可用于3D打印口腔個性化修復(fù)體的生物醫(yī)用材料的研究進展

田冶曾慶慧胡相華任雅清田小俊

1 廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗所 （廣州 510663）

2 廣州市生物醫(yī)用血液凈化材料研究與開發(fā)重點實驗室 （廣州 510663）

3 暨南大學(xué)材料科學(xué)與工程系 （廣州 510632）

可用于3D打印口腔個性化修復(fù)體的生物醫(yī)用材料的研究進展

田冶1,2曾慶慧3胡相華1任雅清1田小俊1,2

1 廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗所 （廣州 510663）

2 廣州市生物醫(yī)用血液凈化材料研究與開發(fā)重點實驗室 （廣州 510663）

3 暨南大學(xué)材料科學(xué)與工程系 （廣州 510632）

3D打印技術(shù)能夠根據(jù)患者的需要，快速制備個性化修復(fù)體，并能對修復(fù)體的微觀結(jié)構(gòu)進行精密控制，因此在口腔種植修復(fù)領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用，已經(jīng)成為常規(guī)制作牙科修復(fù)體之外的又一可靠選擇。目前，可供3D打印的生物醫(yī)用材料種類較少，這是制約該項技術(shù)發(fā)展的重要因素。本文主要概述了目前在3D打印領(lǐng)域，用于口腔種植修復(fù)的幾類生物醫(yī)用材料的應(yīng)用和研究進展。

3D打印 生物醫(yī)用材料 口腔修復(fù) 個性化修復(fù)體

由于人齒的形狀復(fù)雜，個體差異性大，如何快速定制與患者缺損部位完美匹配的個性化修復(fù)體是目前口腔修復(fù)領(lǐng)域的主要研究方向。傳統(tǒng)的口腔修復(fù)體的制作工序包括取膜，灌注石膏模型，修復(fù)體設(shè)計，制作蠟型，模型包埋、鑄造等多道工序，加工過程復(fù)雜，耗時長。在制取印模、翻制耐火模型、裝盒等過程中，會不可避免地產(chǎn)生誤差，降低修復(fù)體精密度，且易產(chǎn)生粘沙、縮孔、裂紋、冷隔與偏析等鑄造缺陷。如何精確、快速成型以及實現(xiàn)植入體空隙的梯度控制，以滿足個性化種植的需要，是目前口腔修復(fù)的重點研究方向。近年來，隨著數(shù)字化技術(shù)的發(fā)展，3D打印以其靈活的個性化定制特色，在個體化、精準化要求的口腔修復(fù)領(lǐng)域正得到廣泛的關(guān)注。

1.3D打印的簡介

3D打印（3D printing）為快速成型（Rapid prototyping，RP）技術(shù)的一種，也稱為增材制造技術(shù)。3D打印被國內(nèi)外一致認為是21世紀最具顛覆性的成型加工技術(shù)，其工作原理類似于傳統(tǒng)的噴墨打印[1]，是利用掃描形成的三維數(shù)字模型，根據(jù)“分層制造，逐層疊加”的原理，快速制備出三維實體的一種分層制造技術(shù)[2]。目前，應(yīng)用較多的3D打印技術(shù)包括選擇性激光燒結(jié)（selected laser sintering，SLS）、選擇性激光熔化（selected laser melting，SLM）、光固化成型（stereo lithography apparatus，SLA）和熔融沉積成型（fused deposition modeling，F(xiàn)DM）等[3]。其中SLS和SLM主要用于金屬和無機非金屬材料的打印，這兩種技術(shù)對材料的要求廣泛，理論上任何激光加熱后能在顆粒間形成原子間連接的粉末材料都可以作為其成形材料，且打印精度較高；SLA主要使用的原料為光敏性樹脂，是通過紫外激光束在光敏樹脂表面進行逐層掃描，被掃描區(qū)域的樹脂層發(fā)生光聚合反應(yīng)而最終固化成形；FDM所使用的原料則通常為熱塑性高分子，該技術(shù)的優(yōu)點是成型精度高，支架強度好，因為其沒有使用溶劑或其他添加劑，所以成型無需后續(xù)的除雜質(zhì)步驟。3D打印技術(shù)具有能夠按照設(shè)計的模型構(gòu)建特定空間結(jié)構(gòu)的能力，并能夠在制備打印體時對其微觀結(jié)構(gòu)進行精確控制，這種具有獨特優(yōu)勢的新興技術(shù)，正在越來越廣泛地影響著各行各業(yè)的發(fā)展。

隨著生物制造這一概念的提出以及患者個性化需求的不斷增長，3D打印在醫(yī)療領(lǐng)域?qū)⑵涠ㄖ苹奶匦愿前l(fā)揮得淋漓盡致，目前其主要應(yīng)用和研究方向包括：一是醫(yī)療輔助器具，包括醫(yī)療模型、診療器械、康復(fù)輔具等。二是各類植入體，包括利用生物材料打印骨骼、牙齒、關(guān)節(jié)等人工組織替代品。三是生物打印，即打印出含有活體細胞、生長因子的組織工程支架。采用3D打印能夠復(fù)制與患者缺損部位完全匹配的骨骼、牙齒等組織，不僅能對患者缺損處實現(xiàn)完美精準修復(fù)，而且還可在打印同時，在成型的修復(fù)體內(nèi)通過引入細胞以及生長因子來模仿人體內(nèi)的微環(huán)境，從而提高移植和修復(fù)的效果，避免術(shù)后并發(fā)癥和后遺癥。

2.3D打印在口腔種植修復(fù)中的應(yīng)用

隨著光學(xué)掃描技術(shù)和數(shù)字化技術(shù)的發(fā)展，用3D打印技術(shù)制作口腔修復(fù)體已成為齒科行業(yè)的新應(yīng)用。通過結(jié)合使用口腔掃描、CAD/CAM設(shè)計和3D打印，牙科診所、實驗室或生產(chǎn)企業(yè)可以準確、快速地生產(chǎn)牙冠、齒橋、齒科模型等一系列產(chǎn)品。相對于傳統(tǒng)的制作方式，3D打印技術(shù)的最大優(yōu)勢在于：①通過數(shù)字化的掃描方式可以減少人為操作的誤差，使初始數(shù)據(jù)精度提高，為精確制備修復(fù)體提供了前提條件；②通過計算機接收模型數(shù)據(jù)并進行處理，可虛擬出最終修復(fù)體，便于在植入前實現(xiàn)與患者之間的交流；③通過3D打印，將計算機設(shè)計好的數(shù)據(jù)直接“堆疊”打印為立體成品，相對于傳統(tǒng)的切削、熔煉等方法，不僅速度更快、精度更高，且節(jié)約了材料成本[4]。

目前，將3D打印應(yīng)用于口腔種植修復(fù)的主要應(yīng)用包括[5]：

（1）樁核、冠橋的制作

對于樁核、冠橋的制作，3D打印技術(shù)首先通過精密掃描預(yù)備后的牙體、樁道的內(nèi)表面，同時根據(jù)鄰牙表面和對側(cè)同名牙的外形，打印出樁核、冠橋模型，并使用金屬材料或全瓷材料來制作修復(fù)體。研究顯示，采用3D打印的樁核其邊緣密合性和內(nèi)部密合性等均優(yōu)于采用傳統(tǒng)失蠟鑄造法制備的樁核[6]。Wu等采用3D打印制作蠟型鑄造完成鈦金屬全冠，發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)的鈦金屬修復(fù)體制作方法相比，其功能外形更加精確，并且冠修復(fù)體的內(nèi)部用X射線掃描檢測無氣孔[7]。

（2）可摘局部義齒的制作

3D打印技術(shù)直接制作可摘局部義齒支架，克服了傳統(tǒng)手工工藝和鑄造包埋技術(shù)操作不確定性、重復(fù)性的缺點，通過掃描獲得患者口內(nèi)的三維數(shù)據(jù)，依據(jù)牙齒和粘膜準確的形態(tài)，制作出的義齒密合性大大增加，對提高修復(fù)體的成功率和舒適度有了科學(xué)的保障。諸深陽等對上頜牙列缺患者進行可摘局部義齒鑄造支架進行三維數(shù)字化建模，并利用SLA制作義齒支架蠟型熔模，再進行常規(guī)包埋、鑄造制備的鈷鉻合金支架，具有良好的臨床效果[8]。Williams等對臨床病例進行觀察后認為3D掃描所獲取的口內(nèi)數(shù)據(jù)模型可以很好地分析牙齒表面的特征，通過3D打印技術(shù)可以制作更薄、形狀更復(fù)雜的可摘局部義齒支架[9]。

（3）全口義齒的制作

3D打印技術(shù)應(yīng)用于全口義齒的制作，主要通過設(shè)計修復(fù)體的石膏陰模腔、人工牙和樹脂基托的充填，完成修復(fù)體。數(shù)字化的設(shè)計與制作克服了因取模導(dǎo)致的誤差，避免基托過長或過短。Sun等利用計算機輔助設(shè)計獲取了無牙頜和人工牙表面數(shù)據(jù)，制作出了全口的石膏模腔，并充填人工牙、壓鑄基托樹脂，完成全口義齒制作[10]。Meneghello等采用計算機設(shè)計牙齒形態(tài)，體外模擬牙齒運動過程，動態(tài)掌握牙合力的大小，制作出的全口義齒咬合接觸更加準確[11]。

（4）在種植修復(fù)中的應(yīng)用

3D打印技術(shù)通過獲取的三維數(shù)據(jù)可以分別實現(xiàn)骨支持、粘膜支持以及牙支持3種水平的種植手術(shù)導(dǎo)板，使得種植體的植入更為精確。Chen等通過三維掃描儀獲得牙齒和牙槽骨的詳細信息，利用圖像配準技術(shù)實現(xiàn)激光掃描數(shù)據(jù)與CT數(shù)據(jù)的融合，使用SLA制作牙支持式和骨支持式相結(jié)合的種植手術(shù)導(dǎo)板，克服了導(dǎo)板與植入位點匹配度差異所導(dǎo)致的不穩(wěn)定現(xiàn)象[12]。

3.可用于齒科修復(fù)的3D打印材料

3D打印技術(shù)在齒科修復(fù)領(lǐng)域有著顯著的優(yōu)勢，隨著生物醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展成熟，利用3D打印技術(shù)制作出與自體牙相同材質(zhì)的牙齒也有可能。但在現(xiàn)階段，3D打印技術(shù)的臨床應(yīng)用仍面臨一系列的挑戰(zhàn)，其中打印材料是制約3D打印發(fā)展的一大瓶頸。該技術(shù)的實現(xiàn)不僅對打印材料的種類、成分、特性有一定的要求，還需對成型過程中的材料變化有嚴格的控制，另外還要求材料具有良好的生物相容性。目前可供口腔修復(fù)的打印材料有限，主要包括鈦、鈷等金屬材料，陶瓷等無機非金屬材料和樹脂等高分子材料。

（1）金屬材料

能夠不同程度地滿足“醫(yī)用級”標準，并在臨床上得到應(yīng)用的牙科材料主要有鈷鉻合金、鎳鉻合金、不銹鋼和鈦及其合金等。在這些牙科材料中鈦及其合金能更大限度地適應(yīng)作為牙科材料的極苛刻的應(yīng)用條件，如純鈦的硬度及變形更接近于人的自然牙齒，讓人有良好的咀嚼感，鈦及其合金的耐腐蝕性更高于鈷基合金和不銹鋼，這些都表明了作為牙科材料的鈦及其合金相對其他的金屬牙科材料有著無可比擬的優(yōu)越性。在2007年，吳江等就通過優(yōu)化工藝參數(shù)，應(yīng)用激光快速成型技術(shù)制備了外形尺寸良好的全口義齒鈦基托，認為該技術(shù)與臨床常規(guī)方法相比，節(jié)約時間和材料，簡化了工藝步驟，實現(xiàn)了數(shù)字化、無模化成型[13]。王曉波等則進一步研究了純鈦全冠的激光立體成形方法，發(fā)現(xiàn)制作的純鈦全冠雖然在局部仍存在一些不平整及點狀的缺陷，但表面仍較光滑[14]。Traini等制作了具有不同孔隙率的鈦鋁釩合金口腔種植體，并對其顯微結(jié)構(gòu)和機械性能的關(guān)系進行了深入研究，經(jīng)過改善加工工藝，制備出與人體組織具有良好相容性的種植體，并通過控制孔隙率來適應(yīng)不同骨質(zhì)的彈性模量，從而最大程度上減小應(yīng)力屏蔽效應(yīng)及提高長期性[15]。Chen等模仿牙根形態(tài)制作了有螺紋和沒有螺紋的兩種純鈦種植體，結(jié)果顯示種植體具有高密度、高強度及足夠的尺寸精度，并且有螺紋的種植體比沒有螺紋的種植體具有更好的應(yīng)力分布、較小的微移動和較好的初期穩(wěn)定性[16]。對于其他金屬材料，有研究對快速成型鈷鉻合金進行顯微組織結(jié)構(gòu)、機械性能和熱膨脹系數(shù)的研究，發(fā)現(xiàn)快速成型鈷鉻合金與烤瓷鑄造鈷鉻合金成分基本相同，除了延展率低于后者以外，其屈服強度、維式顯微硬度、抗拉強度基彈性模量均高于鑄造鈷鉻合金[17]。Xin等將SLM打印的鈷鉻合金材料在人工唾液中放置7天后比同條件下的鑄造鈷鉻合金釋放出較少的鈷離子和鉬離子，并用細胞生長實驗證明了3D打印技術(shù)加工的口腔金屬材料比鑄造金屬材料具有更加優(yōu)越的生物安全性及生物相容性[18]。

（2）無機非金屬材料

牙科無機非金屬材料包括陶瓷、玻璃、碳素等，其化學(xué)性能穩(wěn)定，具有良好的生物相容性。根據(jù)生物性能，可以分為兩類：（1）近于惰性的生物陶瓷，如氧化鋁、氧化鋯以及醫(yī)用碳素材料等。這類材料的結(jié)構(gòu)都比較穩(wěn)定，分子中的鍵力較強，都具有較高的強度、耐磨性及化學(xué)穩(wěn)定性。（2）生物活性陶瓷，如羥基磷灰石、生物活性玻璃等，在生理環(huán)境中可通過其表面發(fā)生的生物化學(xué)反應(yīng)與生體組織形成化學(xué)鍵性結(jié)合；可降解吸收陶瓷，如石膏、磷酸三鈣陶瓷，在生理環(huán)境中可被逐步降解和吸收，并隨之為新生組織替代，從而達到修復(fù)或替代被損壞組織的目的。3D打印技術(shù)在無機方面具有相當大的潛能和優(yōu)勢：激光的高能量密度可以實現(xiàn)陶瓷粉末的液相燒結(jié)，可以提高陶瓷修復(fù)體的美學(xué)效果；非接觸式的加工過程可以降低高強度結(jié)構(gòu)陶瓷的加工難度；快速熔凝的加工過程可以使陶瓷晶粒細化，從而改善其微觀結(jié)構(gòu)、提高其力學(xué)性能。有研究利用3D打印氧化鋯口腔修復(fù)體，氧化鋯粉末以固體形式儲存于噴頭以被噴射，噴射時氧化鋯以泥漿形式噴射成型，再以高溫?zé)Y(jié)以增加瓷塊的致密度。利用此技術(shù)制備的氧化鋯全瓷修復(fù)體和天然牙有著類似的吸光度及透光性等特性，加之底冠具有較好的強韌性，成為口腔臨床較為理想的修復(fù)體[19]。Ebert等發(fā)現(xiàn)，3D打印制作出的氧化鋯強度和抗壓強度都能滿足臨床修復(fù)的要求，精確度高，并且相對于傳統(tǒng)CAD-CAM切削工藝，節(jié)省了制作材料，顯示出了巨大的潛力[20]。Qian等研究表明，以鈦/羥基磷灰石復(fù)合材料為原料打印的功能梯度種植體有利于成骨細胞的生長，在口腔種植方面有很好的應(yīng)用前景[21]。

（3）高分子材料

由于壓縮強度、硬度和耐腐蝕性等方面的不足，可用于口腔修復(fù)的高分子類材料較少，主要有用于制備印模的橡膠和用于義齒基托、整體牙修復(fù)的丙烯酸類聚合物。利用3D技術(shù)打印高分子材料在口腔種植修復(fù)中的應(yīng)用主要包括：（1）制作蠟型，相較于快速成型直接制作修復(fù)體而言，先利用3D打印制作熔模，之后運用傳統(tǒng)工藝鑄造制作修復(fù)體的成本相對較低，可降低加工成本，固定義齒或活動義齒支架部分通常為在代型上制作熔模后鑄造完成，熔模一般用蠟或樹脂材料制作；（2）直接制作修復(fù)體，主要應(yīng)用于固定義齒、活動義齒基托部分，修復(fù)體熔模、種植外科導(dǎo)板的制作等。李瑤等以聚乳酸為原料，利用FDM制作個性化種植修復(fù)牙，結(jié)果顯示修復(fù)體的精密度良好，與真實牙誤差小，并認為如果以聚乳酸/羥基磷灰石復(fù)合材料為原料打印修復(fù)體，能夠誘導(dǎo)牙槽窩周圍成骨細胞向修復(fù)體定向黏附，促進骨組織生長，提高修復(fù)體強度，增強個性化種植修復(fù)體的固位力、摩擦力以及后期的穩(wěn)定性[22]。牛茂等利用3D打印技術(shù)制作可摘局部義齒支架樹脂，表明其在牙合支托和連接體適合性良好，而在卡環(huán)部位精確度有待提高，并認為這是由于光敏樹脂在紫外光照射固化過程中會發(fā)生體積收縮，且收縮易發(fā)生在成型件細、薄部位所致[23]。而近期Groningen大學(xué)的研究人員將抗菌的季銨鹽摻入現(xiàn)有的牙科樹脂聚合物中，利用3D打印出一系列的牙科對象，如假牙和正畸牙套等，可以有效殺滅口腔中的變形鏈球菌，被 認為是有效預(yù)防口腔類疾病的一種治療方式。

4.展望

3D打印技術(shù)以其優(yōu)良的精密度和高效性正逐步取代傳統(tǒng)工藝，在口腔種植修復(fù)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。但就目前的發(fā)展來看，3D打印產(chǎn)品在口腔領(lǐng)域的臨床應(yīng)用仍面臨一系列的挑戰(zhàn)。究其原因，首先在于原料的選擇面窄，既要考慮其生物相容性、降解性能、力學(xué)性能等因素，又需考慮其可加工型以及是否適宜規(guī)?；a(chǎn)以滿足市場需求，因此開發(fā)合適的3D打印原料依然任重而道遠。這些尚未得到解決的問題制約了3D打印技術(shù)在臨床上的應(yīng)用，是未來此領(lǐng)域亟待解決的重要課題，也是目前科研工作者正在努力攻克的難關(guān)之一。

[1] 王忠宏, 李揚帆, 張曼茵. 中國3D打印產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)狀及發(fā)展思路[J]. 經(jīng)濟縱橫, 2003,1：90-93.

[2] Derby B. Printing and prototyping of tissues and scaffolds [J]. Science, 2012,338：921- 926.

[3] Seol YJ, Kang TY, Cho DW. Solid freeform fabrication technology applied to tissue engineering with various biomaterials. Soft Matter, 2012,8：1730-1735.

[4] 余冬梅, 張建斌. 3D打?。憾ㄖ苹t(yī)療修復(fù)[J]. 金屬世界, 2016,1：21-28.

[5] 彭媛媛, 趙彬, 武峰, 等. 3D打印技術(shù)在口腔修復(fù)中的應(yīng)用[J]. 中國醫(yī)學(xué)工程, 2016,24：37-39.

[6] 陳煒, 李國華, 龔振寧, 等. 快速成型制造技術(shù)制作個體化樁核的適合性分析[J]. 中華口腔醫(yī)學(xué)研究雜志, 2011,5：47-50.

[7] Wu M, Tinschert J, Augthun M, et al. Application of laser measuring numerical simulation and rapid prototyping to titanium dental castings [J]. Dent Mater, 2001,17：102-108.

[8] 諸森陽, 蔡玉惠, 戴寧, 等. 可摘局部義齒鑄造支架鑄型CAD/CAM技術(shù)的臨床初步應(yīng)用研究[J]. 口腔醫(yī)學(xué), 2009,29：126-129.

[9] Williams RJ, Bibb R, Rafk T, et al. A technique for fabricating patterns for removable partial denture frameworks using digitized casts and electronic surveying [J]. J Prosthet Dent, 2004,91：85-88.

[10] Sun Y, Lu P, Wang Y. Study on CAD&RP for removable complete denture [J]. Comput Methods Programs Biomed, 2009,93：266-272.

[11] Meneghello R, Savio G, Raffaeli R, et al. An integrated methodology for the functional design of dental prosthesis [J]. Int J Interact Des Manuf, 2013,7：103-114．

[12] Chen XJ, Yuan JB, Wang CT, et al. Modular preoperative planning software for computer-aided oral implantology and the application of a novel stereolithographic template：a pilot study [J]. Clin Implant Dent Relat Res, 2010,12：181-193.

[13] 吳江, 高勃, 譚華, 等. 應(yīng)用激光快速成形技術(shù)制造全口義齒鈦基托[J]. 中國激光, 2006,33：1139-1142.

[14] 王曉波, 高勃, 孫應(yīng)明, 等. 激光立體成形技術(shù)制備純鈦全冠的初步研究[J]. 實用口腔醫(yī)學(xué)雜志, 2009,25：315-318.

[15] Traini T, Mangano C, Sammons RL, et al. Direct laser metal sintering as a new approach to fabrication of an isoelastic functionally graded material for manufacture of porous titanium dental implants [J]. Dental Materials, 2008,24：1525-1533.

[16] Chen J, Zhang Z, Chen X, et al. Design and manufacture of customized dental implants by using reverse engineering and selective laser melting technology [J]. J Prosthet Dent, 2014,112：1088-1095.

[17] 劉治, 呂曉衛(wèi), 張春寶, 等. 激光快速成形鈷鉻合金機械性能研究[J]. 實用口腔醫(yī)學(xué)雜志, 2010,26：433- 436.

[18] Xin X Z, Xiang N, Chen J, et al. In vitro biocompatibility of Co-Cr alloy fabricated by selective laser melting or traditional casting techniques [J]. Materials Letters, 2012,88：101-103.

[19] 陳春秀, 文學(xué)錦．計算機輔助設(shè)計和計算機輔助制造二氧化鋯全瓷修復(fù)體的護理配[J]． 國際口腔醫(yī)學(xué)雜志, 2014,1：140- 142．

[20] Eberr J, Ozkol E, Zeehner A, et al. Direct inkjet printing of dental proscheses made of zirconia. [J]. J Dent Res., 2009,88：673-676.

[21] Qian C, Zhang F, Sun J. Fabrication of Ti/HA composite and functionally graded implant by three-dimensional printing [J]. Biomed Mater Eng, 2015,25：127-136.

[22] 王寧, 李杰, 王曉龍. 應(yīng)用3D打印熔融沉積技術(shù)制作個性化種植修復(fù)體的精確度研究[J]. 華西口腔醫(yī)學(xué)雜志, 2015,33：509-512.

[23] 牛茂, 許在俊, 李月. 基于三位打印技術(shù)制作可摘局部義齒支架樹脂熔模的適合性研究[J]. 重慶醫(yī)學(xué), 2015,44：1235-1238.

Research Development of Biomedical Materials Used for 3D Printed Oral Custom Restoration

TIAN Ye1,2ZENG Qing-hui3HU Xiang-hua1REN Ya-qing1TIAN Xiao-jun1,2
1 Institute of Guangdong Medical Equipment Quality Supervision and Inspection (Guangzhou 510663)
2 Guangzhou Biomedical Blood Purifcation Materials Research and Development Key Laboratory (Guangzhou 510663)
3 Department of Materials Science and Engineering, Jinan University (Guangzhou 510632)

3D printing technology could prepare custom restoration rapidly as patient’s need, and control the microstructure of restoration critically. It had been applied for oral custom repair widely, and become one of the reliable routines for preparation of oral restoration besides conventional methods. Currently, there are fewer types of biomedical materials available for 3D printing, which is an important factor restricting the development of this technology. This paper mainly summarized the application and research progress of several biomedical materials in the feld of 3D printing for oral repair.

3D printing, biomedical materials, oral repair, custom restoration

1006-6586(2016)11-0014-05

R318.08

A

2016-08-16

田冶，博士后，主要從事生物醫(yī)用材料領(lǐng)域研究。

廣東省科技計劃(編號：2014A040401028)，廣州市科技計劃（編號：201510010135）資助。