不同來(lái)源單個(gè)核細(xì)胞移植對(duì)2型糖尿病下肢血管病變的療效比較

劉璠周慧敏楊愛格李全海閆寶勇周亞茹

·論著·

不同來(lái)源單個(gè)核細(xì)胞移植對(duì)2型糖尿病下肢血管病變的療效比較

劉璠1周慧敏1楊愛格1李全海1閆寶勇1周亞茹2

目的 比較不同來(lái)源單個(gè)核細(xì)胞治療2型糖尿病（T2DM）下肢血管病變的有效性及安全性。方法 選取河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科T2DM下肢血管病變患者60例，按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為對(duì)照組（n = 20）、骨髓組（n = 20）及臍帶血組（n = 20），分別給予生理鹽水、自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞、臍帶血單個(gè)核細(xì)胞小腿肌間注射。分別于第0、12、24周評(píng)估其有效性及安全性。結(jié)果 治療后，對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）；12周時(shí)，骨髓組靜息痛評(píng)分、肢體冷感評(píng)分、麻木評(píng)分分別為4.56±1.04，3.67±0.84，2.72±1.07，F(xiàn) = 15.093，20.292，31.463，P均＜ 0.001與臍帶血組靜息痛評(píng)分、肢體冷感評(píng)分、麻木評(píng)分分別為4.89±0.83，3.44± 0.98，2.50±0.79，F(xiàn) = 26.792，12.967，35.034，P均＜ 0.001，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；24周時(shí)，骨髓組間歇跛行距離、經(jīng)皮氧分壓、下肢皮膚的溫度、靜息狀態(tài)下踝肱壓指數(shù)分別為（310±65.5）m，（34.89±6.65）mmHg，（32.29±1.33）℃，0.59±0.11，F(xiàn) = 23.938，42.243，22.736，19.971，P均＜0.001與臍帶血組間歇跛行距離、經(jīng)皮氧分壓、下肢皮膚的溫度、靜息狀態(tài)下踝肱壓指數(shù)分別為（318±64.9）m，（31.78±5.63）mmHg，（32.83±1.02）℃0.61±0.07，F(xiàn) = 25.726，13.542，38.113，33.510，P 均＜ 0.001，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)間點(diǎn)兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05），研究過(guò)程均無(wú)死亡、腫瘤、增殖性視網(wǎng)膜病變病例報(bào)告。結(jié)論 兩種來(lái)源單個(gè)核細(xì)胞小腿肌間注射治療T2DM下肢血管病變均安全、有效，臍帶血單個(gè)核細(xì)胞的療效不劣于自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞。

糖尿病，2型； 下肢； 血管病變； 臍血； 骨髓； 單核細(xì)胞

與非糖尿病患者群相比，2型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2DM）患者發(fā)生外周動(dòng)脈病變的風(fēng)險(xiǎn)是其4倍[1]。糖尿病下肢血管病變者干細(xì)胞募集能力下降，晚期糖基化終末產(chǎn)物抑制干細(xì)胞的增殖及遷移，新生血管形成受阻、膠原基質(zhì)形成障礙、感染等多種原因?qū)е氯毖蚴軗p組織修復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)、難以愈合。目前內(nèi)科治療效果欠佳，外科介入治療以及血管搭橋手術(shù)并非適用于所有患者，其成為目前糖尿病慢性并發(fā)癥治療的難題之一。隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞移植成為治療糖尿病下肢血管病變的新技術(shù)。骨髓單個(gè)核細(xì)胞為原始細(xì)胞，在適當(dāng)?shù)沫h(huán)境下可以分化形成各種細(xì)胞[2-4]，進(jìn)一步形成新生毛細(xì)血管，參與重建缺血局部的代償性血管，改善和恢復(fù)下肢血流。目前臍帶血單個(gè)核細(xì)胞亦用于臨床治療T2DM下肢血管病變，因其抗原性弱，故可以進(jìn)行異體移植，且來(lái)源廣泛、采集方便。但二者臨床療效有無(wú)差異，目前研究較少。本研究分別應(yīng)用臍帶血和自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞治療T2DM下肢血管病變，比較其有效性及安全性，為其進(jìn)一步應(yīng)用提供理論依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

從2010年1月至2014年1月就診于河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科的T2DM下肢血管病變患者中選取60例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)入研究。至研究結(jié)束，對(duì)照組1例未按要求隨診退出試驗(yàn)，共19例完成試驗(yàn)；骨髓組和臍帶血組各2例未按要求隨診退出試驗(yàn)，均有18例完成試驗(yàn)。各組性別、年齡、病程、吸煙史、飲酒史、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）見表1。骨髓組移植單個(gè)核細(xì)胞數(shù)量為（6.43±2.20）×108，臍帶血組移植單個(gè)核細(xì)胞數(shù)量為（5.92±1.73）×108，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1999年WHO制定的T2DM下肢血管病變?cè)\斷，經(jīng)過(guò)內(nèi)科治療3個(gè)月癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)，不適宜外科治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：T2DM伴視網(wǎng)膜病變，1型糖尿病，伴髂動(dòng)脈閉塞，曾明確診斷或疑有惡性腫瘤，近1年內(nèi)發(fā)生缺血性心、腦血管疾病，不能耐受手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：研究期間出現(xiàn)缺血性心、腦血管疾病，未按要求隨診，患者自行要求退出。本試驗(yàn)為一項(xiàng)隨機(jī)、開放、平行對(duì)照臨床研究，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

二、研究方法

60例患者按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為3組，對(duì)照組、骨髓組以及臍帶血組，每組20例。所有研究對(duì)象在研究期間均根據(jù)病情采用內(nèi)科綜合治療，包括嚴(yán)格控制血糖、血脂、血壓，戒煙，潰瘍清創(chuàng)、局部換藥治療等。

表1 各組基線指標(biāo)的比較

1.一般資料：記錄患者年齡、吸煙和飲酒情況以及病程，測(cè)BMI；第0、12、24周研究對(duì)象測(cè)收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP），患者空腹（隔夜10 ～ 12 h）采靜脈血測(cè)定空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)PG）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）以及總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）。

2.自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞的制備：患者在無(wú)菌條件下局麻后從髂后上嵴處抽取自體骨髓150 ～ 200 ml，由我院細(xì)胞室制備成50 ml單個(gè)核細(xì)胞懸濁液備用。

臍帶血單個(gè)核細(xì)胞的制備：由我院產(chǎn)科在征得產(chǎn)婦同意后，無(wú)菌收集自然分娩后臍帶內(nèi)的殘余血，肝素抗凝，送細(xì)胞室分離、制備成50 ml單個(gè)核細(xì)胞混懸液備用。

3.移植方法：完善術(shù)前檢查后行移植治療骨髓組和臍帶血組在手術(shù)室靜脈復(fù)合麻醉下分別給予骨髓單個(gè)核細(xì)胞和臍帶血單個(gè)核細(xì)胞小腿肌肉注射。將采集的單個(gè)核細(xì)胞混懸液進(jìn)行肌肉注射，1 ml/針，每針間距1.5 cm×1.5 cm，潰瘍周圍每針間距1 cm×1 cm。無(wú)菌敷料包扎，保暖墊保溫，術(shù)后3天拆除敷料。對(duì)照組給予生理鹽水小腿肌肉注射，方法同其他兩組。

三、結(jié)果評(píng)估

1.有效性指標(biāo)：第0、12、24周對(duì)研究對(duì)象的主觀及客觀指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。主觀指標(biāo)包括靜息痛評(píng)分、肢體冷感評(píng)分和麻木評(píng)分，根據(jù)程度不同分為10個(gè)等級(jí)（共10分，分?jǐn)?shù)越高程度越重）?？陀^指標(biāo)包括間歇跛行距離、經(jīng)皮氧分壓、下肢皮膚的溫度、靜息狀態(tài)下踝肱壓指數(shù)。

2.安全性指標(biāo)：了解移植治療后有無(wú)其他并發(fā)癥以及合并癥的發(fā)生，第12、24周研究對(duì)象查胸部CT、肝、膽、胰、脾、腎、膀胱彩超、肝功能及腎功能（Beckman LX20全自動(dòng)生化分析儀）及眼底檢查，均由專人操作。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，各組年齡、病程、BMI、SBP、DBP、HbA1c、FBG、TG、TC、LDL-C及各項(xiàng)主觀指標(biāo)和客觀指標(biāo)正態(tài)分布通過(guò)± s表示，各組年齡、病程、BMI比較采用單因素方差分析，各組治療前后SBP、DBP、HbA1c、FBG、TG、TC、LDL-C及各項(xiàng)主觀指標(biāo)和客觀指標(biāo)比較采用協(xié)方差分析；性別、吸煙史、飲酒史比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。以P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

表2 各組治療前后血壓、血糖、血脂的比較（± s）

表2 各組治療前后血壓、血糖、血脂的比較（± s）

注：FPG：空腹血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

組別時(shí)點(diǎn)（周）例數(shù)FPG（mmo/L）HbA1c（％）SBP（mmHg）DBP（mmHg）TG（mmol/L）TC（mmol/L）LDL-C（mmol/L）對(duì)照組 0197.30±0.616.84±0.48136±7.072±8.01.69±0.295.20±0.483.88±0.63 12197.31±0.516.83±0.53133±4.771±3.71.73±0.355.16±0.313.85±0.48 24197.47±0.736.86±0.42135±4.972±4.71.72±0.365.16±0.443.76±0.61 F值0.4640.0210.8400.2310.0930.0690.201 P值0.6310.9790.4370.7940.9110.9340.818骨髓組 0187.30±0.626.85±0.71136±4.672±8.01.66±0.255.19±0.353.95±0.47 12187.27±0.416.84±0.49134±5.471±6.61.68±0.285.14±0.413.81±0.47 24187.43±0.696.92±0.40134±6.474±5.51.67±0.385.20±0.463.78±0.46 F值0.5220.3740.5720.8980.5180.0760.785 P值0.5960.6900.5680.4140.5990.9270.461臍帶血組 0187.24±0.617.03±0.64134±5.873±5.01.86±0.465.24±0.453.69±0.62 12187.31±0.466.91±0.48133±4.773±5.01.80±0.255.08±0.373.50±0.42 24187.25±0.787.09±0.36132±3.272±4.11.88±0.415.11±0.363.52±0.53 F值0.0550.8740.5450.0190.6890.9780.600 P值0.9460.4230.5830.9810.5070.3830.552

一、各組一般情況比較

各組SBP、DBP、HbA1c、FBG、TG、TC、LDL-C治療前后均無(wú)顯著變化（P ＞ 0.05，表2）。

二、有效性評(píng)價(jià)

治療后，對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）；骨髓組及臍帶血組12周時(shí)主觀指標(biāo)均逐步降低（P ＜ 0.01），24周客觀指標(biāo)顯著改善（P ＜0.01）；與對(duì)照組相比，12周時(shí)骨髓組及臍帶血組主觀指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P ＜ 0.01），24周時(shí)兩組主觀指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組（P ＜ 0.01），客觀指標(biāo)均顯著高于對(duì)照組（P ＜ 0.01）同時(shí)間點(diǎn)兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。（表3）

三、安全性評(píng)價(jià)

研究過(guò)程中各組肝功能、腎功能均未見異常，均無(wú)死亡、腫瘤、增殖性視網(wǎng)膜病變病例報(bào)告。

表3 各組治療前后有效性指標(biāo)的比較（± s）

表3 各組治療前后有效性指標(biāo)的比較（± s）

注：TcPO2為經(jīng)皮氧分壓，與同組0周相比，aP ＜ 0.01；與同組第12周相比，bP ＜ 0.01；與同時(shí)間對(duì)照組相比，cP ＜ 0.01；與同時(shí)間骨髓組相比，dP ＜0.01

組別時(shí)點(diǎn)（周）例數(shù)靜息痛評(píng)分肢體冷感評(píng)分麻木評(píng)分間歇跛行距離（m）下肢皮膚溫度（℃）TcPO2（mmHg）ABI對(duì)照組 0196.05±1.474.68±1.204.68±0.82185±44.929.87±1.5220.37±5.670.38±0.12 12195.89±1.204.58±1.074.53±0.77184±38.929.78±1.1120.26±5.050.36±0.08 24196.21±1.185.26±1.324.47±1.12180±38.129.67±1.2618.58±4.690.38±0.08 F值0.2851.7760.2700.0910.1170.7190.236 P值0.7530.1790.7640.9130.8900.4920.790骨髓干細(xì)胞組 0185.89±1.495.28±1.364.39±1.20187±50.730.18±1.3320.06±5.240.39±0.11 1218 4.56±1.04ac3.67±0.84ac2.72±1.07ac205±55.728.96±7.2720.28±4.550.41±0.10 2418 3.78±0.87ac2.94±1.11ac1.78±0.65abc310±65.5abc32.29±1.33bc34.89±6.65abc0.59±0.11abcF值15.09320.29231.46323.93822.73642.24319.971 P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000臍帶血干細(xì)胞組 0186.17±1.154.83±1.824.22±0.73192±51.129.74±1.1823.06±5.790.36±0.11 1218 4.89±0.83ac3.44±0.98ac2.50±0.79ac212±52.730.17±1.2423.33±5.730.42±0.09 2418 3.83±0.86abc2.61±0.97ac2.00±0.97ac318±64.9abc32.83±1.02bc31.78±5.63abc0.61±0.07abcF值 26.792 12.967 35.034 25.726 38.113 13.542 33.510 P值＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.001＜ 0.001

討 論

動(dòng)物及臨床研究證實(shí)骨髓干細(xì)胞治療是改善下肢組織血供的有效手段[5-8]。但實(shí)際工作中部分患者無(wú)法進(jìn)行自身骨髓采集而影響其臨床應(yīng)用。目前發(fā)現(xiàn)臍帶血含豐富干細(xì)胞，資源豐富、成本低廉，已經(jīng)成為公認(rèn)的干細(xì)胞重要來(lái)源之一。張弛等[9]研究顯示大鼠缺血下肢局部移植臍帶血單個(gè)核細(xì)胞安全、有效；研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)臍帶血干細(xì)胞組移植下肢血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子含量、毛細(xì)血管密度與骨髓干細(xì)胞組比較無(wú)顯著差異，提示臍帶血干細(xì)胞移植改善糖尿病大鼠下肢缺血的療效可達(dá)到骨髓干細(xì)胞移植的效果。Park等[10]研究證實(shí)臍帶血干細(xì)胞可促進(jìn)細(xì)胞增殖、血管新生。此外，其可能具有一定旁分泌功能，進(jìn)一步促進(jìn)皮膚創(chuàng)傷修復(fù)、改善缺血，提高保肢率[11]。

本研究顯示骨髓組及臍帶血組患者主觀指標(biāo)、客觀指標(biāo)均顯著改善，研究過(guò)程中兩組均無(wú)死亡、腫瘤、增殖性視網(wǎng)膜病變病例報(bào)告，提示自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞及臍帶血單個(gè)核細(xì)胞小腿肌間注射治療T2DM下肢血管病變均安全、有效，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，單個(gè)核細(xì)胞移植治療3個(gè)月后患者主觀癥狀改善，早于客觀指標(biāo)的改善（移植治療后6個(gè)月）。此外同時(shí)間點(diǎn)骨髓組與臍帶血組在主觀、客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示臍帶血單個(gè)核細(xì)胞與自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞小腿肌間注射治療T2DM下肢血管病變的療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究結(jié)果表明臍帶血單個(gè)核細(xì)胞與自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞小腿肌間注射治療T2DM下肢血管病變的療效相同。但本組資料來(lái)源于單中心，樣本量較小、觀察時(shí)間相對(duì)較短，有待日后多中心、大樣本、長(zhǎng)期的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

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Efficacy and safety of injection of different mononuclear cells between calf muscles for lowerextremity arterial disease of type 2 diabetes

Liu Fan1, Zhou Huimin1, Yang Aige1, Li Quanhai1, Yan Baoyong1, Zhou Yaru2.1Department of Endocrinology, The First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031, China;2Department of Endocrinology, The Third Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China

Zhou Huimin, Email:liufan8130@sina.com

Objective To compare the efficacy and safety of injection of different mononuclear cells for lower-extremity arterial disease（LEAD）of type 2 diabetes（T2DM）. Methods 60 patients with LEAD of T2DM were randomized into control group（n = 20）, umbilical cord blood group（UCB group, n = 20）and autologous bone marrow group（ABM group, n = 20）, wwhile normal saline, umbilical cord blood stem cell and autologous bone marrow mononuclear cells were respectively injected between the calf muscles of them. The subjective and objective responses were measured at week 0, 12 and 24, while safety was evaluated as well. Results There were no significantly change of the subjective and objective outcomes in the control group during the study（P ＞ 0.05）. At week 12, scores of rest pain, cold feeling and numbness were 4.56±1.04 （F = 15.093, P ＜ 0.001 vs control）, 3.67±0.84（F = 20.292, P ＜ 0.001 vs control）and 2.72±1.07（F = 31.463, P ＜ 0.001 vs control）respectively in the ABM group, and 4.89±0.83（F = 26.792, P ＜ 0.001 vs control）, 3.44±0.98（F = 12.967, P ＜ 0.001 vs control）and 2.50±0.79（F = 35.034, P ＜ 0.001 vs control）respectively in the UCB group, which were significantly improvedcompared to the control. At week 24, intermittent limp distance, transcutaneous oxygen pressure, skin temperature of lower limb and ankle brachial pressure indices were（310±65.5）m（F = 23.938, P ＜0.001 vs control）,（34.89±6.65)mmHg（F = 42.243, P ＜ 0.001 vs control）,（32.29±1.33）℃（F = 22.736, P ＜ 0.001 vs control）and 0.59±0.11（F = 19.971, P ＜ 0.001 vs control）respectively in the ABM group, and（318±64.9）m（F = 25.726, P ＜ 0.001 vs control）,（31.78±5.63）mmHg（F = 13.542, P ＜ 0.001 vs control）,（32.83±1.02）℃（F = 38.113, P ＜ 0.001 vs control）and 0.61±0.07（F = 33.510, P ＜ 0.001 vs control）respectively in UCB group, which were significantly improved too. There were no significant difference between two groups at the same points（P ＞ 0.05）. During the study no case of death, tumor and hyperplastic retinopathy was reporded. Conclusion Injection of different mononuclear cells between the calf muscles were similarly effective and safe for LEAD of T2DM.

Diabetes mellitus, type 2； Lower-extremity； Arterial disease； Cord blood ； Bone marrow monocytes

2016-07-27）

（本文編輯：陳媛媛）

10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2016.06.005

河北省科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（12276102D）

050031 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科1；050000 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科2

周慧敏，Email：liufan8130@sina.com

劉璠，周慧敏，楊愛格，等. 不同來(lái)源單個(gè)核細(xì)胞移植對(duì)2型糖尿病下肢血管病變的療效比較[J/CD].中華細(xì)胞與干細(xì)胞雜志∶電子版, 2016, 6(6)∶351-355.