白介素家族在急性格林-巴利綜合征發(fā)病機(jī)制中的作用

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(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，a 神經(jīng)內(nèi)科，b 群力院區(qū)綜合—神經(jīng)系統(tǒng)病房，哈爾濱 150001)

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白介素家族在急性格林-巴利綜合征發(fā)病機(jī)制中的作用

劉政博a，孫偉a,周勇b,狄景龍b,張吉?jiǎng)譩

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，a 神經(jīng)內(nèi)科，b 群力院區(qū)綜合—神經(jīng)系統(tǒng)病房，哈爾濱 150001)

[摘要]細(xì)胞因子在急性格林-巴利綜合征(GBS)發(fā)病機(jī)制中所起的作用越來(lái)越重要,尤其是白介素(IL)在急性格林-巴利綜合征發(fā)病過(guò)程中所起的促炎、抑炎作用越來(lái)越重要。近期研究表明IL-12、IL-17、IL-22在急性GBS的發(fā)病過(guò)程中起著重要的促炎作用，IL-35、IL-37起著重要的抑炎作用。本文對(duì)IL-17、IL-22、IL-35、IL-37、IL-9在急性GBS發(fā)病機(jī)制中所起的作用加以總結(jié)。

[關(guān)鍵詞]格林-巴利綜合征; 白細(xì)胞介素類(lèi)

格林-巴利綜合征(GBS)，因最早由Guillian和Barre報(bào)道而得名，分為急性和慢性?xún)深?lèi)。急性格林-巴利綜合征包括幾種亞型，目前主要分為急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)炎(AIDP)，急性運(yùn)動(dòng)軸索性神經(jīng)病(AMAN)，變異型格林-巴利綜合征(MFS),和比較少見(jiàn)的急性運(yùn)動(dòng)感覺(jué)軸索性神經(jīng)病(AMSAN)，最常見(jiàn)的是AIDP,大約占全部患者的85%～90%[1-3]。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性神經(jīng)炎(EAN)，是由細(xì)胞介導(dǎo)的周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘性自身免疫病，其在病理、神經(jīng)電生理、臨床表現(xiàn)和免疫學(xué)特點(diǎn)方面與GBS極為相似，是公認(rèn)的研究人類(lèi)GBS的動(dòng)物模型，EAN在易感動(dòng)物中，是通過(guò)外周神經(jīng)系統(tǒng)中同種抗原的免疫(如PO、BPM)誘導(dǎo)產(chǎn)生的[1]。近年來(lái)，對(duì)白介素家族細(xì)胞因子在急性GBS發(fā)病機(jī)制中的作用研究較多。現(xiàn)對(duì)此方面的研究作一綜述。

1白細(xì)胞介素-12(IL-12)、白細(xì)胞介素-18(IL-18)在急性GBS發(fā)病機(jī)制中所起的作用

IL-12又名細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞成熟因子，IL-12能夠促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的形成，誘導(dǎo)Th0細(xì)胞分化成為T(mén)h1細(xì)胞，并能促進(jìn)Th1細(xì)胞增殖;增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，并誘導(dǎo)其產(chǎn)生γ干擾素等[4]。IL-18是IL-1超家族中的一員,主要由活化的肝臟枯否細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是Th1反應(yīng)的輔助因子，它的作用是協(xié)同并增強(qiáng)IL-12的誘導(dǎo)分化。IL-12、IL-18均具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用，在誘導(dǎo)IFN-γ和Th1型免疫應(yīng)答反應(yīng)上，IL-12與IL-18具有相互協(xié)同的功能，它們能夠?qū)h細(xì)胞、細(xì)胞毒T細(xì)胞Tc介導(dǎo)的特異性免疫，與自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的非特異性免疫有機(jī)結(jié)合，在機(jī)體免疫中發(fā)揮著重要的作用[5-6]。

IL-12在天然免疫和獲得性免疫之間所起的作用是非常重要的，近期已有相關(guān)研究表明，IL-12無(wú)論是在急性GBS患者外周血中，還是腦脊液中均有較高水平的表達(dá)，這表明IL-12在急性GBS的發(fā)病中起著一定的作用。IL-12在急性GBS中的作用機(jī)制推測(cè)是由于其使一些炎性細(xì)胞因子(如IL-2、干擾素、TNF-α等)的合成增加，并使一些免疫下調(diào)因子(如IL-4、IL-10等)的合成減少，最終促使周?chē)窠?jīng)脫髓鞘、軸索變性從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。同樣有GBS的研究表明IL-18在IL-12促炎過(guò)的過(guò)程中起著重要的輔助增強(qiáng)作用。已有研究表明，急性GBS患者急性期血清中的IL-18水平明顯高于恢復(fù)期和對(duì)照組，并且在恢復(fù)期病情好轉(zhuǎn)后IL-18水平有明顯下降，并仍高于對(duì)照組[7-8]。有研究表明在急GBS的治療中鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子和丙種球蛋白均可以有效抑制IL-12、IL-18的蛋白表達(dá)，以及兩者受體的mRNA的蛋白表達(dá)來(lái)抑制促炎性因子的作用從而達(dá)到修復(fù)損傷的周?chē)窠?jīng)的作用，并且兩者的蛋白表達(dá)水平是呈正相關(guān)的[7,9]。以上研究均表明，兩者在急性GBS發(fā)病機(jī)制中起著協(xié)同促炎作用。

2白細(xì)胞介素-17(IL-17)在急性GBS、EAN發(fā)病機(jī)制中所起的作用

經(jīng)大量實(shí)驗(yàn)研究表明，免疫性疾病的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸是由促炎性細(xì)胞因子及抑炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)的Th1/Th2型細(xì)胞間平衡的改變?cè)斐傻?。GBS和EAN的發(fā)病機(jī)制以前一直被認(rèn)為是Th1/Th2的模式，這種模式還解釋了除GBS以外許多種自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制，如多發(fā)性硬化、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病。Th17作為致病細(xì)胞的提出，極大地挑戰(zhàn)了Th1/ Th2這個(gè)傳統(tǒng)的致病模式[3]。而由Th17分泌的特征性細(xì)胞因子IL-17是目前已發(fā)現(xiàn)的30余種白細(xì)胞介素之一，在抵抗胞外細(xì)菌、真菌，感染的宿主防御以及各種自身免疫性疾病發(fā)病中起到了重要的作用。它是炎性反應(yīng)的早期啟動(dòng)因子，可通過(guò)促進(jìn)T細(xì)胞的激活和多種細(xì)胞因子(如IL-6、IL-8、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞刺激因子)的產(chǎn)生來(lái)導(dǎo)致炎性反應(yīng)的發(fā)生，并且可以通過(guò)促進(jìn)釋放前炎性細(xì)胞因子來(lái)放大炎性反應(yīng)。并且已有研究證實(shí),IL-17在自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展中也具有一定的影響和作用，例如在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中IL-17起著重要作用[3,10]。

近期有研究數(shù)據(jù)顯示，治療前急性GBS急性期患者血清中IL-17的水平明顯高于對(duì)照組，急性GBS在治療后恢復(fù)期血清中IL-17水平有明顯下降，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。最近，有關(guān)IL-17和Th17在多種自身免疫性疾病(包括多發(fā)性硬化和它的動(dòng)物模型)發(fā)病機(jī)制中所起的作用越來(lái)越明確了。有研究發(fā)現(xiàn)，在受EAN侵襲的坐骨神經(jīng)的血管周?chē)l(fā)現(xiàn)有大量的Th-17細(xì)胞聚集，這樣現(xiàn)象提示Th17細(xì)胞參與了 EAN的進(jìn)展過(guò)程,并且IL-17的表達(dá)水平與EAN的臨床癥狀嚴(yán)重程度是呈正相關(guān)的[11-13]。并且研究表明IL-17基因缺陷小鼠誘導(dǎo)產(chǎn)生的EAN臨床癥狀和組織病理學(xué)變化均是減輕的，并且是更加容易緩解的，EAN在使用抗IL-17抗體治療后癥狀明顯減輕的。這些結(jié)論均表明，IL-17在急性GBS、EAN急性起病中起著重要的促炎作用。

3白細(xì)胞介素-22(IL-22)在急性GBS發(fā)病機(jī)制中所起的作用

IL-22是IL-10細(xì)胞因子家族的成員,能分泌IL-22的細(xì)胞主要由Th22細(xì)胞、Th17細(xì)胞、NK22細(xì)胞。最近的研究結(jié)果表明，機(jī)體可以通過(guò)相關(guān)免疫細(xì)胞產(chǎn)生的IL-22來(lái)抵御病菌的感染[14-16],在機(jī)體發(fā)生感染或炎癥時(shí)宿主防御體系中，IL-22起著第一防線的作用。在Th1型免疫缺失的情況下，IL-22具有保持表皮完整性的功能[10]，并且已有表明研究其在銀屑病和腸道黏膜損傷這些炎性疾病中起著越來(lái)越重要的作用。

目前已有IL-22在自身免疫性疾病相關(guān)研究，研究表明IL-22在自身免疫性疾病發(fā)病過(guò)程中起著一定的促炎作用，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。近期關(guān)于IL-22在急性GBS發(fā)病機(jī)制中的研究，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：急性GBS急性期患者組血清 IL-22水平較恢復(fù)期顯著升高，并且較對(duì)照組也顯著升高，急性GBS恢復(fù)期患者血清 IL-22 水平雖有所下降，但仍較對(duì)照組升高，數(shù)據(jù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前研究結(jié)果表明，在急性GBS急性期，Th1、Th17、Th22和IL-17、IL-22的表達(dá)水平都是明顯升高的，并且在丙種球蛋白治療后這些細(xì)胞和它們分泌的細(xì)胞因子表達(dá)水平在下降[11，16-18]。在蛋白水平和mRNA水平能夠表達(dá)IL-22的一系列Th細(xì)胞都是具有分泌IL-17功能的，并且IL-22 及 IL-17 在多種體外試驗(yàn)及動(dòng)物模型中被證實(shí)可相互協(xié)同，共同參與促炎性免疫反應(yīng)。以上結(jié)論表明IL-22很有可能和IL-17在急性GBS發(fā)病機(jī)制中起著協(xié)同促炎作用。

4白細(xì)胞介素-35(IL-35)在急性GBS發(fā)病機(jī)制中所起的作用

IL-35是2002年第13屆免疫學(xué)國(guó)際會(huì)議上被正式命名的一種新型抗原/抑炎的細(xì)胞因子[19]，它由EB13和p35組成，是IL-12家族的成員之一，雖然與其他成員(IL-12、IL-23、IL-27)有共同的配體和結(jié)構(gòu)特征，但其表達(dá)和分泌的方式是不同的。其他家族成員主要由巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和單核細(xì)胞等分泌，但是目前只發(fā)現(xiàn)IL-35由Treg(調(diào)節(jié)性T細(xì)胞)細(xì)胞分泌。Treg細(xì)胞屬于CD4+T細(xì)胞亞群，它是通過(guò)分泌IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-P1(TGF-β)等細(xì)胞因子發(fā)揮免疫抑制作用的[20-22]。

目前有關(guān)IL-35在炎癥性腸病、實(shí)驗(yàn)自身免疫性腦脊髓炎等自身免疫性疾病中的研究結(jié)果提示其在自身免疫性疾病中可能起著重要的炎癥抑制作用。免疫耐受機(jī)制在自身免疫性疾病的發(fā)病過(guò)程中起著尤為重要的作用,并且主要通過(guò)Treg細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)。IL-35體外干預(yù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明IL-35既能夠刺激Treg細(xì)胞的數(shù)量增多,并且還可以抑制Thl7細(xì)胞的分化，從而起到抑制炎性反應(yīng)的作用。最近有關(guān)IL-35在急性GBS發(fā)病機(jī)制中所起作用的研究結(jié)果顯示：急性GBS患者組血漿中IL-35的水平較對(duì)照組低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且IL-35在血漿中的表達(dá)與急性GBS殘疾評(píng)分呈負(fù)相關(guān),急性GBS患者殘疾程度是隨著IL-35水平的上升而減輕的[23]。以上結(jié)果均顯示IL-35是急性GBS發(fā)病急性期的一種重要的保護(hù)性細(xì)胞因子，起著抑制急性GBS炎性反應(yīng)的作用。

5IL-37在急性GBS發(fā)病機(jī)制中所起的作用

IL-37是一種新型炎性抑制因子，其在多種炎性反應(yīng)及免疫相關(guān)性疾病中起重要作用。目前發(fā)現(xiàn)，IL-37能夠抑制促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，這是通過(guò)與IL-18BP結(jié)合來(lái)實(shí)現(xiàn)的，并且能夠調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，這些功能使其在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外均可發(fā)揮抗炎作用，但并沒(méi)有明顯影響抗炎細(xì)胞因子的作用。同樣有研究表明，IL-37可通過(guò)對(duì)炎性反應(yīng)起負(fù)反饋?zhàn)饔脕?lái)抑制過(guò)度的炎性反應(yīng)[24-25]。

目前研究結(jié)果顯示，促炎因子(IL-18、IFN-γ、IL-1β和TNF-α等)能促進(jìn)急性GBS患者外周血單核細(xì)胞和腦脊液中抑炎因子IL-37的表達(dá)從而減輕急性GBS進(jìn)展期的炎性反應(yīng)，并且在丙種球蛋白治療后IL-37、IFN-γ、TNF-α和IL-17A在急性GBS患者外周血和腦脊液中的表達(dá)水平均是下降的，其中IL-37表達(dá)水平的下降可能與丙種球蛋白抑制急性GBS患者的炎性反應(yīng)所引起的[26]。近期實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，急性GBS急性期患者血清IL-37、IL-17A、TNT-α和INF-γ及腦脊液中IL-37、和IL-17A顯著高于健康對(duì)照組。急性GBS恢復(fù)期患者血清 IL-37水平較急性期顯著升高，較對(duì)照組也顯著升高，并且在與 Hughes 評(píng)分進(jìn)行比較時(shí)發(fā)現(xiàn)，急性GBS恢復(fù)期患者血清IL-37水平與疾病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，血清中IL-37水平越高急性GBS患者病情越輕，而在急性期，IL-37水平與疾病嚴(yán)重程度無(wú)明顯相關(guān)性[27]。由此可見(jiàn)：IL-37參與急性GBS免疫應(yīng)答，可能主要在急性GBS恢復(fù)期發(fā)揮免疫抑制作用，但是目前IL-37在ENA 中研究仍較少，因此需要對(duì)IL-37在急性GBS發(fā)病過(guò)程中作用機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

6白細(xì)胞介素-9(IL-9)在急性GBS發(fā)病機(jī)制中所起的作用

IL-9起初被認(rèn)為是一種T淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)因子[28]。分泌IL-9主要的免疫細(xì)胞類(lèi)型是免疫細(xì)胞是肥大細(xì)胞，近期的研究發(fā)現(xiàn)，但最近研究發(fā)現(xiàn)，IL-9主要來(lái)源于Th9細(xì)胞，Th9是新發(fā)現(xiàn)的CD4+T細(xì)胞亞群，小鼠Th9細(xì)胞較特異性分泌IL-9和部分IL-10，而人的Th9細(xì)胞只分泌IL-9[28-30]。目前的研究表明,IL-9具有雙向性的免疫生物學(xué)功能,即它既能促進(jìn)一些免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展,又能抑制一些免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。目前研究認(rèn)為在自身免疫病中和超敏反應(yīng),IL-9起著促進(jìn)疾病發(fā)生發(fā)展的作用;而在皮膚移植和寄生蟲(chóng)感染中,它能促進(jìn)機(jī)體內(nèi)病原體的清除以及移植物免疫耐受的形成[30]。研究表明小鼠EAE模型(實(shí)驗(yàn)自身免疫性腦脊髓炎模型)中,Th9和Th17細(xì)胞均能分泌IL-9，并且在特異性阻斷IL-9后,疾病進(jìn)展速度和減慢[30]，Zhou等[31]通過(guò)實(shí)驗(yàn)自身免疫性腦脊髓炎模型研究發(fā)現(xiàn),IL-9能夠誘導(dǎo)Thl7細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移,從而有協(xié)同增強(qiáng)Th17的促炎作用,當(dāng)IL-9被IL-9抗體綜合后，其轉(zhuǎn)移Th17細(xì)胞的能力也在下降，EAE的癥狀也隨之減輕。以上實(shí)驗(yàn)均表明,IL-9在EAE及其他自身免疫病中起著促炎作用。目前已同樣有研究表明IL-9在系統(tǒng)性硬化病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中起著的促炎作用。

目前關(guān)于IL-9在急性GBS發(fā)病機(jī)制中的作用的相關(guān)研究還很少，目前國(guó)內(nèi)有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組(急性GBS患者)患者外周血中Th9細(xì)胞比例及IL-9表達(dá)水平均較健康對(duì)照組升高,恢復(fù)期均較急性期降低。實(shí)驗(yàn)組恢復(fù)期外周血Th9細(xì)胞比例仍高于健康對(duì)照組。實(shí)驗(yàn)組恢復(fù)期外周血IL-9表達(dá)水平雖然高于健康對(duì)照組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，實(shí)驗(yàn)組急性期外周血Th9細(xì)胞比例和IL-9表達(dá)水平均與GBS患者的Hughes評(píng)分是呈正相關(guān)的,這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均表Th9細(xì)胞可能通過(guò)分泌IL-9參與了急性GBS發(fā)病過(guò)程,并且急性GBS患者急性期外周血Th9細(xì)胞比例、IL-9的表達(dá)水平和疾病嚴(yán)重程度是呈正相關(guān)的。有關(guān)IL-9在急性GBS的作用還有待進(jìn)一步的深入研究。

由細(xì)胞免疫參與的自身免疫過(guò)程在急性GBS、EAN等自身免疫性疾病的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸過(guò)程中起著決定性作用。目前關(guān)于細(xì)白介素家族細(xì)胞因子在急性GBS的發(fā)病機(jī)制所起作用的研究已經(jīng)很廣泛，尤其是目前關(guān)于IL-12、IL-18、IL-17、IL-22、IL-35、IL-37、IL-9與急性GBS的相關(guān)研究，進(jìn)一步拓展了細(xì)胞因子在急性GBS等自身免疫性疾病的研究范圍，為急性GBS等自身免疫性疾病的治療拓展了新的視野。但是關(guān)于細(xì)胞因子在自身免疫性疾病的研究還需要進(jìn)一步的深入，尤其是白介素家族細(xì)胞因子的研究還有很大的空間。

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基金項(xiàng)目：黑龍江省普通高等學(xué)校神經(jīng)生物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放課題

作者簡(jiǎn)介：劉政博，碩士在讀，Email:845854934@qq.com 通信作者：孫偉，博士，副教授，Email：13634809995@163.com

中圖分類(lèi)號(hào):R745.43

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2016.03.032

Corresponding author:Sun Wei，Email：13634809995@163.com

(收稿日期：2016-03-20)

The research progress of the role of interleukin family in the pathogenesis of acute Guillian-Barre syndrome

LiuZhengbo*,SunWei,ZhouYong,DiJinglong,ZhangJixun

(*DepartmentofNeurologyofFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

[Abstract]The role of Cytokines was more and more important in the pathogenesis of ac- ute Guillian-Barre syndrome，especially the reserach of the role of interleukin in proinflammatory and antiinflammatory of the pathogenesis of acute Guillian-Bar- re syndrome.Recent studies have shown that IL-12、IL-17、IL-22 plays an important role in proinflammatory and IL-35、IL-37 plays important role in antiinflammatory duringthe pathogenesis of acute Guillian-Barre syndrome。In t- his paper，summarized the role of IL-12、IL-17、IL-22、IL-35、IL-37、IL-9 in the pathogenesis of acute Guillian-Barre syndrome.

[Key words]Guillain-Barre Syndrome; Interleukins