納米銀材料的安全性評(píng)價(jià)與管理規(guī)范現(xiàn)狀初探

許海燕，郭　花

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院，北京 100005)

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納米銀材料的安全性評(píng)價(jià)與管理規(guī)范現(xiàn)狀初探

許海燕，郭花

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院，北京 100005)

摘要：納米銀具有顯著優(yōu)于銀離子化合物的殺菌性能，近年來(lái)，產(chǎn)業(yè)界和學(xué)術(shù)界在利用納米銀提高生物醫(yī)藥、電子、家用產(chǎn)品的抗菌性能方面進(jìn)行了廣泛的探索和開發(fā)。隨著納米銀生產(chǎn)數(shù)量的增加和各種醫(yī)用與日用產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)，人們接觸納米銀的機(jī)會(huì)也隨之增多，納米銀對(duì)于健康、環(huán)境和安全的影響受到了學(xué)術(shù)界及政府管理機(jī)構(gòu)的密切關(guān)注。納米銀的生物安全性、臨床應(yīng)用必要性和有效性、在產(chǎn)品中的結(jié)合方式與結(jié)合穩(wěn)定性的檢測(cè)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、以及含納米銀醫(yī)療器械的管理規(guī)范是需要認(rèn)真而慎重考慮的關(guān)鍵問(wèn)題。概要介紹了納米銀的毒理學(xué)研究進(jìn)展，總結(jié)和評(píng)述了國(guó)際上對(duì)于納米銀及其他納米材料用于生物醫(yī)藥和日常生活用品的安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)管政策現(xiàn)狀。

關(guān)鍵詞：納米銀；毒理；標(biāo)準(zhǔn)；監(jiān)管

1前言

大塊銀單質(zhì)材料表面具有抑菌性質(zhì)早已為人共識(shí)，其機(jī)理是位于材料表面的銀原子被環(huán)境中的氧氣緩慢氧化而釋放出銀離子(Ag+)，這些銀離子通過(guò)與細(xì)菌壁上巰基結(jié)合，阻斷細(xì)菌的呼吸鏈，最終殺死附著在材料表面的細(xì)菌。基于上述原理，銀鹽化合物在臨床上被用于創(chuàng)傷表面的抗感染，如磺胺嘧啶銀(盡管如此，銀離子對(duì)人體的長(zhǎng)期毒副作用也并不清楚)?！凹{米銀”是“銀納米顆?！钡乃追Q，指由銀原子組成的單質(zhì)銀顆粒，其粒徑通常在1~100 nm范圍。與大塊銀單質(zhì)材料相同，納米銀表面也會(huì)被氧化而釋放出銀離子；但其不同之處在于納米銀表面銀離子的釋放速率與數(shù)量顯著高于大塊銀單質(zhì)材料;此外，納米銀可以通過(guò)內(nèi)吞途徑以顆粒形式進(jìn)入細(xì)胞并持續(xù)釋放銀離子。因此，納米銀不僅可以通過(guò)其表面釋放的銀離子對(duì)細(xì)胞膜造成直接損傷，而且可以在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，因此具有明確的抗菌性和細(xì)胞毒性。

近些年來(lái)，以醫(yī)學(xué)應(yīng)用為目標(biāo)對(duì)納米銀的開發(fā)與應(yīng)用主要包括創(chuàng)面的防感染、慢性炎癥相關(guān)的抗菌治療、以及抗病毒的治療；相關(guān)產(chǎn)品的應(yīng)用形式涉及敷料、凝膠、栓劑和洗液等;納米銀作為抗菌組分，以物理吸附的方式與產(chǎn)品的其他組份相結(jié)合。嚴(yán)重?zé)齻騽?chuàng)傷的創(chuàng)面通常會(huì)有大量的滲出液，引起嚴(yán)重的細(xì)菌感染而影響創(chuàng)面的愈合。含有納米銀的敷料和凝膠類產(chǎn)品的預(yù)期作用是有效吸收滲出液，同時(shí)，敷料中的納米銀通過(guò)釋放銀離子而將吸收到敷料中的細(xì)菌殺死，使創(chuàng)面周圍形成無(wú)菌微環(huán)境，從而達(dá)到促進(jìn)創(chuàng)面愈合的目的。但是，納米銀一旦從敷料或凝膠中脫落而進(jìn)入體內(nèi)，則會(huì)帶來(lái)安全風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)納米銀作為抗菌治療產(chǎn)品的組份之一與粘膜組織直接接觸時(shí)，則會(huì)穿過(guò)粘膜屏障而進(jìn)入體內(nèi)。此外，銀是機(jī)體難以代謝的重金屬，在體內(nèi)的蓄積也是值得重視的問(wèn)題。因此，納米銀的生物安全性及檢測(cè)和評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)與規(guī)范管理是產(chǎn)品研發(fā)中需要考慮的關(guān)鍵問(wèn)題。本文結(jié)合納米銀的抗菌性和細(xì)胞毒性，重點(diǎn)對(duì)納米銀的標(biāo)準(zhǔn)化工作和監(jiān)管政策的現(xiàn)狀進(jìn)行綜合評(píng)述。

2納米銀的毒理學(xué)研究現(xiàn)狀

納米銀的細(xì)胞毒性主要表現(xiàn)為誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或壞死，其作用機(jī)制包括：①無(wú)論是納米銀本身還是其表面的銀離子均可作用于細(xì)胞膜的膜蛋白，激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制細(xì)胞增殖[1-3]；②通過(guò)顆粒表面的高濃度銀離子對(duì)細(xì)胞膜的氧化作用而引起細(xì)胞膜通透性改變，導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流和過(guò)載，引起氧化應(yīng)激和線粒體膜改變[4]；③進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的納米銀釋放銀離子，通過(guò)作用于線粒體而引起呼吸鏈功能受損，導(dǎo)致ROS產(chǎn)生，引起氧化應(yīng)激和ATP合成障礙，導(dǎo)致DNA損傷[5]；④胞漿內(nèi)的納米銀引起細(xì)胞周期阻滯，引起細(xì)胞凋亡[6]；⑤納米銀通過(guò)吸附蛋白分子而引起多種蛋白的結(jié)構(gòu)改變，如抑制腦和肌肉細(xì)胞內(nèi)肌酸激酶活性[7]；⑥由于胞漿內(nèi)的納米銀持續(xù)釋放銀離子，導(dǎo)致其所引起的DNA損傷不能被完全修復(fù)[8]。

在嚴(yán)重的燒傷和創(chuàng)傷情況下，皮下組織會(huì)與敷料或凝膠等醫(yī)療產(chǎn)品直接接觸，納米銀有可能從產(chǎn)品中游離出來(lái)而進(jìn)入循環(huán)血液；而抗菌治療產(chǎn)品通常需要與粘膜直接接觸。因此對(duì)納米銀毒理學(xué)的研究通常選擇皮下、靜脈、呼吸或口服的暴露途徑。在劑量選擇上，為達(dá)到毒性反應(yīng)的最大暴露，需要選擇高劑量水平的暴露程度，并考慮單次或者重復(fù)暴露的情況。

動(dòng)物體內(nèi)的研究結(jié)果表明，無(wú)論以何種暴露途徑，納米銀都會(huì)導(dǎo)致各器官和組織中銀元素水平的顯著上升，且蓄積可長(zhǎng)達(dá)數(shù)月；特別是在主要蓄積在動(dòng)物肝、脾、肺、腎中[9-12]，造成明顯的肝、腎毒性和免疫毒性。例如：尾靜脈注射納米銀會(huì)導(dǎo)致小鼠肝細(xì)胞DNA氧化損傷，引起明顯的肝毒性[13]；皮下單次注射低劑量納米銀即可引起小鼠血清中補(bǔ)體活化，導(dǎo)致腎細(xì)胞形態(tài)的改變和腎小球通透性的損傷[14]。與此同時(shí)，納米銀也會(huì)引起動(dòng)物的免疫毒性反應(yīng)，包括淋巴細(xì)胞增殖受到抑制、功能降低；過(guò)敏性分子的水平升高；與炎癥和組織損傷相關(guān)的基因均上調(diào)，并引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥[15]。

納米銀可以跨越血睪和胎盤屏障，在小鼠胚胎和睪丸里聚集，造成明確的生殖系統(tǒng)毒性和遺傳毒性，如：使血清和睪丸內(nèi)的睪丸素水平明顯增加，睪丸上皮細(xì)胞形態(tài)和睪丸間質(zhì)細(xì)胞大小都有明顯的改變[16]；引起胚胎細(xì)胞的DNA缺失、骨髓細(xì)胞不可逆轉(zhuǎn)的染色體損傷、外周血或骨髓細(xì)胞中DNA雙鏈斷開和氧化損傷，進(jìn)而導(dǎo)致基因序列的不穩(wěn)定[17]?？诜{米銀還會(huì)增加胚胎小鼠的致死率以及顯著影響果蠅發(fā)育過(guò)程[18]。納米銀的遺傳毒性也受到關(guān)注，體內(nèi)血液微核實(shí)驗(yàn)和肝臟彗星實(shí)驗(yàn)均有陽(yáng)性結(jié)果報(bào)道。在植物和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的DNA損傷現(xiàn)象[19-20]。此外，納米銀可以跨越血腦屏障，引起明顯的中樞神經(jīng)毒性[21]。

3國(guó)內(nèi)外監(jiān)管現(xiàn)狀

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局在含納米銀產(chǎn)品的相關(guān)安全性評(píng)價(jià)及管理規(guī)范方面做出了積極和不懈的努力，開展了大量的研究工作，一系列監(jiān)管文件的制定工作正在進(jìn)行中。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)對(duì)應(yīng)用納米技術(shù)的產(chǎn)品，特別是涉及公眾生活和健康的產(chǎn)品，一貫持十分嚴(yán)謹(jǐn)?shù)谋O(jiān)管政策。2014年6月FDA發(fā)出系列文件，闡述其對(duì)所監(jiān)管的涉及納米技術(shù)應(yīng)用的產(chǎn)品的態(tài)度，并對(duì)工業(yè)界給予指南。在“如何界定FDA監(jiān)管產(chǎn)品是否涉及納米技術(shù)的應(yīng)用”這份指南中[22]，F(xiàn)DA提出了重要的框架，要求企業(yè)明確回答兩個(gè)問(wèn)題：①人造材料或終產(chǎn)品是否有至少一個(gè)外部或者內(nèi)部或者表面結(jié)構(gòu)處于納米尺寸范圍(大約1~100 nm)？②人造材料或終產(chǎn)品是否表現(xiàn)出具有依賴于材料尺寸的物理、化學(xué)或生物學(xué)性質(zhì)？這種尺寸依賴性可以超出納米尺度，達(dá)到1 000 nm。如果任意一點(diǎn)成立，則要求企業(yè)必須考慮評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性、有效性和產(chǎn)品對(duì)公共健康的影響，以及產(chǎn)品是否充分闡明了其獨(dú)特的性質(zhì)和行為。FDA特別強(qiáng)調(diào)了敦促企業(yè)在產(chǎn)品設(shè)計(jì)和研發(fā)的初期就與FDA相關(guān)專家交流溝通，討論需要證實(shí)產(chǎn)品安全性的測(cè)試方法和數(shù)據(jù)，包括短期毒性和其他長(zhǎng)期毒性數(shù)據(jù)。

迄今，F(xiàn)DA尚未對(duì)含有納米銀的醫(yī)療器械產(chǎn)品給出專門的安全性評(píng)價(jià)指南，但是，在關(guān)于含納米材料的化妝品的安全性評(píng)價(jià)指南中[23]，F(xiàn)DA明確指出：與具有相同化學(xué)組成但更大尺度的材料相比，納米材料的較小粒徑能改變材料的分布和生物利用度。小尺寸增加了顆粒的表面積/質(zhì)量比，從而導(dǎo)致生物分子相互作用的增加。此外, 材料的攝取、吸收和生物分布可能會(huì)發(fā)生改變，導(dǎo)致潛在的全身性接觸。在關(guān)于評(píng)估化妝品內(nèi)納米材料安全性的幾點(diǎn)意見(jiàn)中，F(xiàn)DA要求：關(guān)于納米材料表征，應(yīng)該通過(guò)全面描述納米材料性質(zhì)和檢測(cè)各種物理、化學(xué)性質(zhì)，以及檢測(cè)雜質(zhì)(如果存在)來(lái)評(píng)估安全性?？赏ㄟ^(guò)了解接觸途徑、攝取、吸收和毒性測(cè)試而得知化妝品內(nèi)納米材料的毒理學(xué)和吸收、分布、代謝和排出。此外, 在確定傳統(tǒng)檢測(cè)方法對(duì)含納米材料化妝品毒性測(cè)試的適用性時(shí)，應(yīng)充分考慮納米材料所有的獨(dú)特性質(zhì)和生物學(xué)活性。根據(jù)需要，應(yīng)改善傳統(tǒng)毒性測(cè)試方法或開發(fā)新方法，從而評(píng)價(jià)可能影響納米材料毒性的關(guān)鍵化學(xué)和物理性質(zhì)以及這些性質(zhì)對(duì)化妝品配方功能的影響。毒理學(xué)測(cè)試應(yīng)包括主要成分和雜質(zhì)的毒性、體外和體內(nèi)劑量測(cè)定的毒性研究(如果需要)、臨床測(cè)試(如有必要)、毒物動(dòng)力學(xué)和毒效學(xué)。所有的數(shù)據(jù)和信息應(yīng)確保使用條件下的產(chǎn)品的安全性。在指南納米材料表征、物理與化學(xué)特性、雜質(zhì)、以及接觸途徑、吸收和攝取、毒性測(cè)試等方面都給出了非常全面和嚴(yán)格的要求與提示。但是，F(xiàn)DA也強(qiáng)調(diào)了目前在技術(shù)和方法方面對(duì)于監(jiān)管產(chǎn)品中納米材料檢測(cè)與毒性測(cè)試的局限性。FDA對(duì)于新技術(shù)和新的檢測(cè)方法的開發(fā)一直十分重視，期望圍繞納米材料的發(fā)展不斷研發(fā)新的測(cè)試方法[24-25]。

隨著納米銀毒理學(xué)研究的不斷進(jìn)展，含納米銀醫(yī)療器械的監(jiān)管面臨諸多技術(shù)方面的挑戰(zhàn)。納米銀以劑量依賴的方式表現(xiàn)出明確的細(xì)胞、器官、生殖和遺傳、以及神經(jīng)毒性；但由于技術(shù)手段的局限性，納米銀中長(zhǎng)期的遺傳和生殖毒性、中樞神經(jīng)毒性等還難以清晰地分析與評(píng)價(jià)。因此，醫(yī)療產(chǎn)品中納米銀是否游離出來(lái)而進(jìn)入體內(nèi)是其安全應(yīng)用的關(guān)鍵，亟需建立相應(yīng)的檢測(cè)方法和標(biāo)準(zhǔn)。美國(guó) FDA于 2015 年通過(guò)了 Roosin Silver Calcium Alginate Dressing 510(K) 文件[26]，其產(chǎn)品描述為由古羅糖酸鈣和銀顆粒(未給出粒徑)組成的無(wú)紡布?jí)|，用于吸收中度到高度燒傷創(chuàng)面滲出液。產(chǎn)品明確指出滲出液被無(wú)紡布?jí)|吸入，古羅糖酸鈣吸收水分后形成凝膠，將滲出液鎖住在凝膠中，由此防止銀顆粒通過(guò)創(chuàng)面進(jìn)入體內(nèi)。滲出液中的細(xì)菌則被無(wú)紡布中銀顆粒所釋放的銀離子殺死。但是，對(duì)于一位美國(guó)醫(yī)生推薦并銷售未經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的納米銀產(chǎn)品用于治療埃博拉，美國(guó)FDA、世界衛(wèi)生組織WHO和美國(guó)CDC等多家機(jī)構(gòu)表明了對(duì)未獲得FDA批準(zhǔn)的納米銀產(chǎn)品用于埃博拉病毒臨床的反對(duì)態(tài)度。FDA認(rèn)為納米銀作為埃博拉治療制劑使用違反了FDA條例[27]。上述文件和案例也體現(xiàn)了FDA對(duì)于以公眾醫(yī)療為目標(biāo)的納米技術(shù)產(chǎn)品所持的審慎研判態(tài)度。此外，含納米銀醫(yī)療產(chǎn)品的應(yīng)用需要針對(duì)對(duì)于不同人群和不同的情況做相應(yīng)的考慮。對(duì)于嬰幼兒、青少年、適齡孕產(chǎn)婦女、以及大多數(shù)健康人群，納米銀的暴露有可能帶來(lái)長(zhǎng)期潛在的健康風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)于重大危險(xiǎn)事件造成的面臨生死的嚴(yán)重創(chuàng)傷，以及老年糖尿病患足、褥瘡等，搶救生命、改善生存質(zhì)量應(yīng)是優(yōu)先的考慮。

與此同時(shí)，納米銀的產(chǎn)量不斷增加及相關(guān)產(chǎn)品的不斷開發(fā)，也引起學(xué)術(shù)界的討論。雖然納米銀幾乎可以殺死任何種類的細(xì)菌，但是大量的納米銀進(jìn)入人類生活環(huán)境，其對(duì)于水生動(dòng)植物的影響以及對(duì)人類的長(zhǎng)遠(yuǎn)影響值得關(guān)注，納米銀相關(guān)產(chǎn)品的開發(fā)應(yīng)該以更加成熟和負(fù)責(zé)的方式進(jìn)行[28]。

4結(jié)語(yǔ)

目前，在醫(yī)療產(chǎn)品中納米銀的相關(guān)測(cè)試方面還面臨諸多技術(shù)挑戰(zhàn)；此外，由于納米銀的小尺寸特性和化學(xué)反應(yīng)性，傳統(tǒng)的分析檢測(cè)方法有可能產(chǎn)生假陽(yáng)性或者假陰性結(jié)果；同時(shí)，也缺乏合適的動(dòng)物模型來(lái)準(zhǔn)確評(píng)價(jià)納米銀的長(zhǎng)期、慢性風(fēng)險(xiǎn)與隱患。迄今，各國(guó)FDA及衛(wèi)生組織與機(jī)構(gòu)均未發(fā)布納米銀及含納米銀產(chǎn)品的安全性評(píng)價(jià)指南和技術(shù)規(guī)范，關(guān)于納米銀及其各種復(fù)合形式材料的動(dòng)物體內(nèi)毒理學(xué)和環(huán)境毒理學(xué)的研究正在廣泛進(jìn)行。未來(lái)應(yīng)開展多方合作，不斷研究和發(fā)展新的科學(xué)檢測(cè)技術(shù)，建立高質(zhì)量、高水準(zhǔn)的檢測(cè)方法和生物安全性評(píng)價(jià)方法。

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(編輯蓋少飛)

納米金剛石的改性及其在催化反應(yīng)中的應(yīng)用研究取得進(jìn)展

在傳統(tǒng)工業(yè)催化領(lǐng)域中，金屬基催化材料占據(jù)主導(dǎo)地位，但是其不可再生性以及對(duì)環(huán)境的污染性是金屬材料潛在的弱點(diǎn)。如何開發(fā)出具有可替代性的綠色能源催化劑是近些年來(lái)研究的熱點(diǎn)與重點(diǎn)。納米金剛石是一類sp3雜化的非金屬碳材料，通過(guò)簡(jiǎn)單控制煅燒溫度(900~1 500 ℃)，可得到巴基型納米金剛石(sp2/sp3雜化)和洋蔥碳(sp2)兩種延伸性碳材料。納米金剛石表面含有一定量的sp2雜化碳，這一獨(dú)特的sp2/sp3結(jié)構(gòu)使得納米金剛石及其衍生物有著比傳統(tǒng)碳材料更獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)。

中國(guó)科學(xué)院金屬研究所沈陽(yáng)材料科學(xué)國(guó)家(聯(lián)合)實(shí)驗(yàn)室催化材料研究部研究員蘇黨生及其團(tuán)隊(duì)將其應(yīng)用到催化領(lǐng)域中，發(fā)現(xiàn)在一些重要的工業(yè)催化反應(yīng)中表現(xiàn)出可比擬傳統(tǒng)金屬催化劑的優(yōu)異性能。例如洋蔥碳在液相酚類選擇性氧化制醌類反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)異的催化活性與穩(wěn)定性。近期他們又相繼發(fā)現(xiàn)對(duì)這三類材料進(jìn)行雜原子(包括N、B、P等)調(diào)控可以有效改變其電子結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)，優(yōu)化自身結(jié)構(gòu)，并進(jìn)一步提高催化反應(yīng)的性能和擴(kuò)大非金屬催化劑的應(yīng)用范圍。研究表明硼酸鹽與磷酸鹽改性的巴基型納米金剛石在氣相丙烷氧化脫氫反應(yīng)中雜原子基團(tuán)通過(guò)覆蓋結(jié)構(gòu)缺陷位，抑制親電氧物種的形成從而提高目標(biāo)產(chǎn)物丙烯的選擇性。此外，硼、氮以及磷改性的洋蔥碳作為非金屬催化劑甚至在電催化氧還原反應(yīng)中表現(xiàn)出比商業(yè)Pt/C更好的抗甲醇性與穩(wěn)定性。不僅如此，利用巴基型納米金剛石獨(dú)特的核殼結(jié)構(gòu)在固定Pd納米顆粒以及在提高CO催化氧化反應(yīng)中同樣起到重要的作用。不同于sp2雜化的碳材料，sp3雜化的碳材料在催化應(yīng)用中尚屬于開始階段，催化材料研究部的相關(guān)工作屬于國(guó)際領(lǐng)先，得到很多國(guó)際同行的關(guān)注，相關(guān)工作已發(fā)表在：ACSCatalysis5(2015) 5921、ACSCatalysis5(2015) 2436、ChemicalCommunications51(2015) 9145、ChemicalCommunications51(2015) 13086、JournalofMaterialsChemistryA3(2015) 21805、JournalofMaterialsChemistryA3(2015)DOI: 10.1039/C5TA09539E、ChemSusChem8(2015) 2872、ChemCatChem7(2015) 2840、AngewandteChemieInternationalEdition(2015) DOI:10.1002/anie.201507821。該工作已申請(qǐng)專利一項(xiàng)，專利號(hào)：201510154630.9。

From http://www.cas.cn/syky/201601/t20160115_4518760.shtml

Current Status of the Safety Evaluation and Regulation forNanosilver-Containing Materials

XU Haiyan，GUO Hua

(Institute of Basic Medical Sciences, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100005, China)

Abstract：The nanosilver has been widely explored for being used as a powerful antibacterial agent in medical healthcare, electronic and household products due to its much stronger antimicrobial performance than conventional silver compounds. Meanwhile, the increasing exposure of nanosilver raises the serious concern with impacts upon the health, safety, and environment of the nanosilver-containing products. In the development of nanosilver-containing products, the bio-safety, necessity and effectiveness in clinical practices, and standardization and regulation should be carefully considered. In this article, the antimicrobial mechanism and the research progress in nanosilver toxicology were introduced. The standardization for physicochemical characterization and safety evaluation for nanomaterials as well as the regulation were addressed.

Key words：nanosilver；toxicology；standardization；regulation

中圖分類號(hào)：R114

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1674-3692(2016)01-0036-04

DOI:10.7502/j.issn.1674-3962.2016.01.05

基金項(xiàng)目：國(guó)家重大科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目(2011CB933504)

收稿日期：2015-07-28

第一作者：許海燕，女，1962年生，教授，博士生導(dǎo)師，Email：xuhy@pumc.edu.cn