。

AUC和Vd是反映藥物在機(jī)體內(nèi)吸收和分布的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。甲砜霉素以10 mg/kg劑量口服給藥后，大西洋鮭[8]、大西洋鱈[9]、斑點(diǎn)叉尾鮰[16, 22]、眼斑擬石首魚(yú)[13]血漿AUC分別為112.0、524、81.279～174.547和137.675 h·μg/mL，該研究中腹注和口服給藥紅笛鯛血漿、肝臟、腎臟和肌肉AUC分別為158.118和35.767 h·μg/L、76.814和10.769 h·μg/L、98.923和14.845 h·μg/L，其血漿AUC遠(yuǎn)小于上述魚(yú)類(lèi)。該文中口服給藥方式下氟苯尼考血藥Vd為3.375 L/kg，與鯽(2.87 L/kg)[11]和錦鯉(2.9 L/kg)[27]較為接近，與大西洋鮭(1.12 L/kg)[7]、大西洋鱈(0.015 L/kg)[8]和眼斑擬石首魚(yú)(26.515 L/kg)[13]差別較大，這差異可能是因?yàn)榉N屬不同所導(dǎo)致。目前的研究表明，氟苯尼考在水生動(dòng)物體內(nèi)的Vd大多都大于1.0 L/kg[27]，說(shuō)明氟苯尼考在水生動(dòng)物體內(nèi)分布較廣泛，在組織中藥物濃度高，這可能是與氟苯尼考的高脂溶性和低血漿蛋白結(jié)合率特性密切相關(guān)[27]。

3.3 氟苯尼考在紅笛鯛組織的消除特征t1/2β是反映藥物體內(nèi)消除規(guī)律的重要參數(shù)，在不同動(dòng)物體內(nèi)存在差異。該研究中紅笛鯛腹注給藥后血漿分別為29.758 h，遠(yuǎn)長(zhǎng)于日本囊對(duì)蝦(Marsupenaeusjaponicus)(3.766 h)[28]、鯽(1.367 h)[21]和眼斑擬石首魚(yú)(7.288 h)[13]；口灌給藥后紅笛鯛血藥t1/2β為40.594 h，遠(yuǎn)長(zhǎng)于日本鰻鱺(Anguillajaponica)(21.24 h)、羅非魚(yú)(11.18 h)[12]、斑點(diǎn)叉尾鮰(2.301～9.11 h)[16, 22]和眼斑擬石首魚(yú)(12.08 h)[13]，與大西洋鱈(43 h)[18]和牙鲆(51 h)[20]相近，表明腹注跟口灌氟苯尼考在紅笛鯛體內(nèi)消除相對(duì)較慢。劉永濤[16]等研究發(fā)現(xiàn)18 ℃和28 ℃兩種不同溫度條件下斑點(diǎn)叉尾鮰經(jīng)口灌給藥后血藥t1/2β分別為3.845和2.301 h。Martinsen等[8]研究表明，大西洋鮭在靜脈注射和口灌給藥后t1/2β分別為12.2和14.7 h?？梢?jiàn)，t1/2β還可能與水溫和給藥途徑有關(guān)。此外，t1/2β與藥物制劑形式、劑量及等因素也有一定關(guān)系。

綜上所述，氟苯尼考在紅笛鯛體內(nèi)具有吸收迅速、峰濃度高、消除相對(duì)較緩慢及組織中廣泛分布的特征。因此，在臨床實(shí)踐中，要根據(jù)實(shí)際情況制定給藥方案及休藥期，避免耐藥性的產(chǎn)生和藥物殘留，以保障水產(chǎn)品的質(zhì)量安全。

氟苯尼考胺是氟苯尼考主要的活性代謝產(chǎn)物。欒鵬[27]和王瑞雪[29]等以15 mg/kg體重的劑量口灌鯉和西伯利亞鱘，用HPLC-MS/MS檢測(cè)在鯉和西伯利亞鱘的血液、肌肉、肝腎等組織中檢出主要代謝物氟苯尼考胺，而劉永濤[16]等在18 ℃和28 ℃條件下給斑點(diǎn)叉尾鮰單劑量以10 mg/kg混飼給藥，用HPLC法檢測(cè)在血漿中未檢出氟苯尼考胺；8 ℃條件下大西洋鱈魚(yú)以單劑量10 mg/kg靜脈注射及口服給藥，用HPLC法檢測(cè)在血漿中也未檢出氟苯尼考胺；該試驗(yàn)中在紅笛鯛的血液和組織中均未檢出氟苯尼考胺，這一結(jié)果表明，氟苯尼考胺在血漿中含量的多少可能與試驗(yàn)魚(yú)種類(lèi)、水溫、藥物劑量、檢測(cè)方法以及代謝速度等有關(guān)，為水產(chǎn)品中氟苯尼考和氟苯尼考胺的殘留檢測(cè)提供了有益的參考。

3.4 休藥期探討 氟苯尼考在動(dòng)物組織中殘留不僅直接危害動(dòng)物和人健康，而且導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性增強(qiáng)，已成為社會(huì)關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題，因此各國(guó)都規(guī)定了其在動(dòng)物性食品中最高殘留限量(Maximum Residue Level，MRL)。我國(guó)、歐盟均規(guī)定在氟苯尼考(胺)可食用動(dòng)物組織中MRL為1000 μg/kg[16, 30]，本研究通過(guò)計(jì)算可得到紅笛鯛腹注和口灌兩種給藥方式下理論休藥期分別為 4 和2 d，與氟苯尼考在大黃魚(yú)的休藥期結(jié)果相似[10]。在實(shí)際給藥時(shí)，還應(yīng)綜合考慮制劑類(lèi)型、給藥方式、給藥劑量、給藥次數(shù)、給藥時(shí)間間隔、魚(yú)的健康狀況、溫度、養(yǎng)殖環(huán)境等因素對(duì)休藥期的影響，因此建議氟苯尼考的休藥期均不少于7 d，以確保水產(chǎn)品中藥物殘留量低于MRL和水產(chǎn)品質(zhì)量。

[1] Fukui H, Fujihara Y, Kano T.Invitroandinvivoantibacterial activities of florfenicol, a new fluorinated analog of thiamphenicol, against fish pathogens[J]. Fish Pathology, 1987, 22(4): 201-207.

[2] Kim E H, Aoki T. Drug resistance and broad geographical distribution of identical R plasmids of Pasteurella piscicida isolated from cultured yellowtail in Japan[J]. Microbiology and Immunology, 1993, 37(2): 103-109.

[3] Nordmo R, Varma K J, Sutherland I H,etal. Florfenicol in Atlantic salmon,Salmosalar, L.: field evaluation of efficacy against furunculosis in Norway[J]. Journal of Fish Diseases, 1994, 17(3): 239-244.

[4] Ho S P, Hsu T Y, Che M H,etal. Antibacterial effect of chloramphenicol, thiamphenicol and florfenicol against aquatic animal bacteria[J]. Journal of Veterinary Medical Science, 2000, 62(5): 479-485.

[5] 楊倩，吳志新，陳孝煊，等. 氟苯尼考的藥效學(xué)及其在水產(chǎn)動(dòng)物中的代謝動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)展[J]. 水生態(tài)學(xué)雜志，2010，3(5)：116-121.

[6] 陶昕晨. 三種氯霉素藥物在對(duì)蝦殘留消除的研究[D]. 湛江：廣東海洋大學(xué)，2013：1-39.

[7] 徐力文，廖昌容，王瑞旋，等. 氟苯尼考在九孔鮑體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)初步研究[J]. 臺(tái)灣海峽，2006，25(2)：216-221.

[8] Martinsen B, Horsberg T E, Varma K J,etal. Single dose pharmacokinetic study of florfenicol in Atlantic salmon (Salmosalar) in seawater at 11°C[J]. Aquaculture, 1993, 112(1): 1-11.

[9] Samuelsen O B, Bergh O, Ervik A. Pharmacokinetics of florfenicol in codGadusmorhuaand in vitro antibacterial activity againstVibrioanguillarum[J].Diseases of Aquatic Organisms, 2003, 56(2): 127-33.

[10]秦方錦，金珊，邢晨光，等.氟苯尼考在大黃魚(yú)體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及組織分布研究[J]. 水生態(tài)學(xué)雜志，2010，01：102-106.

[11]劉海俠，劉曉強(qiáng)，張振龍，等. 氟苯尼考單劑量腹腔注射和灌服后在鯽體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)[J]. 西北農(nóng)業(yè)學(xué)報(bào)，2011，05：54-58.

[12]王偉利，羅理，姜蘭，等. 適溫條件下氟苯尼考在羅非魚(yú)體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)[J]. 大連海洋大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，25(4)：285-288.

[13]黃月雄，湯菊芬，簡(jiǎn)紀(jì)常，等. 氟苯尼考在美國(guó)紅魚(yú)體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和組織分布[J]. 廣東海洋大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，34(3)：58-64.

[14]陶昕晨. 三種氯霉素藥物在對(duì)蝦殘留消除的研究[D].湛江：廣東海洋大學(xué)，2013.

[15]梁俊平，李健，張喆，等. 肌注和口服恩諾沙星在大菱鲆體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)比較[J]. 水生生物學(xué)報(bào)，2010，34(6)：1122-1129

[16]劉永濤，艾曉輝，楊紅. 不同水溫下氟甲砜霉素在斑點(diǎn)叉尾鮰體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究[J]. 水生生物學(xué)報(bào)，2009，33(1)：1-6.

[17]謝玲玲，吳志新，袁娟，等. 口灌氟苯尼考在黃鱔體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)及其殘留[J]. 華中農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，32(1)：97-102.

[18]馮敬賓，李劉冬，賈曉平. 氟苯尼考在羅非魚(yú)體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)[J]. 南方水產(chǎn)，2006，2(5)：25-29.

[19]朱麗敏，楊先樂(lè)，林啟存，等. 肌注和口服氟苯尼考在中華鱉體內(nèi)殘留分析及藥代動(dòng)力學(xué)[J]. 水產(chǎn)學(xué)報(bào)，2006，30(4)：515-519.

[20]崔毅，周明瑩，陳碧鵑，等. 氟苯尼考在牙鲆體內(nèi)殘留的消除規(guī)律[J]. 漁業(yè)科學(xué)進(jìn)展，2012，33(5)：48-52.

[21]張收元，操繼躍，羅宇良. 氟苯尼考在鯽體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究[J]. 水利漁業(yè)，2007，27(3)：97-99.

[22]Gaunt P S, Langston C, Wrzesinski C,etal. Single intravenous and oral dose pharmacokinetics of florfenicol in the channel catfish (Ictaluruspunctatus) [J]. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 2012, 35(5): 503-507.

[22]李靜云，李健，王群，等. 氟苯尼考3種不同給藥方式在中國(guó)明對(duì)蝦體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究[J]. 海洋科學(xué)，2006，30(7)：64-68.

[23]鄭重鶯，丁雪燕，張海琪，等. 氟苯尼考在南美白對(duì)蝦體內(nèi)藥物代謝及殘留消除規(guī)律[J]. 寧波大學(xué)學(xué)報(bào)(理工版)，2007，20(1)：23-26.

[24]王賢玉，宋潔，王偉利，等. 氧氟沙星在吉富羅非魚(yú)體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)及殘留的研究[J]. 大連海洋大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，26(2)：144-148.

[25]Kroboth P D, Smith R B, Rault R,etal. Effects of end-stage renal disease and aluminum hydroxide on temazepam kinetics[J]. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 1985, 37(4): 453-459.

[26]Curtis E W. Pharmacokinetic Studies of Florfenicol in Koi Carp and Threespot Gourami Trichogaster trichopterus after Oral and Intramuscular Treatment[J]. Journal of Aquatic Animal Health, 2005, 17(2):129-137.

[27]欒鵬，王瑞雪，王荻，等. 氟苯尼考及氟苯尼考胺在鯉體內(nèi)的殘留[J]. 水產(chǎn)學(xué)雜志，2012，25(2):15-18.

[28]宋維彥，蘇永全，張曼，等. 氟苯尼考在日本囊對(duì)蝦體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究[J]. 水產(chǎn)科技情報(bào)，2011，38(6)：302-306.

[29]王瑞雪，王荻，李紹戊，等. 氟苯尼考及氟苯尼考胺在西伯利亞鱘體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及組織分布[J]. 上海海洋大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，21(4)：568-574.

[30]中華人民共和國(guó)農(nóng)業(yè)部. 動(dòng)物性食品中獸藥最高殘留限量[S].

(編輯：陳希)

Pharmacokinetics of Florfenicol inLutjanussanguineus

HUANG Yu-cong1,2, TANG Ju-fen1,2, QIN Qing-ying1,2,JIAN Ji-chang1,2*, HUANG Yue-xiong1,2, LIAO Jian-meng3

(1.FisheriesCollegeofGuangdongOceanUniversity,Zhanjiang,Guangdong524088,China;2.GuangdongProvincialKeyLaboratoryofPathogenicBiologyandEpidemiologyforAquaticEconomicAnimals,Zhanjiang,Guangdong524088,China; 3.GuangdongZhanjiangFoodandDrugAdministration,Zhanjiang,Guangdong524022,China)

The pharmacokinetics of florfenicol inLutjanussanguineuswas investigated after intraperitoneal injection and oral administration with a single dose of 10 mg/kg body weight at water temperature of (20±2) ℃. The concentrations of florfenicol in plasma and tissues were determined by means of liquid chromatography with MS/MS detection. The pharmacokinetics data were analyzed with pharmacokinetic program DAS 3.0. The results showed that the concentration-time data in plasma following intraperitoneal injection and oral adminstration were best described by a two-compartment open model with first-order absorption. After intraperitoneal injection of florfenicol, theCmaxin plasma, liver, kidney and muscle were 10.62 μg/mL, 8.36, 22.57, 4.76 μg/g，and theTmaxwere 1.2, 1.0, 1.0, 6.0 h, and thet1/2βwere 29.76, 17.84, 17.23, 19.48 h, respectively. After oral administration of florfenicol, theCmaxof in plasma, liver, kidney and muscle were 2.35 μg/mL, 1.45, 4.06, 1.73 μg/g, and theTmaxwere 2.69, 1.5, 1.5, 4.0 h, and thet1/2βwere 40.59, 12.29, 37.78, 47.34 h, respectively. The results indicated quicker absorption, faster elimination in plasma and liver but slower elimination in muscle and kidney by intraperitoneal injection than oral administration. The research results could provide a scientific basis for reasonable clinical applications.

florfenicol;Lutjanussanguineus; pharmacokinetics

公益性行業(yè)(農(nóng)業(yè))科研專(zhuān)項(xiàng)經(jīng)費(fèi)項(xiàng)目(201203085)

2016-07-26

A

1002-1280 (2016) 11-0058-07

S859.79