非小細胞肺癌的中西醫(yī)治療進展

陳鵬程，毛偉敏

(浙江省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤外科，杭州310022)

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非小細胞肺癌的中西醫(yī)治療進展

陳鵬程，毛偉敏

(浙江省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤外科，杭州310022)

世界范圍內(nèi)惡性腫瘤新發(fā)病和死亡占首位的均為肺癌(分別占13%和19.4%)[1]。在我國，肺癌同樣占據(jù)惡性腫瘤發(fā)病和死亡的首位，占全部惡性腫瘤的18.74%和25.24%[2]。肺癌中非小細胞癌(NSCLC)占絕大部分(約80%)。目前，早期NSCLC多采用手術(shù)治療，但根治率不足1/3，中晚期NSCLC多采用放療和化療，雖然對部分患者近期有效,但毒性作用大,復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高,預(yù)后不良[3]。而中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)治療具有減輕化、放療所致的毒副作用和有利于化、放療順利進行，延長生存期等優(yōu)勢，所以采用中西醫(yī)結(jié)合療法成為治療NSCLC的切入點與突破點。

1西醫(yī)治療

1.1手術(shù)治療對于臨床分期(UICC 2009)為I期、II期和可完全性切除的IIIa期非小細胞肺癌適用手術(shù)治療[4]。其遠期生存率與肺癌病變程度、鄰近浸潤組織及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)是否完全切除等關(guān)系密切[5]。

1.1.1一般手術(shù)治療一般手術(shù)治療仍然是目前治療早期非小細胞肺癌最理想的方法。手術(shù)方法有肺葉切除、一側(cè)全肺切除、袖式肺葉切除、氣管隆凸再造、氣管-肺動脈成形術(shù)等手術(shù)方法。手術(shù)的原則是盡可能做到腫瘤和區(qū)域淋巴結(jié)的完全性切除；同時盡量保留有功能的健康肺組織[4]。需高度重視淋巴結(jié)清掃，只有通過系統(tǒng)肺門和縱隔淋巴結(jié)清掃才能達到完全切除和標準分期的目的。

1.1.2微創(chuàng)胸外科手術(shù)治療目前，肺癌微創(chuàng)外科技術(shù)主要有3種手術(shù)方式，即視頻輔助胸腔鏡手術(shù)(VATS)、機器人輔助胸腔鏡手術(shù)(RATS)和保護胸壁肌肉的小切口開胸手術(shù)(MSMT)。

VATS主要適用于I～II期肺癌患者，目前中國多家胸外科中心已開展VATS肺癌切除術(shù)。近年，機器人已被引入外科手術(shù)中，這揭示了未來胸外科的發(fā)展趨勢和方向[6]。隨著器械外科技術(shù)的進步和小切口下手術(shù)操作技巧的提高，經(jīng)MSMT可方便地施行與傳統(tǒng)開胸手術(shù)相同的解剖性肺切除和系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃，已能對絕大多數(shù)具備手術(shù)適應(yīng)證的肺癌實施根治性切除，獲得與傳統(tǒng)后外側(cè)切口肺癌切除術(shù)相同的治療結(jié)果[7]。

1.2化療目前化療方案主要分為以鉑類藥物為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合方案和不含鉑類藥物的方案。以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案在晚期NSCLC 治療領(lǐng)域占首席地位[8]。2008年JMDB研究結(jié)果的發(fā)表，組織類型影響化療方案的觀點進入醫(yī)學工作者的視野[9]。2009 版NSCLC 指南推薦培美曲塞可用于一線含鉑類化療后無進展的晚期非鱗狀細胞NSCLC 患者的維持治療[10]。單藥紫杉醇(PTX)在治療老年NSCLC的臨床試驗中MST達10.3月,1年生存率為45%,2年生存率為22%[11]。目前單藥化療被ASCO推薦為老年NSCLC的標準治療方案[12]。

1.3放療放射治療是NSCLC的主要治療手段之一，對不能手術(shù)的、尤其不能耐受化療的年齡較大的中晚期患者，療效是肯定的[13]。三維適形放射治療(3DCRT) 和調(diào)強放射治療(IMRT)等已經(jīng)到達了較高的治療增益比，基本上解決了靜止靶區(qū)的劑量適形問題。圖像引導(dǎo)放射治療(IGRT)的出現(xiàn)，則很好地解決了患者放療過程中治療位置、靶區(qū)大小及形狀發(fā)生變化時出現(xiàn)的腫瘤脫靶和(或)正常組織超劑量照射問題，進一步提高了治療增益比，減少放療不良反應(yīng)[14]。

雖然近年吉非替尼和厄洛替尼使約占25%左右的Ⅳ期NSCLC(EGFR突變)獲得優(yōu)于放療的療效和生活質(zhì)量，但是代價昂貴。而且對于另外70%以上并不能從分子靶向治療中獲得客觀療效的Ⅳ期病例，尋找其他綜合治療模式就具有更重要的意義。盧冰團隊研究了210例“Ⅳ期NSCLC化療同期胸部三維放療的前瞻性臨床研究”[15]，顯示化療同期放療的中位生存期、1年生存率顯著優(yōu)于系統(tǒng)化療。說明對于Ⅳ期NSCLC由于三維治療技術(shù)能提高劑量和局部療效、降低損傷，使局部治療失敗的病例可能獲得延長生存的機會。

1.4免疫治療非特異性主動免疫療法常用藥物有左旋咪唑、免疫核糖核酸等,能夠增強抗腫瘤的免疫應(yīng)答。白細胞介素2、胸腺肽、卡介苗等逐步發(fā)展為腫瘤特異性疫苗[16]。程序性死亡阻斷因子 1(PD-1)是一種T細胞受體抑制劑，可以克服免疫抵抗。程序性死亡配體-1(PD-L1)可以在人類腫瘤中表達，對免疫反應(yīng)的產(chǎn)生起負調(diào)節(jié)作用，與預(yù)后差相關(guān)[17]。一項Ⅰ期臨床試驗[18]，將抗PD-1 抗體(Nivolumab)運用于76 例NSCLC患者，結(jié)果顯示Nivolumab 安全性良好，緩解率為18.4%(14 例)，26%的患者在接受治療之后的無進展生存達到6 個月，而在18 例鱗癌患者中，6 例對該治療有應(yīng)答。

1.5生物治療 生物治療包括分子靶向治療和基因治療。近年來，隨著腫瘤細胞生長以及轉(zhuǎn)移的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究的長足發(fā)展，從而促生了一系列小分子的TKIs 藥物及靶向的單克隆抗體等。如曲妥珠單克隆抗體,吉非替尼或厄洛替尼,血管生成抑制劑(重組人血管內(nèi)皮抑素注射液)?；蛑委熤饕╬53 基因、自殺基因、抗血管生成基因和抑制癌基因表達等。

對于已知有EGFR基因敏感性突變或擴增、不吸煙的NSCLC患者,2009 版《指南》推薦厄洛替尼作為一線標準治療。由于EGFR與KRAS突變在肺癌患者中互相排斥,KRAS突變和TKI耐藥有關(guān),若患者明確存在KRAS突變,可考慮厄洛替尼之外的治療方案。

2中醫(yī)辨證治療

肺癌患者由于先天稟賦、年齡、臨床分期、病理類型等不同，往往存在著明顯的個體差異，因而采用辨證論治仍是中醫(yī)治療肺癌的重要手段。目前由于辨證分型尚未統(tǒng)一，眾多醫(yī)家主要按自己的臨證經(jīng)驗進行辨證治療。鄧海濱等[19]分為肺腎陰虛、脾虛痰濕、陰陽兩虛、精氣虧虛四型。樸炳奎[20]分為肺氣不足、陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛、氣滯血癖、痰濕癖阻五型。劉嘉湘以扶正為主、祛邪為輔、標本兼顧的原則，把肺癌分脾虛痰濕型、陰虛內(nèi)熱型、氣陰兩虛型、 陰陽兩虛型、氣滯血瘀型5型進行治療。苗文紅[21]將89 例肺癌，NSCLC Ⅲ、Ⅳ期62 例，患者按中醫(yī)辯證分型分為氣虛痰濕型，陰虛內(nèi)熱型，氣陰兩虛型，氣滯血瘀型以及熱毒熾盛型，給予辯證施治。

綜合文獻對臨床常見癥型的治療：氣血瘀滯型：癥見咳嗽不暢，胸悶氣憋，胸痛有定處，如錐如刺，或痰血暗紅，口唇紫暗，舌質(zhì)暗或有瘀斑，苔薄，脈細弦或細澀。治法:活血散瘀，行氣化滯。方選:桃紅四物湯、血府逐瘀湯、化瘀丸等。痰濕蘊肺型。癥見咳嗽，咳痰，氣憋，痰質(zhì)稠黏，痰白或黃白相間，胸悶胸痛，納呆便溏，神疲乏力，舌質(zhì)暗，苔白黃膩或黃厚膩，脈弦滑。治法:行氣祛痰，健脾燥濕。方選:二陳湯合栝薤白半夏湯、滌痰湯、犀黃丸等。陰虛毒熱型。癥見咳嗽，無痰或少痰，或痰中帶血，甚則咯血不止，胸痛，心煩寐差，低熱盜汗，或熱勢壯盛，久稽不退，口渴，大便干結(jié)，舌質(zhì)紅，苔薄黃，脈細數(shù)或數(shù)大。治法:養(yǎng)陰清熱，解毒散結(jié)。方選:沙參麥冬湯合五味消毒飲、生脈散等。氣陰兩虛型。癥見咳嗽痰少，或痰稀而黏，咳聲低弱，氣短喘促，神疲乏力，面色白，形瘦惡風，自汗或盜汗，口干少飲，舌質(zhì)紅或淡，脈細弱。治法:益氣養(yǎng)陰。方選:人參養(yǎng)榮湯、參芪麥味地黃湯、生脈飲等。

3中西醫(yī)結(jié)合治療

化療對大部分腫瘤產(chǎn)生迅速殺傷作用的同時，也帶來一系列副作用，如骨髓抑制、胃腸道等不良反應(yīng)而損害消化系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等。而中藥與化療相結(jié)合可提高化療效果，減輕化療毒副作用，延長患者生存期。方錦舒等[22]研究發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療非小細胞肺癌優(yōu)于單純西醫(yī)治療,尤其在延長生存期、改善生活質(zhì)量、緩解癥狀、提高機體免疫功能和降低毒性作用等方面效果顯著。劉加寬[23]自擬六仙湯隨癥加味配合常規(guī)西藥治療晚期非小細胞性肺癌42例，與單純西藥組相比，試驗組可改善主要臨床癥狀，降低CEA，穩(wěn)定并縮小腫瘤，提高生存質(zhì)量，延長生存期。曹陽[24]以沙參、天門冬、麥門冬、五味子、枇杷葉、膽南星、丹參、夏枯草、仙鶴草、白花蛇舌草等隨證加減，治療中晚期肺癌，雖然腫塊控制較差，有效率低，但在延長生存時間、減輕癥狀、改善一般狀況方面較放化療有明顯優(yōu)勢。中醫(yī)治療腫瘤是多因素的綜合作用，與西醫(yī)相比，雖然它縮小腫瘤效果弱，但不良反應(yīng)小，改善癥狀明顯，同時在提高生存質(zhì)量和延長生存時間方面有明顯優(yōu)勢。黃志慶等[25]應(yīng)用中藥肺積方聯(lián)合化療治療40例晚期非小細胞肺癌患者，腫瘤穩(wěn)定率為92.9%，單純化療穩(wěn)定率為86.5%，兩組療效相當(P>0.05)；兩組治療后KPS評分均高于治療前，提高幅度中西醫(yī)結(jié)合組大于西藥組(P<0.01) ；NK細胞活性中西醫(yī)結(jié)合組治療后高于治療前，西藥組則有所降低(P<0.01) 。崔娣等[26]將80例晚期NSCLC患者分為兩組，對照組給予單純化療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合六君子湯、沙參冬麥湯、鴉膽子油乳注射液等3種中藥治療。結(jié)果觀察組的有效率和病灶的穩(wěn)定率顯著高于對照組(P<0.05)，體質(zhì)量和卡氏評分較對照組顯著增加(P<0.05)，疾病進展時間、中位生存期，1年、2年、3年生存率均明顯高于對照組(P<0.05)。

根據(jù)肺癌的病因病機,對于中晚期肺癌多以益氣養(yǎng)陰法[27]、益氣活血法[28]、除痰祛癖法[29]和益氣除痰法[30]為治則。周岱翰等[30]以益氣除痰法治療NSCLC 的多中心研究顯示，中醫(yī)組、中醫(yī)加化療組、化療組的中位生存期分別為292、355、236天,l年累積生存率分別為45.38%、48.86%、42.17 %。表明中醫(yī)藥治療與化療配合可延長晚期NSCLC的生存期,相對于單純化學治療具有一定優(yōu)勢。劉嘉湘等[27]采用益氣養(yǎng)陰為主的益肺抗瘤飲，治療NSCLC 271 例，隨機分為益氣養(yǎng)陰組(A 組)，益肺抗瘤飲加化療MAP 方案組(B 組) 及單純MAP 化療組(C 組)，結(jié)果顯示CR+PR+NC 在A 組(127 例) 為81.10%，B 組(80 例) 為85.50%，C 組(64 例) 為71.88%；遠期轉(zhuǎn)移率分別為23.50%、20.00%、35.71%。結(jié)果表明益肺抗癌飲有延長生存期，提高生存率生存質(zhì)量及多項免疫功能的作用。尹同利[31]研究顯示采用益氣化瘀法配合化療治療晚期肺癌在治療效果、不良反應(yīng)發(fā)生程度、生存期方面都明顯優(yōu)于單純化療。中醫(yī)藥配合放射治療有提高療效,減輕不良反應(yīng)的作用。尹曉東等[32]觀察協(xié)定處方中藥聯(lián)合放射治療對NSCLC的臨床療效。對照組單純采用放射治療，治療組同時服用自擬中藥方劑。結(jié)果顯示治療組的臨床近期療效及咳嗽、血痰、胸痛等臨床癥狀評分，CD3、CD4、CD8、CD4/CD8等免疫功能指標優(yōu)于對照組(P<0.05)；且白細胞減少、放射性肺炎發(fā)生率明顯低于對照組。顯示出中藥能明顯增加NSCLC放療的療效，緩解患者臨床癥狀，改善肺癌放療患者的免疫功能，減緩放射性骨髓及肺損傷。

4結(jié)語

中西醫(yī)結(jié)合是我國腫瘤治療的特色和優(yōu)勢，故NSCLC在治療過程中，以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，與現(xiàn)代醫(yī)學有機結(jié)合，合理地應(yīng)用現(xiàn)有各種治療手段，揚長避短，具有改善臨床癥狀、提高生存質(zhì)量、穩(wěn)定病灶、延長生存期等療效特點和優(yōu)勢，具有更廣闊的應(yīng)用價值。

參考文獻

[1]IARC.GLOBOCAN 2012:estimated cancer incidence,mortality and prevalence worldwide in 2012[EB/OL].http://globocan.iarc.fr，2013.

[2]赫捷，陳萬青.2012中國腫瘤登記年報[M].北京：軍事醫(yī)學科學出版社，2012:28-30.

[3]李潔,季枚,朱麗娜,等.順鉑時辰化療治療晚期非小細胞肺癌的隨機對照研究[J].中華腫瘤雜志，2013，35(1)：43-44.

[4]衛(wèi)生部臨床路徑專家審核委員會胸外科專家組，支修益，何健行，等.原發(fā)性肺癌外科手術(shù)臨床路徑(2013年版)[J].中國肺癌雜志，2013，16(9)：441-444.

[5]陳建,許林.局部晚期非小細胞肺癌的外科治療現(xiàn)狀[J].臨床腫瘤學雜志,2009,14(2):183-185.

[6]Byrn JC,Schluender S,Divino CM,et al.Three-dimensional imaging improves surgical performance for both novice and experienced operators using the da Vinci Robot System[J].Am J Surg,2007,193(4):519-522.

[7]陳鵬程，陳奇勛.不切斷胸肌小切口行胸外科手術(shù)38例[J].腫瘤學雜志，2002，8(6)：357-358.

[8]Delbaldo C,Michiels S,Syz N,et al.Benefits of adding a drug to a single-agent or a 2-agent chemotherapy regimen in advanced non-small cell lung cancer:a meta-analysis[J].JAMA,2004,292(4):470-484.

[9]Scagliotti GV,Parikh P,von Pawel J,et al.Phase Ⅲ study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2008,26(21):3543-3551.

[10] NCCN clinical practice guidelines in oncology:non-small cell lung cancer[EB/OL].http://www.nccn org,2009.

[11] Fidias P,Supko JG,Martins R,et al.A phase II study of weekly paclitaxel in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer[J].Clin Cancer Res,2001,7(12):3942-3949.

[12] Wakelee H,Belani CP.Optimizing first-line treatment options for patients with advanced NSCLC[J].Oncologist,2005,10(Suppl 3):1-10.

[13] Rodrigues G,Videtic GMM,Sur R,et al.Palliative thoracic radiotherapy in lung cancer:An American Society for Radiation Oncology evidence-based clinical practice guideline[J].Pract Radiat Oncol,2011,1(2):60-71.

[14] Bhide SA,Nutting CM.Recent advances in radiotherapy[J].BMC Med,2010，8(1)：25.

[15] 付和誼，盧冰，周華寧，等.Ⅳ期非小細胞肺癌同期化放療的臨床結(jié)果分析[J].中華放射腫瘤雜志，2009，18(1)：52-56.

[16] Yoon SH.Immunotherapy for non-small cell lung cancer[J].Tuberc Respir Dis (Seoul),2014,77(3):111-115.

[17] Thompson RH,Kuntz SM,Leibovich BC,et al.Tumor B7-H1 is associated with poor prognosis in renal cell carcinoma patients with long-term follow-up[J].Cancer Res,2006，66(7):3381-3385.

[18] Topalian SL,Hodi FS,Brahmer JR,et al.Safety,activity,and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer[J].N Engl J Med,2012,366(26):2443-2454.

[19] 鄧海濱，王中奇，徐振曄.辨治肺癌經(jīng)驗[J].四川中醫(yī)，2002，20(6) :1-2.

[20] 樸炳奎.原發(fā)性支氣管肺癌中西醫(yī)結(jié)合治療方案[J].中國腫瘤，1995，4(5) :4.

[21] 苗文紅.中醫(yī)辯證治療肺癌89 例報告[J].陜西腫瘤醫(yī)學，2001，9(1) :59- 60.

[22] 方錦舒,王瑞平.非小細胞肺癌中西醫(yī)結(jié)合治療概況[J].實用中醫(yī)藥雜志,2010,26 (5):354-356.

[23] 劉加寬.六仙湯治療晚期非小細胞性肺癌臨床觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2001,21(1):57.

[24] 曹陽.辨證治療晚期非小細胞肺癌31例[J].北京中醫(yī)藥大學學報,2000,23(2):66.

[25] 黃志慶，田華琴，陳學彰,等.中藥肺積方對晚期非小細胞肺癌患者生存質(zhì)量和免疫功能的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志,2010,37(9):1757-1759.

[26] 崔娣，胡曉冬，夏清青.中藥聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌療效及對患者生存期的影響[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2014，7(3)：219-222.

[27] 劉嘉湘，施志明，李和根，等.益肺抗瘤飲治療271 例非小細胞肺癌臨床觀察[J].上海中醫(yī)藥雜志，2001，35(2) :4-6.

[28] 王笑民,郁存仁,王禹堂,等.益氣活血散結(jié)法配合化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,1997,17(2):86-87.

[29] 陳玉餛,吳玉生.除痰祛癖法治肺癌的理論認識及臨床應(yīng)用[J].新中醫(yī),1993:25(l):10-12.

[30] 周岱翰,林麗珠,周宜強,等.益氣除痰法延長非小細胞肺癌中位生存期的作用[J].中醫(yī)雜志,2005,46(8):600-602.

[31] 尹同利.益氣化瘀法配合化療治療晚期肺癌的臨床研究[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2014，11(2)：107-109.

[32] 尹曉東，吳曉靜，牛靜秀，等.中藥聯(lián)合放射治療非小細胞肺癌的觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2013，19(6)：621-624.

基金項目：浙江省中醫(yī)藥防治重大疾病攻關(guān)計劃項目(2011ZGG001)

作者簡介：陳鵬程，副主任醫(yī)師，Email：chenpc0425@126.com通信作者：毛偉敏，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，Email:maowm1618@163.com

中圖分類號:R734.2

文獻標識碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2016.02.005

(收稿日期：2015-06-10)

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