淺析江西省第二類無源醫(yī)療器械注冊申報的常見問題

吳丹　李平　鄢峰　魏璐晗　江西省藥品審評中心?。喜?30046）

淺析江西省第二類無源醫(yī)療器械注冊申報的常見問題

吳丹李平鄢峰魏璐晗江西省藥品審評中心（南昌330046）

內(nèi)容提要： 本文對新法規(guī)實施過程中江西省第二類無源醫(yī)療器械注冊申報常見問題進行了分析，并提出了改進建議。

注冊醫(yī)療器械申報

國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2014年先后頒布了《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第650號）、《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局局令第4號）等系列法規(guī)文件，這些文件對提高醫(yī)療器械注冊申報資料水平起到了很好的推動作用。2014年10月1日至2016年1月1日，江西省共完成150多個第二類無源醫(yī)療器械的注冊審查工作（不含延續(xù)注冊、變更注冊）。從日常技術(shù)審評情況來看，新法規(guī)形式下無源醫(yī)療器械注冊申報資料存在相當(dāng)多的問題，本文將對江西省第二類無源醫(yī)療器械注冊申報資料可能出現(xiàn)的常見問題進行淺析，以規(guī)范注冊申報資料的編寫，使其能夠符合法規(guī)要求及提高審評質(zhì)量。

1.醫(yī)療器械安全有效基本要求清單

清單包含了產(chǎn)品安全、有效應(yīng)滿足的條件，具體為三個方面：（1）產(chǎn)品特性及要求。該要求細化為化學(xué)及物理和生物學(xué)性質(zhì)、環(huán)境特性、標(biāo)簽和使用說明書要求、臨床評價。（2）產(chǎn)品防護及要求。該要求細化為感染和微生物污染、輻射防護、有源產(chǎn)品風(fēng)險防護、機械風(fēng)險防護、提供能量或物質(zhì)而對患者或使用者產(chǎn)生風(fēng)險的防護。（3）專有產(chǎn)品的要求。該要求細化為有診斷或測量功能的產(chǎn)品、非專業(yè)用戶使用的產(chǎn)品、含軟件的產(chǎn)品（嵌入或獨立）、藥械組合產(chǎn)品、生物源性產(chǎn)品。申請者需根據(jù)自身產(chǎn)品特點填寫表格中的“適用”、“證明符合性采用的方法”、“為符合性提供客觀證據(jù)的文件”欄目［1］。表格備注對上述各項內(nèi)容填寫都有說明。清單通常容易出現(xiàn)以下問題：

1.1對清單的要求與產(chǎn)品特性的關(guān)系理解有誤［2］。如“A4在生命周期內(nèi)，正常使用和維護的情況下，醫(yī)療器械的特性和性能的退化程度不會影響其安全性”［1］通常應(yīng)理解為產(chǎn)品的效期研究。有些企業(yè)會將其理解為產(chǎn)品使用過程。判定為“否”及其理由為“產(chǎn)品為短暫使用”。

1.2證明符合性采用的方法忽略了質(zhì)量體系。產(chǎn)品在設(shè)計開發(fā)過程中形成了大量的質(zhì)量體系文件，應(yīng)當(dāng)按法規(guī)要求將該文件名稱及編號列出備查。

1.3為符合性提供客觀證據(jù)的文件不夠具體，未按法規(guī)要求，明確相應(yīng)內(nèi)容在申報資料中的具體位置。應(yīng)明確具體位置方便審查，如產(chǎn)品風(fēng)險分析資料表2第B.5項。

2.綜述資料

綜述資料通常包含七大部分內(nèi)容：概述、產(chǎn)品描述、規(guī)格型號、包裝說明、適用范圍和禁忌癥、同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品信息、其他需說明的內(nèi)容［1］。常見問題有：

（1）法規(guī)要求寫入的內(nèi)容沒有描述。一般缺分類編碼、名稱制定依據(jù)、適用人群、配件信息、預(yù)期使用環(huán)境等內(nèi)容。（2）用語不規(guī)范。作用機理未能基于現(xiàn)行科學(xué)研究水平，夸大產(chǎn)品機理；適用范圍超出同類產(chǎn)品或臨床研究結(jié)論；對禁忌癥理解不正確，如將“一次使用”、“出現(xiàn)過敏立即停用”等注意事項列入禁忌癥。（3）描述不統(tǒng)一。最常見的是結(jié)構(gòu)組成描述前后不一致。（4）描述不清晰。產(chǎn)品配方不明確、規(guī)格型號劃分依據(jù)及含義不明確。

3.研究資料

研究資料是產(chǎn)品研發(fā)過程形成的文件及記錄，是證明產(chǎn)品安全、有效的重要文件，是制定產(chǎn)品技術(shù)要求和產(chǎn)品使用說明書的重要依據(jù)。第二類無源醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊應(yīng)提交的研究資料通常包含六個方面：產(chǎn)品性能研究、生物相容性研究、生物安全性研究、滅菌/消毒工藝研究、產(chǎn)品有效期和包裝研究、其他證明安全性和有效性的研究［1］。常見問題如下：

3.1產(chǎn)品性能研究：沒有詳細的指標(biāo)確定依據(jù)。通常為參考國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)，或與同類產(chǎn)品比較，或依據(jù)臨床實際等。由企業(yè)自定的技術(shù)要求和試驗方法未能提供充分依據(jù)。導(dǎo)致產(chǎn)品技術(shù)要求指標(biāo)制定不合理或試驗方法不具有可操作性（試驗方法重現(xiàn)性差或取樣量、浸提條件等未明確）。

3.2生物相容性研究：豁免依據(jù)不充分，缺少完整的生物學(xué)評價報告，生產(chǎn)用材料、配方、適用范圍、初包裝、加工工藝等內(nèi)容不詳，未能嚴(yán)格按照《GB/T16886.1-2011醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》標(biāo)準(zhǔn)要求提交。如僅提供供應(yīng)商的材料生物相容性報告，而未考慮加工工藝、初包裝等其他因素對最終產(chǎn)品的生物相容性影響。

3.3滅菌/消毒工藝研究：以無菌形式提供的產(chǎn)品需對其滅菌工藝進行研究，由終端用戶滅菌或消毒的產(chǎn)品應(yīng)對合理的滅菌或消毒方法進行研究。生產(chǎn)非無菌產(chǎn)品的企業(yè)往往忽略了終端滅菌/消毒方法的驗證，未能給終端用戶提供合理的滅菌/消毒方法。以無菌形式提供的產(chǎn)品通常為環(huán)氧乙烷滅菌或鈷60輻照滅菌。前者為企業(yè)自行滅菌并進行驗證，后者為委托有資質(zhì)的企業(yè)進行滅菌，但質(zhì)量體系要求驗證必須由企業(yè)自行完成。滅菌工藝驗證報告常見的問題有：（1）相關(guān)信息不明確或不完整，如產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、包裝尺寸、包裝規(guī)格、包裝材質(zhì)、滅菌產(chǎn)品裝載方式、生物指示劑及擺放位置、傳感器布置、環(huán)氧乙烷滅菌劑、滅菌設(shè)備型號、滅菌工藝參數(shù)等［3］。上述內(nèi)容有變動需重新進行驗證，因此明確這些內(nèi)容很重要。（2）沒有確定無菌保證水平（SAL）。通常認(rèn)為SAL達到10～6時產(chǎn)品無菌。

3.4產(chǎn)品效期和包裝研究：僅無菌產(chǎn)品提供該研究資料，非無菌產(chǎn)品沒有提供。驗證報告常見的問題有：（1）絕大多數(shù)企業(yè)僅能提供加速老化驗證報告，不能提供產(chǎn)品的實時老化驗證報告。（2）加速老化后的產(chǎn)品未進行全性能測試。（3）加速老化時間確定不合理，如配藥用注射器產(chǎn)品在65°C條件老化28天即推斷相當(dāng)于3年的效期。（4）有的企業(yè)沒有老化試驗箱等設(shè)備，委托研究機構(gòu)來驗證，而研究機構(gòu)出具的驗證報告相當(dāng)簡單，且非全性能驗證報告。（5）原始檢驗記錄數(shù)據(jù)或單位有誤，或記錄內(nèi)容與申報產(chǎn)品不相關(guān)。（6）忽略了配件的效期和包裝研究。

4.生產(chǎn)制造信息

常見問題為：（1）工藝流程圖中沒有標(biāo)明關(guān)鍵工序和特殊工序。未明確工藝參數(shù)、加工助劑等信息。（2）沒有對生產(chǎn)場地和研制場地進行說明。

5.臨床評價資料

主要有以下幾點問題：（1）按“列入《免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄》［5］產(chǎn)品的臨床評價要求”提交的臨床評價資料缺少與已上市同類產(chǎn)品的對比。（2）“通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價”［4］，按該途徑提交臨床評價的企業(yè)居多，但都存在文獻資料太少或文獻內(nèi)容與申報產(chǎn)品不符、文獻數(shù)據(jù)未進行質(zhì)量評價和統(tǒng)計處理等問題，且無法提供同類產(chǎn)品工藝、技術(shù)指標(biāo)與申報產(chǎn)品基本等同的支持性材料。（3）臨床試驗：樣本選擇不能覆蓋所有病種或被研究的例數(shù)不足以支撐產(chǎn)品對該病種有效，導(dǎo)致臨床試驗數(shù)據(jù)無法支撐產(chǎn)品預(yù)期用途；臨床評價標(biāo)準(zhǔn)只有定性指標(biāo)，但仍需通過定量指標(biāo)來證明產(chǎn)品的有效性；經(jīng)過臨床試驗研究的產(chǎn)品說明書仍然存在不少問題，如不正確的禁忌癥，使用方法不規(guī)范。

6.產(chǎn)品技術(shù)要求

常見問題有：（1）格式不正確，如字體使用不當(dāng)；單位、符號等不符合國標(biāo)；規(guī)格型號劃分不清晰；檢驗方法條款與性能指標(biāo)條款不對應(yīng)。（2）規(guī)格不明確，出現(xiàn)“按供貨合同規(guī)定”等。（3）技術(shù)指標(biāo)制定不合理，缺少影響產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵指標(biāo)。如陰道用產(chǎn)品微生物限度未制定白色念珠菌指標(biāo)，帶配件的醫(yī)用敷料沒有制定配件（如推注器、噴瓶）的性能指標(biāo)。（4）檢驗方法不明確，重現(xiàn)性和可操作性差。如未明確取樣部位、試驗樣品數(shù)量、自定方法未進行驗證等。（5）引用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等非現(xiàn)行有效版本，有強制性標(biāo)準(zhǔn)的未能采納全部適用條款。

7.風(fēng)險分析資料

應(yīng)依據(jù)《YY/T 0316-2008醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》對產(chǎn)品進行風(fēng)險分析。常見問題為：（1）風(fēng)險可接受性準(zhǔn)則制定不合理。（2）對產(chǎn)品安全特征判定不合理。（3）對危害如何轉(zhuǎn)化為危害處境和如何由于事件序列或環(huán)境而產(chǎn)生損害的邏輯進程［5］未進行分析。（4）風(fēng)險分析不完整，如未覆蓋整個生命周期、缺少剩余風(fēng)險的綜合評價、對降低風(fēng)險分析的措施未進行驗證。

8.說明書及包裝樣稿

該項資料應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）要求，常見問題為：（1）格式不規(guī)范。如缺少編制/修訂日期，缺少所用圖形、符號、縮寫等內(nèi)容的解釋。項目內(nèi)容與法規(guī)名稱不一致，如［適用范圍］編寫為［預(yù)期用途］、［適應(yīng)癥］等。（2）將注意事項作為禁忌癥。（3）使用方法中產(chǎn)品包裝形式與實際不符，如將包裝在一起的兩個組件描述為分別打開包裝。（4）公認(rèn)的禁忌癥未列入。（5）缺少必要的注意事項，如連續(xù)使用時間、特殊人群使用的提示等。（6）結(jié)構(gòu)組成、適用范圍、性能指標(biāo)等與產(chǎn)品技術(shù)要求等其他申報資料不一致。

綜上所述，申報資料中存在的不規(guī)范問題突出，要從根本上提高申報資料水平，提幾點建議：（1）企業(yè)應(yīng)提高主體責(zé)任意識，重視法律法規(guī)，由專人負責(zé)政策法規(guī)的搜集、整理和應(yīng)用指導(dǎo)，確保產(chǎn)品在設(shè)計開發(fā)過程中遵循法規(guī)要求。（2）企業(yè)應(yīng)努力提高自身技術(shù)水平，并在產(chǎn)品研發(fā)過程咨詢臨床、檢驗等各方專家意見，確保產(chǎn)品開發(fā)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，形成技術(shù)文件科學(xué)規(guī)范。（3）加強人才培養(yǎng)，加強法規(guī)和技術(shù)資料的培訓(xùn)。

［1］ 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告［S］.2014，9.

［2］ 李非，袁鵬等.“醫(yī)療器械安全有效基本要求”研究及其在我國的應(yīng)用.中國醫(yī)療器械信息［J］.2015，21（12）:6-10.

［3］ 黃靖雄，周適明.工業(yè)環(huán)氧乙烷滅菌的驗證和常規(guī)監(jiān)測.中國醫(yī)療器械信息［J］.2010，16（8）:33-36.

［4］ 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則的通告［S］.2015，5.

［5］ YY/T 0316-2008 醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用［S］.北京：中國標(biāo)準(zhǔn)出版社，2008，11.

Analysis on the Common Problems of Second Types of Non-Active Medical Device Registration in Jiangxi Province Under the New Laws and Regulations

WU danLI pingYAN FengWEI Lu-hanDrug approval center jiangxi province（Nanchang330046）

In this paper， the implementation of the new regulations in jiangxi province， the second category of passive declare common medical device registration askedTopic are analyzed， and put forward Suggestions for improvement.

registered， medical apparatus and instruments， declare

1006-6586（2016）10-0042-04

R194

A

2016-01-12

吳丹，工程師；李平，主任藥師；鄢峰，主管醫(yī)師；魏璐晗，碩士。