子宮內(nèi)膜容受性評價研究

趙小環(huán) 孫高高 李紅芳 李 晶

甘肅省蘭州市第一人民醫(yī)院(730050)

·綜 述·

子宮內(nèi)膜容受性評價研究

趙小環(huán) 孫高高 李紅芳*李 晶

甘肅省蘭州市第一人民醫(yī)院(730050)

子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜對胚胎的接受能力,即在特定階段允許胚胎粘附至植入完成,它受嚴格的時-空限制；子宮內(nèi)膜容受性的建立是胚胎在子宮內(nèi)定位、黏附和成功著床所必需[1],對子宮內(nèi)膜容受性的評價有重要的臨床意義。隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，子宮內(nèi)膜容受性成為研究焦點，本文就子宮內(nèi)膜容受性評價研究做一綜述。

1 形態(tài)學標志

在細胞形態(tài)學方面, 現(xiàn)已認為胞飲突(pinopde) 可作為評價子宮內(nèi)膜容受性的指標之一。胞飲突是植入窗期子宮內(nèi)膜上皮細胞膜頂端出現(xiàn)的大而平滑的突起，其出現(xiàn)、發(fā)育、退化與種植窗的開放與關(guān)閉時間相符，種植窗期胞飲突的完全發(fā)育被認為是反映子宮內(nèi)膜容受性最好的形態(tài)學標志，胞飲突于1958年Niesson[2]首次在鼠子宮標本的掃描電鏡下觀察到，筆者以往的研究[3]發(fā)現(xiàn)孕5天補腎滋肝調(diào)經(jīng)湯組雌鼠較來曲唑組、模型對照組及正常對照組胞飲突豐富，發(fā)育良好，種植率高，說明胞飲突發(fā)育良好者子宮內(nèi)膜容受性強。郭燕紅等[4]研究發(fā)現(xiàn)促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)控制性超促排卵組孕3～5天胞飲突發(fā)育不同步，大小不一，數(shù)量較自然受孕組明顯減少，呈局灶分布，自然受孕組孕3天多為發(fā)育中的胞飲突，孕4天幾乎均為完全發(fā)育的胞飲突，5天多為退化的胞飲突，從正常受孕組胞飲突的發(fā)育過程及時限可見，胞飲突發(fā)育受嚴格的時-空限制，此研究認為GnRHa可能通過改變小鼠子宮內(nèi)膜LPAR3蛋白和超微結(jié)構(gòu)的時序變化來影響子宮內(nèi)膜容受性，從而影響胚泡著床。夏麗群等[5]通過新生小鼠子宮腺肌病模型觀察到,GnRHa降調(diào)節(jié)能改善子宮腺肌病小鼠子宮內(nèi)膜中LIF表達及胞飲突發(fā)育，從而提高子宮內(nèi)膜容受性。

2 分子生物學標志

2.1 白血病抑制因子

白血病抑制因子(LIF)是白介素6(IL-6)家族中的一員，是一種分泌型糖蛋白。LIF目前被認為是介導人胚泡著床最關(guān)鍵的細胞因子之一，人LIF mRNA及蛋白質(zhì)一般于月經(jīng)周期黃體期在子宮腺上皮高表達,尤其在月經(jīng)周期的第19～25天分泌量最大,而此時正是胚胎植入期[6]。曹蕾等[7]認為羥基脲致腎虛型大鼠模型子宮內(nèi)膜容受障礙,其致病機制是全身和局部免疫功能異常而影響妊娠結(jié)局。LIF在PCOS患者著床窗口期子宮內(nèi)膜及稽留流產(chǎn)患者絨毛及蛻膜組織中的低表達，說明LIF可能影響著床的多個環(huán)節(jié),出現(xiàn)妊娠率低，胚胎著床后發(fā)育不良[8-9]。

2.2 整合素與骨橋蛋白

整合素(integrin)是一類廣泛分布于細胞表面、連接細胞外基質(zhì)蛋白及傳遞細胞與細胞、細胞與細胞外基質(zhì)(ECM) 間信號的粘附分子受體,由α、β亞單位通過非共價鍵連接組成的異二聚體跨膜糖蛋白，其中研究最多的是ανβ3。人整合素ανβ3在子宮內(nèi)膜的表達，于黃體生成素(LH)峰值出現(xiàn)后顯著增加，妊娠失敗患者中其表達明顯降低[10-12]，因此認為整合素ανβ3表達增高，使得子宮內(nèi)膜容受性上調(diào)，從而增加了胚胎的著床率。王秀虹[13]研究發(fā)現(xiàn) hCG的使用可以影響子宮內(nèi)膜LIF及整合素β3的表達,在一定程度上使子宮內(nèi)膜容受性下降,而LH對子宮內(nèi)膜的容受性影響不明顯。但有一部分研究卻得出相反的結(jié)論，發(fā)現(xiàn)行IVF-ET 并妊娠成功的婦女ανβ3 表達呈陰性[14]，因此通過著床期整合素ανβ3的表達明確內(nèi)膜是否容許胚胎著床是非常有限的。由于胚胎種植是一個復雜的、多因素的調(diào)控過程，內(nèi)膜容受性的影響因素也較多，對妊娠結(jié)局負面影響的原因需要更加深入的研究來闡明。

近年來,隨著人們對骨橋蛋白(OPN)的認識,發(fā)現(xiàn)OPN可作為評價子宮內(nèi)膜容受性一個很好的標志。胚泡表面的ανβ3 也可通過識別精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)結(jié)構(gòu)與內(nèi)膜的骨橋蛋白特異性結(jié)合，兩者的協(xié)調(diào)作用在胚泡著床過程中扮演了重要角色。研究表明,骨橋蛋白和ανβ3 均參與了子宮內(nèi)膜容受性的建立；不明原因不育患者植入窗內(nèi)膜中二者表達減弱且比例失調(diào),可能通過影響內(nèi)膜蛻膜化而致內(nèi)膜容受性低下,導致不育[15]。劉倍余[16]等研究結(jié)果證實“種植窗”期外受精-胚胎移植治療周期中反復種植失敗(RIF)婦女子宮內(nèi)膜組織存在多個細胞骨架蛋白質(zhì)表達異常,因此子宮內(nèi)膜細胞“質(zhì)膜轉(zhuǎn)換”缺陷可能是胚胎種植失敗的重要原因。

3 基因及相關(guān)蛋白

同源框基因(HOX)屬于多基因家族的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因,通過與DNA 結(jié)合激活或抑制目的基因,調(diào)控胚胎發(fā)育和調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜容受性,決定細胞的定向分化與增殖。HOXA10對胚胎著床的多效性調(diào)控是通過對其下游基因的調(diào)控介導，轉(zhuǎn)錄因子Meis1可能與HOXA10結(jié)合形成異源二聚體,通過增強HOXA10與下游靶基因結(jié)合的特異性,從而在構(gòu)建子宮內(nèi)膜容受性獨特的分子網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮重要作用。 Meis1在圍著床期小鼠子宮內(nèi)膜中呈規(guī)律表達,與小鼠著床窗吻合,提示Meis1是調(diào)控圍著床期子宮內(nèi)膜容受性的重要因子[17]。付正英等[18]研究發(fā)現(xiàn)COH引起HOXA-10、HOXA-11、Pgr mRNA表達下降,Esr2 mR-NA表達升高,致使圍著床期內(nèi)膜準備不足,子宮內(nèi)膜容受性下降。GnRH-a長方案COH可引起小鼠著床期子宮內(nèi)膜Hoxa-10表達下降,導致子宮內(nèi)膜容受性降低,從而影響小鼠妊娠及胚胎著床。

5-氮雜-2'-脫氧胞苷(5-Aza-2'deoxycytidine,AZA) 可通過抑制內(nèi)異癥子宮內(nèi)膜上皮細胞中HOXA10的高甲基化,上調(diào)HOXA10表達,從而促進子宮內(nèi)膜容受性的建立[19]。王安然等[20]認為子宮內(nèi)膜MAO-A可以作為子宮內(nèi)膜容受性的預測指標，蔣亞玲等[21]研究認為內(nèi)異癥不孕患者種植窗期子宮內(nèi)膜存在多種差異表達蛋白,其中膜聯(lián)蛋白A4表達量下調(diào)最顯著,可能與子宮內(nèi)膜胚胎容受性下降有關(guān)。

半乳凝素-3 (galectin-3) 是糖結(jié)合蛋白家族的成員之一，這類分子通過與配體結(jié)合發(fā)揮多種生物學功能。研究證明，與低度磷酸化OPN 相比，高度磷酸化OPN與ανβ3結(jié)合并促進細胞黏附能力明顯下降。OPN去磷酸化或OPNC-末端去修飾均能顯著提高細胞間黏附能力[22]。甄秀麗等[23]通過對接受IVF治療患者研究發(fā)現(xiàn)，妊娠組子宮內(nèi)膜著床窗口期glycodelin、galectin -3的表達明顯高于未妊娠組，認為此類分子的表達可用于評估子宮內(nèi)膜容受性；妊娠著床窗口期子宮內(nèi)膜容受性欠佳,胚胎著床障礙是IVF失敗主要原因之一。

FKBP52是在生物體內(nèi)廣泛存在，與激素信號傳導、蛋白質(zhì)折疊運輸密切相關(guān)的一種蛋白,屬FK506結(jié)合蛋白家族,具有肽基脯氨酰順反異構(gòu)酶(PPIase)活性,分子量為52kD。FKBP52N端結(jié)構(gòu)域(FKBP52-N,140個氨基酸)有PPIase酶活性,可與FK506結(jié)合。譚真[24]等研究推斷FKBP52蛋白在種植窗期的表達和定位異?？赡苁欠磸腕w外受精種植失敗患者子宮內(nèi)膜容受性的影響因素。

4 類固醇激素及其受體

甾體激素是胚泡著床啟動的重要調(diào)節(jié)因子，雌、孕激素水平失衡不利于胚泡著床，也直接影響子宮內(nèi)膜自身或其它受體的表達。種植窗口期內(nèi)膜腺上皮PR、HOXA-11表達下調(diào)和間質(zhì)細胞PR、HOXA-11表達上調(diào)的失敗可能是導致子宮內(nèi)膜容受性下降的原因之一[25]。對體外受精胚胎移植(IVF-ET)患者臨床資料回顧性分析發(fā)現(xiàn)，取卵日血清孕酮值可能存在一個適度范圍，孕酮值過低(P<10.50ng/ml)或過高(P>17.50ng/ml)均可影響IVF-ET胚胎質(zhì)量和妊娠結(jié)局，推測臨床妊娠率的降低可能與子宮內(nèi)膜種植窗啟閉時間改變有關(guān)。血清E2、P水平與獲卵數(shù)有關(guān)，適當?shù)墨@卵數(shù)及E2、P適當比值患者妊娠率更高，HCG日血清孕酮水平與獲卵數(shù)呈正相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)孕酮水平超過1.5 ng/mL時可導致子宮內(nèi)膜容受性下降而不利于妊娠結(jié)局[26-29]。據(jù)此推測，高P并未影響到卵母細胞及胚胎質(zhì)量，高P可能與高E2共同影響了子宮內(nèi)膜容受性。

5 超聲對子宮內(nèi)膜容受性的評估

子宮內(nèi)膜容受性不良是女性不孕癥的病因之一，子宮內(nèi)膜血流灌注情況與子宮內(nèi)膜容受性息息相關(guān)。彩色及三維能量多普勒超聲成像技術(shù)的發(fā)展與應用，為子宮內(nèi)膜血流動力學的觀察開辟了廣闊前景。因其簡便、無創(chuàng)、可重復，患者依從性好，通過觀察子宮位置、子宮內(nèi)膜形態(tài)及厚度、子宮內(nèi)膜下血流分型、子宮動脈及子宮螺旋動脈血流參數(shù)、子宮內(nèi)膜蠕動方式等，可初步評估個體的子宮內(nèi)膜容受性，指導臨床工作。經(jīng)陰道彩色多普勒超聲測定子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流分型及內(nèi)膜血流動力學參數(shù)可以反映子宮內(nèi)膜容受性，從而可以指導FET胚胎移植時機的選擇[30]。Brian等[31]通過研究520例供精人工授精患者治療周期發(fā)現(xiàn)，hCG日適合妊娠的內(nèi)膜面積范圍是1.50 ～ <5. cm2，其中內(nèi)膜面積1.50～<3.5cm2組妊娠率最高，種植窗日適合妊娠的內(nèi)膜面積范圍是1.50～<6.0cm2，其中內(nèi)膜面積1.50～<4.50cm2組妊娠率最高，故陰道B超監(jiān)測子宮縱軸切面內(nèi)膜面積為評估內(nèi)膜的容受性提供了依據(jù)。孫鯤[32]等認為宮腔粘連患者子宮內(nèi)膜容積減小，血流參數(shù)測值降低，子宮內(nèi)膜容受性差，不宜于孕卵著床。張宜生[33]等研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜容積和子宮內(nèi)膜厚度不能預測IVF-ET結(jié)局，但認為子宮內(nèi)膜容積測定可以指導是否行ET。而甄秀麗[23]對IVF治療患者研究發(fā)現(xiàn)妊娠組hCG日內(nèi)膜厚度和三線型比例與IVF未妊娠組無統(tǒng)計學差異，認為子宮內(nèi)膜厚度和形態(tài)不能完全評價子宮內(nèi)膜容受性。內(nèi)膜生長是一個動態(tài)變化的過程，內(nèi)膜測量時間存在爭議，故單純研究某一時間點內(nèi)膜厚度意義不大。目前比較公認的觀點是hCG日子宮內(nèi)膜厚度<8 mm時, 子宮內(nèi)膜容受性明顯下降, 且不存在子宮內(nèi)膜厚度上限值, 而子宮內(nèi)膜容積<2.0～2.5 ml陰性預測價值較強,且A型較C型子宮內(nèi)膜臨床妊娠率顯著增高。內(nèi)膜和內(nèi)膜下血流的測量在三維多普勒超聲中更客觀些, 是目前較常用的評估內(nèi)膜容受性的無創(chuàng)性方法。經(jīng)陰道超聲作為一種非侵入性方法，能夠觀察內(nèi)膜運動的頻率、方向及速度。卵泡期內(nèi)膜運動的頻率遞增，運動形式漸趨多樣，并于卵泡晚期達最高。黃體早期存在少量的正向運動和較多的相向運動，負向運動則完全消失；黃體中期內(nèi)膜運動頻率明顯減低，以利于受精卵著床。門殿霞等[34]認為，子宮內(nèi)膜波狀運動的方式和頻率對胚胎著床具有重要意義，適度內(nèi)膜運動有利于胚胎著床。車沙海等[35]研究還發(fā)現(xiàn)FET周期ET日適度低頻UPF預示良好的妊娠結(jié)局。而朱琳等[36]發(fā)現(xiàn)COH治療顯著地改變了子宮內(nèi)膜蠕動波的自然運動模式,在胚胎移植前仍表現(xiàn)為較強烈的子宮內(nèi)膜運動。張俊萍[37]等研究發(fā)現(xiàn)hCG日內(nèi)膜蠕動方式對妊娠結(jié)局影響不大，而ET日內(nèi)膜蠕動方式與妊娠結(jié)局密切相關(guān)；ET日正向運動或相對靜止型運動且運動為小動者，子宮內(nèi)膜容受性較好，易于孕卵著床；并通過觀察發(fā)現(xiàn)，hCG日患者內(nèi)膜運動無論方向如何，其頻率大部分都較ET日快且強;ET日患者大多較自身頻率減低，可能是優(yōu)化胚泡與內(nèi)膜之間的運動，有利于孕卵著床，故觀察ET日內(nèi)膜運動更能反映子宮內(nèi)膜容受性，臨床予以適量藥物抑制內(nèi)膜運動也可增加妊娠的可能性。

子宮內(nèi)膜容受性的建立是胚泡成功植入的決定因素。研究者們已在形態(tài)學、分子學、基因及影像學等各個層面對子宮內(nèi)膜容受性做了大量研究, 盡管已建立與子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)一些評價指標，但參與此過程各因素的關(guān)系和相互作用還不是十分明確，對子宮內(nèi)膜容受性的評價及其調(diào)控還有待進一步研究。

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[責任編輯：董 琳]

2015-03-06

2016-05-28

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