黃藤素柔性納米脂質(zhì)體水凝膠貼劑的制備及體外透皮給藥研究

李偉澤，韓文霞，趙寧，付麗娜，周永強(qiáng)

(1.西安醫(yī)學(xué)院，西安 710021；2.煙臺(tái)威特納瑞醫(yī)藥科技有限公司，山東煙臺(tái) 264000)

黃藤素柔性納米脂質(zhì)體水凝膠貼劑的制備及體外透皮給藥研究

李偉澤1,2，韓文霞1，趙寧1，付麗娜1，周永強(qiáng)2

(1.西安醫(yī)學(xué)院，西安 710021；2.煙臺(tái)威特納瑞醫(yī)藥科技有限公司，山東煙臺(tái) 264000)

為奶牛乳房炎的治療提供了一種新型高效的透皮給藥制劑，并考察其體外透皮給藥的行為特點(diǎn)。采用薄膜分散法制備黃藤素柔性納米脂質(zhì)體(PFL)，高效液相色譜儀(HPLC)測(cè)定包封率，透射電鏡(TEM)觀察PFL的結(jié)構(gòu)、激光粒度儀(LPSA)測(cè)定PFL的粒徑和表面Zeta電位；然后將PFL制備成水凝膠貼劑(PFL-HP)，并采用立式雙室擴(kuò)散池考察PFL-HP體外透皮給藥的行為特點(diǎn)，并同藥物水凝膠貼劑(P-HP)與加入5%氮酮的水凝膠貼劑(P-A-HP)進(jìn)行對(duì)照。結(jié)果表明，PFL對(duì)黃藤素的包封率為(79±2.23)%，PFL為圓球形層狀囊泡結(jié)構(gòu)，粒徑為(190±24)nm，Zeta電位為(-54±2.65)mV；PFL-HP膏體柔軟、膏面平整光潔，黏附性良好可48 h黏附于奶牛乳房而不脫落；24 h時(shí)，PFL-HP的藥物累積透過(guò)量是P-HP與P-A-HP的2.12倍(t-test,P<0.05)與1.13倍(t-test,P>0.05)，同時(shí)，PFL-HP組中藥物在皮膚組織的滯留量(即“儲(chǔ)庫(kù)效應(yīng)”)也高于P-HP與P-A-HP(t-test,P< 0.05)。黃藤素柔性納米脂質(zhì)體水凝膠貼劑(PFL-HP)藥物透皮吸收效率高、黏附性良好、使用方便，奶牛對(duì)其具有良好的依從性。PFL-HP可作為治療奶牛乳房炎的一種新型高效透皮給藥制劑。

黃藤素；柔性脂質(zhì)體；水凝膠貼劑；透皮給藥

奶牛乳房炎是一種嚴(yán)重危害奶牛養(yǎng)殖業(yè)的疾病，在我國(guó)的發(fā)病率為33%左右[1-2]。奶牛乳房炎多因環(huán)境衛(wèi)生、擠奶不當(dāng)特別是機(jī)械擠奶或飼養(yǎng)管理不合理等引起病原微生物感染而發(fā)病。黃藤素(palmatine，PN)是從防己科植物黃藤(FibraurearecisaPierre)中提取精制而得的一種季胺鹽異喹啉類生物堿，具有較好的抗菌、抗病毒作用[3]與抗炎作用，還能顯著增強(qiáng)體內(nèi)白細(xì)胞的吞噬能力；其在自然界易代謝、不殘留，因此，在獸藥領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。臨床上對(duì)于奶牛乳房炎的治療主要有注射給藥、乳房灌注、口服給藥與乳房外敷給藥等，其中，乳房外敷給藥具有給藥方便、藥物可透皮吸收而直達(dá)病灶與克服奶牛對(duì)注射、灌注和口服給藥的恐懼引起的應(yīng)激反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，因此，備受關(guān)注。但是，傳統(tǒng)的外敷給藥劑型如涂膜劑、氣霧劑、軟膏劑與洗劑等由于載藥量小、給藥后易損失、藥物透皮吸收效率低等原因而受到一定的限制。柔性脂質(zhì)體是一種高效透皮給藥載體，可以通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)藥物特別是水溶性藥物通過(guò)皮膚與黏膜吸收[4-5]，但脂質(zhì)體混懸液具有易流動(dòng)而在皮膚上滯留時(shí)間短、易損失的弊端。水凝膠貼劑是由水溶性高分子材料等制備而成的具有三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的新型透皮給藥載體，具有載藥量大、膏體柔軟舒適、黏性良好、無(wú)刺激無(wú)過(guò)敏等優(yōu)點(diǎn)而成為研究熱點(diǎn)；水凝膠基質(zhì)不僅與脂質(zhì)體具有良好的相容性，也能提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性[6]。本文首次將黃藤素制備成柔性納米脂質(zhì)體水凝膠貼劑，并研究了其體外透皮給藥的行為特點(diǎn)，為進(jìn)一步的應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

1 材料

1.1 試藥 黃藤素(純度≥98%，批號(hào)XC20140514)購(gòu)自西安小草植物科技有限責(zé)任公司；黃藤素標(biāo)準(zhǔn)品(中國(guó)食品藥品檢定研究院，純度≥98%，批號(hào)110732-201108)；大豆磷脂(湖北遠(yuǎn)成藥業(yè)有限公司)；膽固醇(天津博迪化工股份有限公司)；丙三醇、1,2-丙二醇(廈門星鯊制藥有限公司)；TritonX-100、硫酸魚(yú)精蛋白(Sigma公司)；甘氨酸鋁、聚丙烯酸鈉NP-700與NP-800(美國(guó)國(guó)際特品公司)；PVP K-120(河南博愛(ài)新開(kāi)元有限公司)；EDTA-2Na(天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司)；酒石酸(安徽華源生物藥業(yè)有限公司)；高彈無(wú)紡布(上海一藍(lán)無(wú)紡布制造有限公司)；雙硅紙(江蘇宇宣工業(yè)有限公司)；其他試劑均為分析純，水為雙蒸水。

1.2 儀器 Quintix224-1CN電子天平、SIGMA 1-14離心機(jī)(賽多利斯科學(xué)儀器公司)；52-AA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器廠)；B11-1型恒溫磁力攪拌器(上海司樂(lè)儀器有限公司)；FJ-200高速分散勻質(zhì)機(jī)(上海標(biāo)本模型廠)；JEM-2000EX透射電鏡(日本電子株式會(huì)社，日本)；ZEN-3600激光粒度儀(馬爾文，英國(guó))；HIC-10ASP高效液相色譜儀(SPD-10A檢測(cè)器，島津，日本)；ZJ-50型真空攪拌混合機(jī)、GST-II型涂布切割機(jī)(溫州市皓豐機(jī)械有限公司)；貼劑黏性檢測(cè)裝置(按照《中國(guó)藥典》2015年版自制)。水平雙室擴(kuò)散池(擴(kuò)散面積Ae=1.54 cm2，容積V=5.0 mL)。

1.3 動(dòng)物 健康奶牛30頭，山東省煙臺(tái)市某養(yǎng)殖場(chǎng)；奶牛乳房部位皮膚(煙臺(tái)市屠宰場(chǎng))。

2 方法

2.1 含量測(cè)定方法 色譜柱為Hypersil BDS C18(4.6 mm×150 mm，5.0 μm)，流動(dòng)相為乙腈-0.4%磷酸(20:80，V/V)，檢測(cè)波長(zhǎng)345 nm，流速1.0 mL/min，進(jìn)樣量20 μL。取黃藤素標(biāo)準(zhǔn)品，精密稱定，用雙蒸水配制成濃度為0.8、2.8、8.4、14.0、25.0 μg/mL的標(biāo)準(zhǔn)品溶液，精密移取各濃度溶液20 μL，注入HPLC中測(cè)定，并以峰面積A為縱坐標(biāo)，以濃度C為橫坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，得線性方程A=95.5116C-48.9829，r=0.9995，表明黃藤素濃度C在0.8～25.0 μg/mL范圍內(nèi)與峰面積A具有良好的線性關(guān)系。

2.2 黃藤素柔性納米脂質(zhì)體(PFL)的制備及其性質(zhì)考察 取3.0 g卵磷脂與0.05 g膽固醇置于茄形瓶?jī)?nèi)，用10 mL無(wú)水乙醇振搖至溶解；于50 ℃、-0.05 MPa條件下旋轉(zhuǎn)除掉乙醇，至物料在瓶壁上形成干燥的脂質(zhì)膜。將20 g 1,2-丙二醇加入雙蒸水中混合均勻，得水相，取出1/3量，將0.3 g的PN加入其中溶解并于50 ℃預(yù)熱，然后緩慢加入茄形瓶中，氮?dú)夥諊屡c脂質(zhì)膜水合60 min，再轉(zhuǎn)移至錐形瓶?jī)?nèi)，高速(20000 r/min)勻質(zhì)5 min，再通過(guò)0.22 μm聚丙烯濾膜過(guò)濾2次，之后將剩余的2/3水相加入其中，振搖混勻，即得，4 ℃保存。

PFL包封率測(cè)定：取0.75 mL脂質(zhì)體于2 mL離心管中，加入0.75 mL魚(yú)精蛋白溶液(10 mg/mL)，搖勻，靜置3 min，離心(10000 r/min)15 min，棄掉上清液，用2 mL 10% TritonX-100 甲醇溶液消解沉淀物至澄清透明，取20 μL進(jìn)樣測(cè)定PN的含量。包封率按照如下公式計(jì)算：包封率(%)=(W1/W2)×100%，其中W1為被脂質(zhì)體包封的藥量，W2為實(shí)際加入的總藥量。粒徑與Zeta電位：取PFL稀釋液樣品適量，注入激光粒度儀測(cè)定PFL的粒徑與Zeta電位。結(jié)構(gòu)觀察：將PFL稀釋液樣品適量滴于銅載網(wǎng)上，晾干后用磷鎢酸(1.5%，W/W)進(jìn)行負(fù)染色，晾干，置于透射電鏡下進(jìn)行結(jié)構(gòu)觀察。

2.3 黃藤素柔性納米脂質(zhì)體水凝膠貼劑(PFL-HP)的制備及其黏性考察 取NP-800與NP-700各1.5、0.45 g甘氨酸鋁和0.05 g EDTA-2Na，加入至35 g丙三醇中，真空攪拌均勻，作為甘油相；另取0.45 g酒石酸，9.5 g PVP K-120，加入25 g純化水中，攪拌至充分溶解，作為水相；再取70 g PFL與水相共同加入甘油相中，真空攪拌(80 r/min)8 min，得到膏體；再將膏體轉(zhuǎn)移至涂布切割機(jī)上進(jìn)行涂布切割，得到半成品貼劑并置于溫度為28～30 ℃、濕度為50%～55%的條件下放置72 h，封裝，于室溫下再放置96 h，即得PFL-HP。將70 g PFL更換為70 g 0.3%PN水溶液，其余操作不變，即可制備得到黃藤素水凝膠貼劑(P-HP)；再添加5%氮酮?jiǎng)t得到含氮酮的水凝膠貼劑(P-A-HP)。

貼劑黏性的測(cè)定：參照《中國(guó)藥典》2015年版的斜坡滾球法測(cè)定，實(shí)驗(yàn)前，除去供試品包裝材料，使互不重疊在室溫放置2 h以上；取供試品3片，置于傾斜板(傾斜角30°)中央，膏面向上，斜面上部10 cm及下部15 cm用0.025 mm厚的滌綸薄膜覆蓋，中間留出5 cm膏面，將各標(biāo)準(zhǔn)鋼球自斜面頂端自由滾下，以至少2片供試品黏性面能夠粘住的最大球號(hào)鋼球表示其黏性的大小，試驗(yàn)重復(fù)3次，本實(shí)驗(yàn)所用鋼球球號(hào)及規(guī)格符合規(guī)定。同時(shí)，將奶牛30頭分為3組，每組10頭，然后將PFL-HP、P-HP與P-A-HP各10貼分別貼于各組奶牛乳房部位，觀察記錄貼劑自帖敷到完全脫落的時(shí)間即為奶牛在體帖敷時(shí)間，帖敷藥物期間奶牛自由飲食走動(dòng)。2.4 體外透皮給藥 用剃須刀小心剔除奶牛乳房部位皮膚毛發(fā)并剝離皮下組織，用水沖洗干凈后夾于立式擴(kuò)散池中間，角質(zhì)層面向供給池，真皮層面向接收池；立式擴(kuò)散池固定在調(diào)溫恒控磁力攪拌器上，并以恒定的速度攪拌接收液，保持恒溫在(32±0.5)℃；在供給池中分別加入PFL-HP、P-HP與P-A-HP各4.5 g，在接收池中加入5 mL的雙蒸水作為接收液。然后于0.5、1.0、2.0、6.0、12.0、24.0 h取接收液0.3 mL，并補(bǔ)加等量的雙蒸水，共取6個(gè)樣，重復(fù)3次。樣品經(jīng)0.22 μm濾膜過(guò)濾，取20 μL注入液相色譜儀測(cè)定PN的含量，并按下公式計(jì)算藥物的累積透過(guò)量(△M)：△M=∑CV/Ae，其中V為接收液的體積(mL)，C為接收液中的藥物濃度(μg/mL)，Ae為有效擴(kuò)散面積(cm2)。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，皮膚樣品用生理鹽水沖洗3 min，再將其剪成小塊，加入等量的生理鹽水，進(jìn)行勻漿；勻漿液于5000 r/min離心10 min，移取上清液20 μL注入液相色譜儀測(cè)定PN的含量，PN在皮膚組織中的滯留量以單位面積皮膚組織中含有的藥量表示(μg/cm2)。

3 結(jié)果與分析

3.1 黃藤素柔性納米脂質(zhì)體(PFL)及其性質(zhì) 本文所制備的PFL由透射電鏡(圖1)觀察為具有層狀囊泡結(jié)構(gòu)的圓球形或橢球形，PFL的層狀囊泡結(jié)構(gòu)可能是由于1,2-丙二醇增加了脂質(zhì)體脂質(zhì)雙分子層磷脂膜的變形性所致，與以乙醇為柔軟劑的醇質(zhì)體具有類似的層狀結(jié)構(gòu)[7]。PFL的粒徑為190±24 nm，表面Zeta電位為-54±2.65 mV；研究表明當(dāng)微粒表面Zeta電位的絕對(duì)值大于30 mV時(shí)，脂質(zhì)體微粒間由大量?jī)綦姾僧a(chǎn)生較強(qiáng)的靜電斥力而利于微粒體系的穩(wěn)定性提高與粒徑分布均勻[8]。

圖1 黃藤素柔性納米脂質(zhì)體的透射電鏡圖

3.2 黃藤素柔性納米脂質(zhì)體水凝膠貼劑(PFL-HP)及其黏性 制備的黃藤素柔性納米脂質(zhì)體水凝膠貼劑(PFL-HP)外觀為淡黃色層狀膏體、膏面平整光潔、無(wú)冷流無(wú)滲析(圖2)。貼劑的黏性與藥物釋放、治療效果等密切相關(guān)，黏性的評(píng)價(jià)指標(biāo)有初粘力、持黏力與剝離強(qiáng)度等，其中初粘力不僅能夠反映材料表面與整體的性質(zhì)，也能夠反映貼劑的黏性特別是貼敷于皮膚上長(zhǎng)時(shí)間的真實(shí)黏附性能，因此，初粘力常被用于評(píng)價(jià)水凝膠貼劑的黏附性[9-10]，PFL-HP的初粘力與貼敷于奶牛的黏附性如下表1所示。

圖2 黃藤素柔性納米脂質(zhì)體水凝膠貼劑圖(A-膏體面層，B-無(wú)紡布背襯層)

貼劑類型初粘力(標(biāo)準(zhǔn)鋼球號(hào))奶牛在體帖敷時(shí)間/hPFL-HP28±250±2.0P-HP27±245±3.5P-A-HP24±240±3.0

3.3 水凝膠貼劑的體外透皮給藥 體外透皮給藥實(shí)驗(yàn)表明，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，三種載體PFL-HP、P-HP與P-A-HP的藥物累積透過(guò)量均不斷增加。如圖3所示在透皮給藥的前1.5 h內(nèi)，P-A-HP的藥物累積透過(guò)量大于PFL-HP和P-HP；但2.0 h后，PFL-HP的藥物累積透過(guò)量最大，表明2.0 h后柔性納米脂質(zhì)體促進(jìn)藥物透皮吸收的作用大于傳統(tǒng)的氮酮促滲劑。24 h時(shí)，PFL-HP的藥物累積透過(guò)量分別是P-HP與P-A-HP的2.12倍(t-test,P<0.05)與1.13倍(t-test,P>0.05)；同時(shí)，PFL-HP藥物在皮膚中的滯留量也顯著高于P-HP與P-A-HP(t-test,P<0.05)，表明柔性納米脂質(zhì)體能夠促使藥物在皮膚組織中形成良好的“儲(chǔ)庫(kù)效應(yīng)”而更利于奶牛乳房炎的局部靶向治療，具體如圖4所示。

圖3 不同載體中黃藤素通過(guò)皮膚的累積滲透量(n=3)

圖4 不同載體透皮給藥后黃藤素在皮膚中的滯留量(n=3)

4 討論與小結(jié)

奶牛乳房炎已經(jīng)成為我國(guó)奶牛養(yǎng)殖業(yè)的重大威脅，加之抗生素類藥物濫用的潛在不良反應(yīng)和危害逐漸被認(rèn)識(shí)，因此，亟待開(kāi)發(fā)新型高效的天然藥物制劑用于奶牛乳房炎的治療。本文首次制備了天然單體藥物黃藤素的柔性納米脂質(zhì)體水凝膠貼劑(PFL-HP)，并研究了PFL-HP的黏性與體外透皮給藥行為。結(jié)果表明，PFL-HP具有良好的黏性，其初粘力達(dá)到28±2(標(biāo)準(zhǔn)鋼球號(hào))、奶牛在體貼敷時(shí)間為50±2.0 h；良好的黏性意味著藥物制劑可與皮膚持久接觸而不脫落，從而使藥物持續(xù)緩慢釋放而直達(dá)病灶；體外透皮給藥實(shí)驗(yàn)表明，PFL-HP作為PN透皮給藥的載體,不僅能夠促進(jìn)藥物透皮吸收而提高其累積透過(guò)量，也能促進(jìn)藥物在皮膚組織中形成良好的“儲(chǔ)庫(kù)效應(yīng)”而利于長(zhǎng)效緩釋，這可能是由于柔性脂質(zhì)體具有較好柔軟性和變形性的脂質(zhì)雙分子層膜，能夠通過(guò)變形作用、與細(xì)胞發(fā)生融合或擾亂皮膚角質(zhì)層的有序結(jié)構(gòu)[11]等機(jī)理促進(jìn)PN進(jìn)入皮膚并在皮膚組織中形成“藥物儲(chǔ)庫(kù)”。脂質(zhì)體混懸液本身是一種熱力學(xué)與動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定體系，易發(fā)生聚集、融合與藥物泄露等，因此，成為臨床應(yīng)用的瓶頸之一；本文將藥物柔性脂質(zhì)體與水凝膠貼劑結(jié)合制成柔性納米脂質(zhì)體水凝膠貼劑，避免了單純脂質(zhì)體混懸液存在的穩(wěn)定性低的問(wèn)題、易于流動(dòng)而損失給藥劑量與在病灶部位滯留時(shí)間短的弊端；同時(shí)，柔性納米脂質(zhì)體水凝膠貼劑的膏體柔軟，貼敷后奶牛無(wú)不適反應(yīng)且不影響擠奶操作而具有良好的依從性。因此，本文為奶牛乳房炎的治療提供了一種新型透皮制劑，填補(bǔ)了領(lǐng)域空白，具有廣闊的應(yīng)用前景。

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(編輯：侯向輝)

Studies on the Preparation and Transdermal Drug Delivery of Hydrogel Patches of Palmatine Loaded Flexible Nano-liposomes

LI Wei-ze1,2,HAN Wen-xia1, ZHAO Ning1, FU Li-na1, ZHOU Yong-qiang2

(1.Xi’anMedicalUniversity,Xi’an710021,China;2.YantaiWeitenaruiPharmaceuticalCompanyLimited,Yantai，Shandong264000,China)

In order to develop a new type of highly effective transdermal drug delivery preparation for the treatment of cow mastitis,and the transdermal drug delivery of the preparation was also investigated.The palmatine loaded flexible nano-liposomes (PFL)were prepared by thin-film homogenization method.The entrapment rate of palmatine was evaluated by HPLC, the pharmaceutical properties(such asstructure, size and zeta potential)of PFL were evaluated by the TEM and LPSA, respectively.Then the PFL added to hydrogel patches and PFL loadedhydrogel patches(PFL-HP)were obtained. The vertical dual chamber diffusion cells were used to investigate the characteristics of palmatine transdermal drug delivery from PFL-HP, and the P-HP and P-A-HP used as control group.Results showed that the prepared PFL had aclosed spherical shape and lamellar structure with a homogeneous size of 190±23nm, and exhibited a negative charge of -54±2.65mV. The PFL-HP with characteristics of better flexibleness, matrix surface smooth and clean,also possess higher adhesive force and adhere to the cow breasts and not fall off in 48 h.At 24 h, the accumulated permeation amount of palmatine from the PFL-HP was 2.12(t-test,P<0.05)and 1.13(t-test,P> 0.05)folds than that of P-HP and P-A-HP, respectively.And the quantityof palmatine remaining in theskin tissue at the end of the 24 h experiment was also significantly greaterfrom the PFL-HP than from P-HP and P-A-HP.The PFL-HP with characteristics of higher transdermal permeability of drug, better flexibleness and adhesive force. Cows also have good compliance with PFL-HP. So, the PFL-HP was shown to be a new and effective transdermal drug delivery preparation for the treatment of cowmastitis and has a broad application prospects.

palmatine;flexible liposomes; hydrogel patches;transdermal drug delivery

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81303231)；煙臺(tái)高新區(qū)高端人才引進(jìn)'藍(lán)海英才計(jì)劃'資助項(xiàng)目(2015-17)

李偉澤，博士，副教授，從事藥物新劑型、新技術(shù)與新制劑方面的研究。E-mail: weizeli@126.com

2015-12-14

A

1002-1280 (2016) 02-0046-05

S859.79