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    CYP11B2基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓關(guān)聯(lián)性的研究進(jìn)展

    2016-02-05 20:30:43常培葉劉志躍內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)內(nèi)蒙古呼和浩特010059
    中國現(xiàn)代醫(yī)生 2016年19期
    關(guān)鍵詞:血管緊張素基因多態(tài)性腎素

    張 沂 常培葉 劉志躍內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué),內(nèi)蒙古呼和浩特 010059

    CYP11B2基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓關(guān)聯(lián)性的研究進(jìn)展

    張沂常培葉劉志躍▲
    內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué),內(nèi)蒙古呼和浩特010059

    [摘要]原發(fā)性高血壓是一種常見的由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用引起的多基因遺傳性疾病,且會(huì)引發(fā)多種嚴(yán)重并發(fā)癥,嚴(yán)重危害人民群眾的健康和生活質(zhì)量。據(jù)可靠統(tǒng)計(jì),原發(fā)性高血壓患者占高血壓患者總數(shù)的90%~95%,且發(fā)病率持續(xù)升高。原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制主要有交感神經(jīng)活性亢進(jìn)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)失衡、水鈉潴留、內(nèi)皮細(xì)胞功能受損等,其中腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)在該病的發(fā)病過程與病理學(xué)基礎(chǔ)中起重要作用。CYP11B2是與原發(fā)性高血壓相關(guān)的重要候選基因,該基因不同基因型的表達(dá)與醛固酮的合成與分泌密切相關(guān),進(jìn)而影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的生理平衡。本文就CYP11B2基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的關(guān)聯(lián)性作一系統(tǒng)綜述。

    [關(guān)鍵詞]原發(fā)性高血壓;CYP11B2;腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng);基因多態(tài)性

    原發(fā)性高血壓(essential hypertension,EH)是典型的遺傳物質(zhì)與環(huán)境因素共同作用的多基因遺傳性疾?。?],居心血管疾病發(fā)病率首位,同時(shí)又是其他多種嚴(yán)重心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素,且已成為人類主要的死因之一[2],大多數(shù)見于中老年人,該病起病隱匿,進(jìn)展緩慢,若未能及時(shí)得到有效治療則會(huì)引發(fā)頭暈、失眠等神經(jīng)癥狀及一個(gè)或多個(gè)靶器官損害。據(jù)統(tǒng)計(jì),我國高血壓的發(fā)病率呈不斷增長的趨勢(shì)且發(fā)病人群年輕化,僅有不到30%的高血壓患者得到了有效控制。目前認(rèn)為原發(fā)性高血壓是由很多相互作用的因素引起,包括年齡、遺傳因素、高鈉低鉀飲食、超重和肥胖、吸煙飲酒史及精神緊張等,據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示,有31%~68%的高血壓病患者有家庭遺傳病史[3],據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,原發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制與基因遺傳性相關(guān),可由單一基因或多個(gè)遺傳基因變異共同決定,有研究結(jié)果顯示,大約30%左右的原發(fā)性高血壓患者發(fā)病與基因多態(tài)性有關(guān)[4],是EH發(fā)病的主要誘因之一。CYP11B2基因編碼醛固酮合酶,是醛固酮合成的基因標(biāo)志[5],且其-344T/C基因多態(tài)性與EH密切相關(guān),醛固酮是人體內(nèi)最重要的鹽皮質(zhì)激素,是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) (renin-angiolensin-aldosterone system,RAAS)的重要組成部分,既可作用于腎臟調(diào)節(jié)Na+吸收與K+排泄進(jìn)而影響水鈉潴留,又能直接作用于鹽皮質(zhì)激素受體,調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞增殖、膠原合成以及動(dòng)脈重塑和纖維化,是血管內(nèi)容容積與血壓的主要調(diào)節(jié)器,在EH的病理學(xué)發(fā)展中具有重要的作用,由此可見CYP11B2基因及其多態(tài)性與EH之間具有關(guān)聯(lián)性,在EH發(fā)生發(fā)展中有調(diào)控作用。本文就CYP11B2基因多態(tài)性與EH的關(guān)聯(lián)作一系統(tǒng)綜述。

    1 原發(fā)性高血壓概述及病理學(xué)機(jī)制

    1.1原發(fā)性高血壓概述

    EH在高血壓發(fā)病人群中占絕大多數(shù),是一種由基因、環(huán)境因素、生活方式相互作用引起的多基因復(fù)雜遺傳病,可導(dǎo)致心臟和心血管系統(tǒng)的功能和結(jié)構(gòu)改變,具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高而知曉率低、治療率低、控制率低等特點(diǎn),現(xiàn)已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)重要的公共衛(wèi)生問題[6]。據(jù)衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),2000年全球已有約9.72億人口(約占總?cè)丝?6%)罹患EH,預(yù)計(jì)在2025年這個(gè)數(shù)字會(huì)突破15.6億[7]。中國已成為世界上原發(fā)性高血壓最為高發(fā)的國家之一,2004年國家衛(wèi)生部發(fā)布的《中國居民營養(yǎng)與健康現(xiàn)狀》顯示,我國成人EH患病率達(dá)到18.8%,總數(shù)超過1.5億。EH患者發(fā)病初期很少有明顯臨床癥狀,約1/3~1/2患者因頭痛入院,隨著疾病發(fā)展與加重,會(huì)出現(xiàn)頭暈?zāi)垦5染癜Y狀與心腎臟損害與腦部及眼底血管改變等靶器官損傷。不可改變的EH危險(xiǎn)因素有種族、家族遺傳、年齡、性別等;可改變的危險(xiǎn)因素包括飲食、吸煙、飲酒等生活習(xí)慣,以及體重、血脂、血糖等健康狀況及精神壓力社會(huì)心理因素等。目前治療EH的用藥及方法有了新進(jìn)展,例如應(yīng)用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、腎素抑制劑阻斷腎素將血管緊張素轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ等;非藥物治療如頸動(dòng)脈竇起搏器、腎交感神經(jīng)射頻消融治療等亦逐漸為大眾所熟知認(rèn)可。

    1.2原發(fā)性高血壓的病理學(xué)機(jī)制

    EH的病理學(xué)變化是由多種因素綜合作用的結(jié)果,已熟知的有關(guān)EH的病理機(jī)制有:血管內(nèi)皮功能紊亂導(dǎo)致高血壓[8]、RAAS失衡、交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活、血管平滑肌細(xì)胞在各種因素刺激下增殖導(dǎo)致高血壓發(fā)生學(xué)說等。這些機(jī)制或者通過平滑肌細(xì)胞增殖引起動(dòng)脈硬化,或者通過體內(nèi)水、電解質(zhì)平衡紊亂引起水鈉潴留,造成外周血管阻力增加,引起血壓升高。

    RAAS是調(diào)節(jié)機(jī)體的鈉鉀平衡、水電解質(zhì)平衡、血容量和血壓的重要代謝系統(tǒng)。正常生理情況下,人體內(nèi)腎素、血管緊張素和醛固酮三者處于動(dòng)態(tài)平衡,當(dāng)體內(nèi)血管緊張素增多會(huì)相應(yīng)的引起腎血管收縮,引起鈉離子重吸收增加,進(jìn)而起到抑制腎素分泌的作用。腎素有刺激醛固酮分泌的作用,而醛固酮增多超過生理劑量又會(huì)反作用于腎素抑制其活性。三者相互反饋和制約以維持血管容量與血壓平衡,一旦三者平衡被打破,則會(huì)引發(fā)鈉吸收與鉀排泄失衡等多種平衡失調(diào)造成外周血管阻力增高,成為EH發(fā)病的重要病理機(jī)制。

    RAAS中起推動(dòng)作用的是腎素的釋放,靜脈血中的腎素將肝臟產(chǎn)生的血管緊張素原水解為血管緊張素,再經(jīng)肺循環(huán)中的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的作用轉(zhuǎn)化為AngⅡ,AngⅡ可直接使小動(dòng)脈平滑肌收縮,增加外周阻力、還可使交感神經(jīng)沖動(dòng)發(fā)放增加、醛固酮分泌增加、體內(nèi)水鈉潴留,最終導(dǎo)致血壓升高。許多研究表明,AngⅡ的生物學(xué)作用是通過與其受體(尤其受體AT1R)結(jié)合后實(shí)現(xiàn)的[9]。

    2 CYP11 B2 多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的關(guān)聯(lián)性

    2.1原發(fā)性高血壓的遺傳易感性

    有長期吸煙、飲酒史的人有很多,但其中只有一部分人罹患EH,表明即使在人群中有相同的EH發(fā)病影響因素,但患者具有個(gè)體差異性。近年來,隨著基因遺傳學(xué)領(lǐng)域的不斷深入探索,一些有關(guān)EH的內(nèi)部和外周影響因素已經(jīng)被人們認(rèn)知,且據(jù)諸多文獻(xiàn)報(bào)道EH具有明顯的遺傳傾向[10]。因此我們推測(cè),也許EH與其基因多態(tài)性之間還會(huì)存在著某些聯(lián)系,而越來越多的研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn):Rasyid等[11]通過研究等位基因分布頻率,證實(shí)了在印度人群中ACE基因I/D與血管緊張素原(AGT)M235T多態(tài)性與EH具有關(guān)聯(lián)性;Hingorani[12]研究表明eNOS基因Glu298Asp及4a/b基因多態(tài)性可能與血壓有關(guān),攜帶Asp298的eNOS基因在有害因素刺激下,內(nèi)皮功能更容易受損;劉美玲[13]、周春剛[14]、Ji X[15]及Li X[16]等通過Meta分析及病例對(duì)照分析證實(shí)CYP11B2基因多態(tài)性與EH具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)性;此外,還有諸如ACEI/D[11]、AT1R[17]等基因多態(tài)性均與EH發(fā)病相關(guān)聯(lián),表明EH具有很強(qiáng)的遺傳關(guān)聯(lián)性。

    2.2CYP11B2與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的關(guān)聯(lián)性

    RAAS是調(diào)節(jié)機(jī)體的鈉吸收與鉀排泄平衡、水電解質(zhì)平衡、血容量和血壓的重要代謝系統(tǒng),是血管內(nèi)容積與血壓的重要調(diào)節(jié)器,該系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)與EH發(fā)病息息相關(guān)。RAAS的一個(gè)關(guān)鍵效應(yīng)器就是醛固酮,醛固酮的重要合成酶——醛固酮合酶是一種催化11-去氧皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化為強(qiáng)效鹽皮質(zhì)激素醛固酮的線粒體酶,因此醛固酮合酶基因的遺傳變異與高血壓之間的聯(lián)系可能由此成為重大發(fā)現(xiàn)。人類CYP11B2基因位于8q22,編碼的蛋白為醛固酮合成酶,催化脫氧皮質(zhì)酮逐步生成皮質(zhì)酮、18-羥皮質(zhì)酮和醛固酮[18]。在RAAS中,醛固酮分泌的變化會(huì)引起腎素、血管緊張素、醛固酮三者動(dòng)態(tài)平衡紊亂,不僅會(huì)作用于腎素,影響其生物活性,還會(huì)通過影響腎小管對(duì)鈉的重吸收影響Na+吸收與K+排泄平衡,CYP11B2通過影響醛固酮的合成,通過調(diào)節(jié)水鈉代謝從而影響血壓。由此也提示,CYP11B2基因是影響EH的重要候選基因。

    2.3CYP11B2多態(tài)性通過影響RAAS與原發(fā)性高血壓相關(guān)聯(lián)

    CYP11B2基因編碼醛固酮合酶,通過調(diào)控醛固酮的合成與分泌,影響腎素、血管緊張素與醛固酮之間的動(dòng)態(tài)平衡,影響RAAS穩(wěn)態(tài),進(jìn)而調(diào)控血壓,與EH的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)[15]。許多有關(guān)CYP11B2基因多態(tài)性與EH之間關(guān)系的研究伴隨著爭議性結(jié)果已見諸報(bào)道,楊靜等[19]對(duì)3635例EH患者與3134名健康對(duì)照人群Meta分析發(fā)現(xiàn)CYP11B2多態(tài)性與EH無關(guān)聯(lián)性;而劉美玲[13]、Ji X[15]等分別通過病例對(duì)照分析得出該基因的多態(tài)性與EH相關(guān)聯(lián)。CYP11B2即線粒體細(xì)胞色素P450氧化酶,與人體內(nèi)合成醛固酮合酶的最后三步關(guān)系密切[20],是體內(nèi)合成醛固酮中最后一步生化反應(yīng)的催化酶,是醛固酮合成的關(guān)鍵酶,其表達(dá)的質(zhì)和量影響著醛固酮分泌水平。CYP11B2常見的變異有兩種類型,一種是第二內(nèi)含子中的位點(diǎn)突變;另一種是-344T/C處的突變。據(jù)研究表明,CYP11B2基因啟動(dòng)子區(qū)域的344C/T多態(tài)性位點(diǎn)與EH有關(guān)[21],該位點(diǎn)存在C/T 2種等位基因,其C等位基因在原發(fā)性高血壓的作用機(jī)制可能在于:該點(diǎn)突變位于醛固酮合成酶基因的啟動(dòng)子區(qū)域,恰好是類固醇生成轉(zhuǎn)錄因子-1(SF-1)的結(jié)合部位,影響SF-1與醛固酮合成酶基因的結(jié)合,影響CYP11B2 mRNA的轉(zhuǎn)錄和醛固酮的合成分泌,進(jìn)而影響RAAS的穩(wěn)態(tài),影響腎臟對(duì)鈉的重吸收與水鈉代謝,引起血壓的變化。Sun等[22]研究均表明CYP11B2基因多態(tài)性與高血壓發(fā)病相關(guān)攜帶C等位基因者發(fā)病率低于攜帶T等位基因者,提示EH患者CYP11B2基因-344T/C多態(tài)性與血漿醛固酮水平相關(guān),其中TT和CT基因型可能參與了患者血漿醛固酮水平的調(diào)節(jié)。Ji X等[15]通過隨機(jī)抽取的502個(gè)樣本(345個(gè)EH患者作為病例組,157個(gè)健康人作為對(duì)照組)進(jìn)行病例對(duì)照分析,得出CC+TC基因型在病例組中表達(dá)明顯高于對(duì)照組,提示C等位基因可能是EH遺傳的標(biāo)志;華琦等[18]通過501個(gè)樣本(345個(gè)EH患者與156個(gè)健康人)進(jìn)行病例對(duì)照研究并測(cè)量兩組人群血壓與RAAS指標(biāo)ALD與ALD/REN發(fā)現(xiàn),病例組CC+CT及C等位基因頻率遠(yuǎn)高于對(duì)照組,同時(shí)CC+CT基因型人ALD與ALD/REN也顯著高于對(duì)照組,這可能是由于-344T/C突變位點(diǎn)位于CYP11B2基因的啟動(dòng)子區(qū)域,恰好是類固醇生成轉(zhuǎn)錄因子-1 (SF-1)的結(jié)合部,可影響SF-1與CYP11B2的結(jié)合,說明CYP11B2基因-344T/C位點(diǎn)多態(tài)性與EH發(fā)病有關(guān)。

    3 問題與展望

    EH發(fā)病率位居心血管疾病發(fā)病率首位,同時(shí)又是其他多種嚴(yán)重心血管疾病的危險(xiǎn)因素。由于其強(qiáng)大的遺傳異質(zhì)性,探索EH的易感基因?qū)τ谠摬〉脑缙谠\斷、預(yù)防與治療、預(yù)后顯得尤為重要。RAAS是EH的重要致病機(jī)制,是調(diào)節(jié)血壓的重要系統(tǒng),尋找該系統(tǒng)相關(guān)聯(lián)的候選基因具有重要意義。CYP11B2是體內(nèi)合成醛固酮中最后一步生化反應(yīng)的催化酶,是醛固酮合成的關(guān)鍵酶與限速酶。經(jīng)多方面研究證實(shí),該基因啟動(dòng)子區(qū)域的-344C/T多態(tài)性位點(diǎn)與EH有關(guān),該位點(diǎn)存在T/C 2種等位基因,其C等位基因在EH的作用機(jī)制可能在于:該點(diǎn)突變位于CYP11B2的啟動(dòng)子區(qū)域,恰好是SF-1的結(jié)合部位,影響SF-1與CYP11B2的結(jié)合,影響CYP11B2 mRNA的轉(zhuǎn)錄和醛固酮的合成分泌,進(jìn)而影響RAAS的穩(wěn)態(tài),影響腎臟對(duì)鈉的重吸收與水鈉代謝,引起血壓的變化,從而在EH的病理過程中起重要調(diào)控作用。雖然有關(guān)CYP11B2多態(tài)性與EH關(guān)聯(lián)性的說法眾說紛紜且仍具有爭議性,但隨著遺傳學(xué)與分子生物學(xué)的不斷深入發(fā)展,越來越多有關(guān)CYP11B2多態(tài)性EH關(guān)聯(lián)性的研究會(huì)充實(shí)、驗(yàn)證、完善現(xiàn)有的結(jié)論。

    綜上所述,CYP11B2作為EH的強(qiáng)候選基因,其多態(tài)性(-344T/C)通過影響醛固酮的合成分泌水平,影響腎素、血管緊張素、醛固酮三者的動(dòng)態(tài)平衡,影響RAAS穩(wěn)態(tài)對(duì)血壓變化起調(diào)控作用,還會(huì)通過單純影響醛固酮的合成影響腎臟腎小管對(duì)鈉的重吸收,影響水鈉代謝,影響血壓,在EH發(fā)病的病理過程中起關(guān)鍵作用。

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    ▲通訊作者

    [中圖分類號(hào)]R544.1

    [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

    [文章編號(hào)]1673-9701(2016)19-0165-04

    收稿日期:(2016-05-06)

    [基金項(xiàng)目]內(nèi)蒙古自治區(qū)自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2012JQ04)

    Research progress of relevance between CYP11B2 gene polymorphism and primary hypertension

    ZHANG YiCHANG PeiyeLIU Zhiyue
    Inner Mongolia Medical University,Hohhot010059,China

    [Abstract]Primary hypertension is a common polygenic hereditary disease caused by combined action of genetic factors and environmental factors.It can lead to several severe complications,severely impairing the health condition and quality of life of patients.According to reliable statistics,90%-95%of all the hypertensive patients are of primary hypertension,and the incidence rate is continuously increasing.The main mechanism of primary hypertension is hyperfunction of sympathetic nerve activity,unbalance of renin-angiotensin-aldosterone system(RAAS),water-sodium retention,and damaged endothelial function,of which RAAS plays an important role in the pathogenic process and pathological foundation of the disease.CYP11B2 is an important candidate gene associated with primary hypertension.The expression of different genotypes of CYP11B2 has close relationship with the synthesis and secretion of aldosterone,which further affect the physiological equilibrium of RAAS.This article is a systematic review on the relevance between CYP11B2 gene polymorphism and primary hypertension.

    [Key words]Primary hypertension;CYP11B2;Renin-angiotensin-aldosterone system;Gene polymorphism

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