放射性腸炎的內科防治新進展

閆鼎鼎　樓寒梅浙江省腫瘤醫(yī)院婦瘤科，浙江杭州　310022

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放射性腸炎的內科防治新進展

閆鼎鼎樓寒梅▲
浙江省腫瘤醫(yī)院婦瘤科，浙江杭州310022

［摘要］放射性腸炎是盆腹腔及腹膜后惡性腫瘤經過放射治療后引起的腸道并發(fā)癥，可累及腸道任何節(jié)段包括小腸、結腸和直腸。臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液血便，嚴重者甚至出現(xiàn)腸梗阻、腸穿孔、腸瘺等。該病以預防為主，一旦出現(xiàn)癥狀，治療方法包括藥物、高壓氧、內鏡及手術等，但仍缺乏統(tǒng)一的策略。本文就放射性腸炎的內科防治新進展進行綜述。

［關鍵詞］放射性腸炎；內科；預防；治療；進展

▲通訊作者

隨著放療技術的進步，放療已成為諸多惡性腫瘤綜合治療的重要方法，近年來放射性損傷的發(fā)生率也逐漸升高。放射性腸炎（radiation enteritis，RE）是盆腹腔及腹膜后惡性腫瘤，尤其是婦科腫瘤及前列腺腫瘤放療后的常見損傷，可發(fā)生于腸道任何節(jié)段，臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的腹痛、腹瀉、黏液血便，嚴重者甚至出現(xiàn)腸梗阻、腸穿孔、腸瘺等。有研究證實，根據(jù)腫瘤及放療的方式不同，其發(fā)病率約在8%～13%，Kalaiselvan等［1］的最新臨床統(tǒng)計表明，接受過盆腔腫瘤放療的患者，其放射性腸炎的發(fā)生率可高達20%。放療中如何預防放射性腸炎的發(fā)生是臨床上的重點，一旦出現(xiàn)癥狀，目前仍缺乏統(tǒng)一的策略，主要以對癥支持治療為主，必要時可采用手術治療?，F(xiàn)就對放射性腸炎的內科預防和治療新進展進行綜述。

1　放射治療的預防

1.1放療技術

隨著放療技術的不斷發(fā)展，近幾年在三維適形放療（3D-CRT）的基礎上，調強放射治療（IMRT）逐漸發(fā)展，無論在靶區(qū)適形度還是在正常組織的保護中均較三維適形放療有明顯優(yōu)勢，該技術能最大程度地保護正常器官，提高放療療效，減輕放療損傷。Liu等［2］的研究結果表明，IMRT比3D-CRT更能明顯降低小腸的最大照射劑量，同時能夠降低2度放射性腸炎的發(fā)生率，并認為IMRT有更好的靶區(qū)覆蓋率及危及器官的保護性。在英國，81%的醫(yī)療中心都采用了IMRT技術。鑒于放療損傷的慢性反應需在放療后較長時間才出現(xiàn)，故有學者認為IMRT的影響需有待長期觀察。

1.2放療體位

盆腹腔放療時腸道損傷的發(fā)生率與腸道接受不同劑量的受照射體積密切相關。有學者認為患者在放療時的體位改變能直接影響受輻射腸道體積的大小，進而有可能影響腸道急性放射反應及晚期放射性損傷的發(fā)生率。Wiesendanger-Wittmer等［3］對46篇相關文獻進行分析，結果表明，在盆腔放療中，患者取俯臥位的小腸受輻射劑量的體積明顯小于仰臥位，但如在3D-CRT和IMRT中通過使用有Belly-board固定裝置的俯臥位則能使小腸受輻射劑量的體積進一步減小，其認為這是減少腸道放射性損傷的有效方法。應用特殊的放療固定裝置及改變放療體位來減少腸道受照射體積可以作為一項減輕腸道放療損傷的有效措施。

1.3放療時辰

動物研究表明，當大鼠在1 d里的不同時辰接受放療，其腸道隱窩的凋亡細胞數(shù)量也會呈現(xiàn)一定的晝夜變化規(guī)律?；谶@樣的研究基礎，有學者提出時辰放療的概念，即選擇最佳時間放療來減少放射損傷。Shukla等［4］的隨機對照研究中，229例接受盆腔放療的患者隨機分成兩組，一組在日間8～10點期間放療，另一組在晚間6～8點放療，結果表明，日間放療組患者的腸道黏膜炎及3～4度腹瀉的嚴重度較夜間放療組顯著性加重，兩組的治療反應無明顯差異。這項研究結果提出放療的晝夜規(guī)律能直接影響小腸的黏膜反應，其認為可以通過放療時間上的調整來減少腸道的放射損傷。但實際上，嚴格的放療時間段限制在大型的放療中心較難完全實現(xiàn)。

2　藥物的預防和治療

2.1腸道益生菌制劑

益生菌是一種活菌制劑，直接或間接作用于腸上皮，能改善腸道菌群，增強腸道屏障功能及調節(jié)免疫系統(tǒng)，緩解腹瀉等癥狀。有研究者認為腸道的菌群失調可能是放射性腸病的發(fā)病因素之一，故近幾年有不少學者對于益生菌作為腸道保護劑作了較多研究。Visich等［5］學者的隨機對照研究表明，放療期間預防性使用口服益生菌能有效降低放射性腸炎及腹瀉的發(fā)生率。Spyropoulos等［6］的動物試驗從病理生理的機制上證實了益生菌的使用可以減輕放射性腹瀉的嚴重性。Demers等［7］的大樣本隨機雙盲試驗結果表明，在放療開始之前開始預防性口服益生菌能有效地減少患者放療期間腹瀉的發(fā)生。腸道益生菌服用簡單，在放射性腸炎預防及治療方面具有良好前景。

2.2放射防護劑

氨磷汀是目前較受關注的放射防護劑，它是有機硫代磷酸化合物，在體內脫磷酸化轉變成代謝產物WR-1065，其可以清除放化療引起的氧自由基從而起到保護作用。因氨磷汀在正常組織細胞中濃度較腫瘤細胞中高，故可以達到保護正常組織作用而不影響療效。Caloglu等［8］的動物實驗發(fā)現(xiàn)，放療前預防性給予氨磷汀組的大鼠的小腸急性損傷顯著低于單純放療組，其認為氨磷汀能有效減輕放療后的急性腸道損傷。Katsanos等［9］的隨機對照研究表明，放療前皮下注射氨磷汀能有效降低急性放射性結腸炎的發(fā)生，其認為在放療中預防性使用氨磷汀能保護急性腸黏膜的放療損傷。Koukourakis等［10］的前瞻性研究中共354例患者，分組在放療前給予皮下注射0、500、750、1000 mg氨磷汀，比較其放療副反應，結果發(fā)現(xiàn)越高劑量氨磷汀組的患者腹瀉及直腸炎發(fā)生率越低，其認為高劑量的氨磷汀是可耐受的，且能明顯緩解盆腔放療副反應。氨磷汀靜脈及皮下使用時常見的不良反應有惡心嘔吐、乏力、短暫性低血壓、局部皮膚紅斑及瘙癢，發(fā)生率約為5.5%～27.8%［9］。Fuccio等［11］認為氨磷汀經直腸給藥既有效又可明顯減少副反應的發(fā)生，尚無系統(tǒng)性不良反應的報道，認為經直腸給藥更安全。氨磷汀對急性放射性腸炎的預防作用已比較明確，但對于慢性放射性腸炎的效果目前尚不明確，仍需大樣本隨機對照研究。

2.3氨基水楊酸類藥物

氨基水楊酸鹽是一種富含5-氨基水楊酸（5-ASA）的化合物，其中5-ASA在腸道內發(fā)揮局部黏膜抗炎作用。近年來氨基水楊酸鹽類藥物在急性放射性腸炎治療中的作用逐步被研究，常見的有以下兩種：①柳氮磺胺吡啶：經機體吸收后在腸微生物作用下分解成5-ASA和磺胺吡啶。多項臨床研究已證實放療期間口服柳氮磺胺吡啶能減少急性放射性腸炎的發(fā)生。故目前國際社會口腔腫瘤學（MASCC）組織建議患者在接受盆腔放療期間給予口服柳氮磺胺吡啶每日2次能降低放射性腸炎的發(fā)生率及嚴重性［12］。②巴柳氮：經口服后在結腸微生物的作用下釋放出5-ASA和4-氨基苯甲酰-β-丙氨酸。Jahraus等［13］的研究中，前列腺癌的患者在放療前5 d至放療結束后2周期間分別每日口服巴柳氮，結果表明，巴柳氮組的直腸炎發(fā)生率顯著低于安慰劑組，認為巴柳氮能有效降低放療患者的直腸乙狀結腸炎的發(fā)生率。上述兩種藥物對急性放射性腸道損傷均有預防作用，但是否對慢性放射性腸炎有效尚缺乏相關研究。另一種藥物美沙拉嗪含有氨基水楊酸鹽類藥物成分中的活性物質5-ASA，但多項研究表明美沙拉嗪在放療中不僅不會起到預防放射性腸道損傷的作用，反而會引起更嚴重的副反應，故目前美沙拉嗪禁止用作放療保護劑［11］。

2.4腸黏膜保護劑

腸黏膜保護劑有多種。蒙脫石散制劑是從天然蒙脫石中提取，常被用于腸道疾病。Hu等［14］研究表明，蒙脫石散能促進腸道黏膜上皮細胞修復，減輕放療引起的腸上皮細胞損傷，調節(jié)腸道菌群，提高腸道局部免疫和止血作用。另一種藥物為硫糖鋁，其機制是在腸道黏膜表面形成一層保護膜，促進腸道黏膜血管生成從而促進腸道黏膜愈合。但Hovdenak等［15］的隨機雙盲對照試驗中，51例接受盆腔放療的患者隨機分成2組，一組在放療期間每日口服硫糖鋁，另一組口服安慰劑，結果發(fā)現(xiàn)硫糖鋁組的患者放射性腹瀉較安慰組顯著增加，以至于該組試驗不得不停止，并認為放療期間使用硫糖鋁不但不能預防放射性腸炎，反而會使腸道反應加重。此后雖然有諸多學者對硫糖鋁進行大量的臨床研究，但臨床研究結果并不都支持其對放射性損傷存在預防保護效應，故在放療的預防性保護藥物中硫糖鋁未被列入最新的臨床應用指南中［12，16］。

2.5谷氨酰胺

谷氨酰胺是腸道黏膜細胞代謝必需的營養(yǎng)物質，是腸道上皮細胞生長、增殖、分化的重要能源物質，能維持腸道黏膜上皮結構的完整性。當體內缺乏谷氨酰胺時，會使腸道黏膜萎縮、通透性增加、腸道免疫功能受損。但Vidal-Casariego等［17］近期的一項隨機雙盲試驗結果表明谷氨酰胺在放療期間的預防性使用并不能有效減少腹瀉的發(fā)生，不能有效預防急性放射性腸炎的發(fā)生。該研究者的另一篇報道［18］認為谷氨酰胺對于放療結束后的慢性放射性腸炎也無明顯預防作用。因此谷氨酰胺對放射性腸炎的預防及治療效果尚缺乏證據(jù)，還有待進一步研究。

2.6生長抑素

在放射性腸炎的應用中，生長抑素通過減少消化液的分泌和丟失，保持內穩(wěn)態(tài)，減輕腸道的負荷，減輕了局部炎癥反應，加快組織的愈合，對放射性腸炎引起的出血、腸瘺、腹瀉、腸梗阻亦有明顯的效果。Onal等［19］的動物試驗結果證實使用奧曲肽能有效減輕大鼠的放射性腸損傷。近期Sun等［20］對8個相關的隨機臨床試驗進行綜合分析，發(fā)現(xiàn)生長抑素對于放療引起的腹瀉的有效性顯著高于安慰劑，同時認為生長抑素對于放療性腸炎來說，治療效果優(yōu)于預防效果。

2.7黃連素

黃連素的有效成分為小檗堿，大量臨床研究證明黃連素能抑制多種病原微生物，動物實驗發(fā)現(xiàn)其還具有拮抗平滑肌細胞通道的作用，通過抑制鈣內流，松弛腸道平滑肌，起到緩解腹痛的作用。近年來有學者對黃連素在放射性腸炎中進行了相關研究。Li等［21］的動物實驗中，將進行腹部放療的大鼠隨機分組后分別在放療期間給予服用黃連素或蒸餾水，結果表明，黃連素組大鼠的腸道損傷明顯減輕，死亡率降低，認為黃連素能有效減輕放療期間的腸道損傷。隨后該學者又進行了相關的臨床試驗［22］，42例宮頸癌患者隨機分為兩組，放療期間分別給予黃連素及安慰劑，結果表明，黃連素組患者的放射性腸炎明顯減輕，其認為腹部放療期間預防性使用黃連素能降低放射性腸炎的發(fā)生。

3　營養(yǎng)支持治療

營養(yǎng)支持在放射性腸炎的治療中非常重要，可分為腸外營養(yǎng)、腸內營養(yǎng)。當出現(xiàn)嚴重腹瀉、消化道出血、腸梗阻、腸瘺等癥狀時，往往需要禁食和充足的腸外營養(yǎng)支持，這有利于腸道恢復，同時能提供患者必需的能量需要。但長期禁食及腸外營養(yǎng)也存在一定的弊端，可使腸道黏膜萎縮從而破壞腸道黏膜屏障功能［23］，同時還可引起肝功能障礙。所以當患者腸道癥狀得到改善后應及時向腸內營養(yǎng)過渡，有利于腸道盡早恢復生理功能。在放射性腸炎合并腸梗阻的患者中，蛋白質-能量營養(yǎng)不良非常普遍，改善該類患者術前營養(yǎng)狀況，是降低手術風險的重要環(huán)節(jié)，圍手術期的營養(yǎng)支持，對于減輕放射性腸炎術后的并發(fā)癥及提高手術的成功率起著極其重要的作用［24］。但Bossola等［25］學者認為富含精氨酸、谷氨酰胺、omega-3脂肪酸等特殊營養(yǎng)成分的腸內營養(yǎng)是否會影響腫瘤的生長仍不明確，尚需要更進一步的研究。

4　高壓氧治療

高壓氧對放射性腸道損傷有較好的療效，作用機制是刺激局部放射損傷區(qū)域的血管生成，增加該部位腸道的供氧，從而促進損傷組織恢復。近期Oua?ssi等［26］的研究中，盆腔放療后腸道損傷的患者經高壓氧治療后，里急后重、直腸出血及潰瘍等臨床癥狀均得到明顯改善。Tahir等［27］的一項高壓氧治療慢性放射性損傷的研究中，其中59例放射性直腸炎患者接受高壓氧治療后的有效率為95%，其認為高壓氧是治療慢性放射性損傷的有效方法。高壓氧治療相對安全，常見的副反應為耳氣壓傷、焦慮、臨時近視，是非常有前景的治療方法，但該項目治療周期較長，約6～8周，費用較高，且需至專業(yè)治療機構，這在一定程度上限制了該方法的普及。Laterza等［28］學者認為高壓氧治療可以作為慢性放射性腸炎經藥物治療或內鏡治療失敗后可考慮選擇的有效治療方法。

5　干細胞移植

間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是一種成體干細胞，有強大的自我復制能力和多向分化潛能，同時具有免疫調節(jié)功能。近年來已有學者報道移植自體或異體的間充質干細胞用來治療炎癥性腸病安全有效［29］。近期Voswinkel等［30］學者認為間充質干細胞有潛在的組織修復能力，同時可抑制炎癥和纖維化，它能加速腸道功能恢復，抑制全身炎癥反應，其研究中3例放射性腸炎患者在應用MSCs后，疼痛、腹瀉、腸道出血、瘺管等癥狀均得到明顯改善。MSCs能提高損傷腸管的再生和增殖能力，用于治療放射性腸炎有很好的前景，是將來研究的熱點。

6　結語

放射性腸炎的發(fā)病率近年來呈現(xiàn)逐步上升趨勢，一旦出現(xiàn)癥狀，則嚴重影響患者的腫瘤治療進度及生活質量。近年來，對該病的預防措施逐漸得到重視，在放療技術方面，通過IMRT的推廣及放療裝置體位的改變能有效地減輕腸道輻射損傷，同時在放療期間預防性使用相應藥物來保護腸道損傷也取得一定的效果。但對于該病的治療，目前無統(tǒng)一策略，仍采取綜合治療為主。故如何規(guī)范化治療、如何降低嚴重并發(fā)癥發(fā)生有待于今后更進一步探索。

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Progress in medical prevention and treatment of radiation enteritis

YAN Dingding LOU Hanmei
Department of Gynecologic Oncology，Zhejiang Cancer Hospital，Hangzhou 310022，China

［Abstract］Radiation enteritis is an intestinal complication，induced by radiotherapy for abdominal cavity，pelvic or retroperitoneal malignant tumors，which may involve any segment of the intestinal including the small intestine，colon and rectum. The main clinical manifestations are abdominal pain，diarrhea，mucous bloody stool. Severe cases appear intestinal obstruction，perforation and fistula. Prevention is the main measures，once symptoms appear，the treatment mainly relies on drug，hyperbaric oxygen，endoscopy and surgery. But there have been no standardized therapeutic strategies. Here is to make a review of the progress of medical prevention and treatment of radiation enteritis.

［Key words］Radiation enteritis；Medical；Prevention；Treatment；Progress

［中圖分類號］R818

［文獻標識碼］A

［文章編號］1673-9701（2016）10-0164-05

［基金項目］浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃項目（2016KYA036）

收稿日期：（2015-12-30）