血管性癡呆與亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性研究進(jìn)展

李　霖　張　晗　張翕婷　趙　培　朱金墻

(天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津　300193)

?

血管性癡呆與亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性研究進(jìn)展

李霖張晗1張翕婷趙培朱金墻1

(天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津300193)

血管性癡呆；亞甲基四氫葉酸還原酶；基因多態(tài)性；同型半胱氨酸

血管性癡呆(VD) 是老年期癡呆的主要類型之一，是由一系列腦血管因素( 腦組織梗死、低灌注或出血等) 導(dǎo)致腦組織損害引起的以認(rèn)知功能障礙為特征的綜合征〔1〕。研究表明，年齡>65歲的人群中患病率為1%～4%，且每增加5歲患病率增加1倍〔2，3〕。臨床研究和流行病學(xué)調(diào)查表明同型半胱氨酸(Hcy)水平升高是許多心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)也可能是VD的危險(xiǎn)因素之一〔4，5〕。5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是Hcy代謝的關(guān)鍵酶，MTHFR基因突變可引起高同型半胱氨酸血癥〔6〕。因此，MTHFR可能是腦血管疾病的遺傳易感因素。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，MTHFR基因多態(tài)性對(duì)VD的影響已引起許多學(xué)者的關(guān)注。

1　Hcy水平與VD

Hcy水平升高是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素。近年來國內(nèi)外研究顯示，高同型半胱氨酸血癥可能也是VD的危險(xiǎn)因素。Sachdev〔7〕研究表明，高同型半胱氨酸血癥可能通過誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化及其造成的腦缺血壞死、腦白質(zhì)疏松癥、腦萎縮等，從而導(dǎo)致VD的發(fā)生。Schafer等〔8〕研究表明，血漿Hcy水平升高與認(rèn)知功能降低有關(guān)，認(rèn)為高同型半胱氨酸血癥可能是認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素之一。Ravaglia等〔9〕對(duì)62名65歲以上認(rèn)知能力正常的老年人進(jìn)行包括智能和語言在內(nèi)的多項(xiàng)神經(jīng)心理學(xué)測試，發(fā)現(xiàn)受試者血漿總Hcy增高與語言能力下降有關(guān)。這種能力下降可見于VD患者中，提示高同型半胱氨酸血癥可能是VD的一個(gè)早期標(biāo)志。近年來，國內(nèi)許多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，VD患者血漿Hcy水平明顯高于非VD患者，且VD嚴(yán)重程度與血漿Hcy水平呈正相關(guān)〔10～12〕。

目前研究表明，Hcy導(dǎo)致VD的機(jī)制可能為直接損害大腦皮層神經(jīng)元，損傷海馬神經(jīng)元DNA修復(fù)功能，加劇內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元的氧化損傷，破壞腦組織內(nèi)的微循環(huán)狀態(tài)，改變神經(jīng)元可塑性，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙〔13，14〕。

2　MTHFR基因多態(tài)性與Hcy水平

MTHFR是一種黃素蛋白。MTHFR基因定位于染色體1P36.3上，包括11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子，cDNA全長為2.2 kb。研究發(fā)現(xiàn)，MTHFR基因至少有6個(gè)位點(diǎn)易發(fā)生堿基突變(C堿基容易突變?yōu)門堿基)，分別位于559、677、692、985、1 015和1 081處，其中以第4外顯子的C677T位點(diǎn)堿基突變最為常見。突變后產(chǎn)生的3種基因型為：野生純合型C/C (198bp) 、雜合型C/T(198/175 bp)及突變純合型T/T (175 bp)〔15〕。MTHFR可將亞甲基四氫葉酸還原為甲基四氫葉酸，參與Hcy的再甲基化過程，是Hcy代謝途徑中的關(guān)鍵酶之一。再甲基化過程中，MTHFR 催化5，10-亞甲基四氫葉酸還原為5’-甲基四氫葉酸，在蛋氨酸合成酶和維生素B12的參與下，Hcy與5’-甲基四氫葉酸合成蛋氨酸和四氫葉酸。MTHFR基因C677T堿基突變可使MTHFR熱敏感性改變而致酶活性改變，突變純合子酶與雜合子酶活性分別只有正常的30%和65%〔16〕。MTHFR活性下降可使血漿中Hcy的水平升高。Casas等〔17〕研究發(fā)現(xiàn)，與CT基因型和CC基因型相比，TT基因型能明顯提高血漿Hcy水平。

3　MTHFR 基因多態(tài)性與VD

血漿Hcy水平升高是腦血管病及VD的危險(xiǎn)因素，MTHFR基因突變使MTHFR的活性下降，導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥。因此，MTHFR基因突變可能與VD密切相關(guān)。Frosst等〔6〕分析了MTHFR基因C677T多態(tài)性與心腦及周圍血管病的關(guān)系，提出MTHFR基因突變(尤其是T/T純合基因型)與血漿Hcy水平升高有關(guān)，是一種重要的血管病危險(xiǎn)因素。另有研究表明，MTHFR基因TT型是冠心病、高血壓、中風(fēng)及小血管病的危險(xiǎn)因素，而以上疾病都是導(dǎo)致VD發(fā)生的重要原因〔18～22〕。Gorgone等〔23〕研究發(fā)現(xiàn)，MTHFR基因TT型與認(rèn)知功能障礙相關(guān)。因此，MTHFR基因多態(tài)性被認(rèn)為是VD的危險(xiǎn)因素之一。Liu等〔24〕對(duì)MTHFR C677T基因多態(tài)性與VD的關(guān)系進(jìn)行Meta分析，全球范圍內(nèi)納入11項(xiàng)研究，包括672個(gè)病例及1 038個(gè)對(duì)照，其中6項(xiàng)研究受試者為白種人，5項(xiàng)為亞洲人。結(jié)果表明，MTHFR基因的T等位基因或TT基因型是VD的危險(xiǎn)因素；尤其在亞洲組研究中，TT基因型受試者發(fā)生VD的危險(xiǎn)性是C等位基因攜帶受試者(包括CT基因型和CC基因型)的1.95倍。張艷珍等〔25〕對(duì)143例血管性認(rèn)知功能障礙患者、122 例無認(rèn)知損害腦梗死患者及140例正常者的MTHFR基因C677T基因型進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)3組研究對(duì)象的TT基因型分布有明顯差異(P<0.01)，且血管性認(rèn)知功能障礙組及腦梗死組的T等位基因發(fā)生頻率明顯高于正常對(duì)照組(P<0.05)。血管性認(rèn)知功能障礙組、腦梗死組及正常對(duì)照組中，MTHFR基因C677T有突變者(尤其TT型者) 血漿Hcy水平均顯著高于無基因突變者。MTHFR基因C677T突變致血漿Hcy水平升高可能是血管性認(rèn)知功能障礙發(fā)病的重要遺傳因素。

然而，近年來有研究認(rèn)為MTHFR基因多態(tài)性與VD無關(guān)。Chapman等〔26〕對(duì)41名VD患者、49名老年癡呆患者和40名健康老年人進(jìn)行MTHFR基因檢測，結(jié)果顯示MTHFR多態(tài)性與VD無關(guān)。龐國防等〔27〕對(duì)85例VD患者及130例正常健康老年人的MTHFR基因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn) MTHFR的基因多態(tài)與VD 發(fā)生無明顯相關(guān)性。北愛爾蘭一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，VD與血漿Hcy升高相關(guān)，而與MTHFR基因多態(tài)性無關(guān)〔4〕。吳多斌等〔28〕對(duì)135例散發(fā)性癡呆(SAD)患者、29例VD患者及138例健康老年人(>65歲)進(jìn)行MTHFR基因檢測，計(jì)算各等位基因頻率或突變頻率。結(jié)果顯示病例組T頻率略高于對(duì)照組，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析各組間無顯著性差異。王哲等〔29〕對(duì)42例VD患者與50例正常老年人及48例非癡呆腦梗死患者進(jìn)行MTHFR基因多態(tài)比較，并檢測總Hcy水平，發(fā)現(xiàn)3種基因型之間的血漿Hcy水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鐘巧瑩等〔30〕檢測68例VD及34例非癡呆腦梗死患者的血漿總Hcy水平和MTHFR基因多態(tài)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VD患者的血漿總同型半胱氨酸水平顯著高于非癡呆腦梗死組(P<0.01)，但3組基因型和等位基因頻率相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

MTHFR基因多態(tài)性與VD無關(guān)的原因可能有以下幾點(diǎn)：(l)MTHFR的C677T突變對(duì)老年變性疾病僅有較弱的致病性〔31〕，因而可能未表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。(2)由于年齡及性別是VD的重要危險(xiǎn)因素，研究中病例選擇的差異可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響。(3)研究例數(shù)相對(duì)較少，存在遺傳和疾病異質(zhì)性等。(4)血漿Hcy水平受遺傳與環(huán)境等因素的共同影響，當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果未出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，不應(yīng)排除MTHFR基因影響的可能性。(5)MTHFR基因C677T突變的頻率在不同人群、種族以及地區(qū)分布上存在一定的差異。有研究表明TT基因型突變率在西班牙裔中為13%，在白種人中為8%，在非裔美國人中僅為1.5%〔32〕，而在意大利北部人群中可高達(dá)到21%〔33〕。(6)目前尚無統(tǒng)一的VD診斷標(biāo)準(zhǔn)，且各研究中基因多態(tài)性檢測的方法略有不同。

4　小結(jié)與展望

MTHFR基因突變可降低亞甲基四氫葉酸還原酶的活性，導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥的發(fā)生。Hcy升高與VD的發(fā)生密切相關(guān)。MTHFR基因多態(tài)性可能是VD的潛在危險(xiǎn)因素。然而，目前國內(nèi)外研究表明Hcy和MTHFR與VD發(fā)生的臨床證據(jù)仍不確切，Hcy和MTHFR是否為VD危險(xiǎn)因素的觀點(diǎn)不一致，尚存在爭議。進(jìn)一步明確VD與MTHFR基因多態(tài)性的關(guān)系，將為防治VD提供新的靶點(diǎn)。筆者認(rèn)為關(guān)于VD與MTHFR基因多態(tài)性的關(guān)系的臨床研究設(shè)計(jì)應(yīng)注重以下方面的改進(jìn)：①進(jìn)行大樣本、多地域、多種族及人群的臨床研究，采用多中心、隨機(jī)對(duì)照、雙盲等試驗(yàn)方法，使研究結(jié)果更加可靠；②應(yīng)盡量排除年齡、性別及環(huán)境等VD危險(xiǎn)因素的干擾；③規(guī)范VD的診斷標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)指標(biāo)的檢測方法。

1Benisty S.Current concepts in vascular dementia〔J〕.Geriatr Psychol Neuropsychiatr Vieil，2013；11(2)：171-80.

2Malouf R，Birks J.Donepezil for vascular cognitive impairment〔J〕.Cochrane Database Syst Rev，2004；44(1):307-8.

3McShane R，Areosa SA，Minakaran N.Memantine for dementia〔J〕.Cochrane Database Syst Rev，2006；2(2):CD003154.

4McIlroy SP，Dynan KB，Lawson JT，etal.Moderately elevated plasma homocysteine，methylenetetrahydrofolate reductase genotype，and risk for stroke，vascular dementia，and Alzheimer disease in Northern Ireland〔J〕.Stroke，2002；33(10)：2351-6.

5嚴(yán)春梅，李燕.高同型半胱氨酸血癥與血管性認(rèn)知功能障礙〔J〕.醫(yī)學(xué)綜述，2008；14(21)：3275-8.

6Frosst P，Blom H J，Milos R，etal.A candidate genetic risk factor for vascular disease：a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase〔J〕.Nat Gen,1995;10(2):111-3.

7Sachdev P.Homocysteine，cerebrovascular disease and brain atrophy〔J〕.J Neurol Sci，2004；226(1)：25-9.

8Schafer JH，Glass TA，Bolla KI，etal.Homocysteine and cognitive function in a population-based study of older adults〔J〕.J Am Geriatr Soc，2005；53(3)：381-8.

9Ravaglia G，F(xiàn)orti P，Maioli F，etal.Homocysteine and cognitive performance in healthy elderly subjects〔J〕.Arch Gerontol Geriatr，2004；38(1)：349-57.

10陸少歡.血漿同型半胱氨酸水平與血管性癡呆的相關(guān)性研究〔J〕.中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) ISTIC，2012；9(4)：40-1.

11劉玲，劉琦，楊志勇.血漿同型半胱氨酸水平與血管性癡呆的相關(guān)性研究〔J〕.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013；12(5)：352-3.

12張曉紅，杜雙霞，盧波，等.血漿同型半胱氨酸表達(dá)水平與血管性癡呆的相關(guān)性研究〔J〕.河北醫(yī)藥，2013；35(11)：1671-2.

13Obeid R，Herrmann W.Mechanisms of homocysteine neurotoxicity in neurodegenerative diseases with special reference to dementia〔J〕.FEBS Lett，2006；580(13)：2994-3005.

14Hankey GJ，Eikelboom JW.Homocysteine and vascular disease〔J〕.Lancet，1999；354(9176)：407-13.

15李婧，李愛松.亞甲基四氫葉酸還原酶的基因多態(tài)性與缺血性腦血管病的關(guān)系〔J〕.國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志 ISTIC，2011；38(6)：527-31.

16王忠，劉建勛，王永炎.中風(fēng)相關(guān)基因遺傳多態(tài)性研究進(jìn)展〔J〕.中國藥理學(xué)通報(bào)，2002；18(6)：605-7.

17Casas JP，Bautista LE，Smeeth L，etal.Homocysteine and stroke：evidence on a causal link from mendelian randomisation〔J〕.Lancet，2005；365(9455)：224-32.

18Klerk M，Verhoef P，Clarke R，etal.MTHFR 677C→ T polymorphism and risk of coronary heart Disease A Meta-analysis〔J〕.JAMA，2002；288(16)：2023-31.

19Ariyaratnam R，Casas JP，Whittaker J，etal.Genetics of ischaemic stroke among persons of non-european descent：a Meta-analysis of eight genes involving 32，500 Individuals〔J〕.PLoS Med，2007；4(4)：728-36.

20Xin XY，Song YY，Ma JF，etal.Gene polymorphisms and risk of adult early-onset ischemic stroke：a meta-analysis〔J〕.Thromb Res，2009；124(5)：619-24.

21Qian X，Lu Z，Tan M，etal.A meta-analysis of association between C677T polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene and hypertension〔J〕.Eur J Human Gen，2007；15(12)：1239-45.

22Zintzaras E，Uhlig K，Koukoulis GN，etal.Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism as a risk factor for diabetic nephropathy：a meta-analysis〔J〕.J Human Gen，2007；52(11)：881-90.

23Gorgone G，Ursini F，Altamura C，etal.Hyperhomocysteinemia，intima-media thickness and C677T MTHFR gene polymorphism：a correlation study in patients with cognitive impairment〔J〕.Atherosclerosis，2009；206(1)：309-13.

24Liu H，Yang M，Li GM，etal.The MTHFR C677T polymorphism contributes to an increased risk for vascular dementia：a meta-analysis〔J〕.J Neurol Sci，2010；294(1)：74-80.

25張艷珍，王雁，隋愛華.亞甲基四氫葉酸還原酶 (MTHFR) C677T 基因多態(tài)性與血管性認(rèn)知功能障礙相關(guān)性的研究〔J〕.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2013；30(4)：302-5.

26Chapman J，Wang N，Treves TA，etal.ACE，MTHFR，factor V Leiden，and APOE polymorphisms in patients with vascular and Alzheimer′s dementia〔J〕.Stroke，1998；29(7)：1401-4.

27龐國防，呂澤平，胡才友，等.阿爾茨海默病與血管性癡呆的血管危險(xiǎn)因素及相關(guān)基因的對(duì)比分析〔J〕.中國老年保健醫(yī)學(xué)，2015；13(4)：28-9.

28吳多斌，王魯寧，葉玲，等.SAD，VD 與 MTHFR 基因 C677T 多態(tài)性的相關(guān)性分析〔J〕.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2006；5(8)：775-7.

29王哲，田沈，孫大勇.MTHFR 基因多態(tài)性及同型半胱氨酸水平與血管性癡呆的關(guān)系〔J〕.中國誤診學(xué)雜志，2009；9(18)：4308-9.

30鐘巧瑩，盧禮賢，楊志華，等.血漿同型半胱氨酸水平及 MTHFR 基因多態(tài)性與血管性癡呆的關(guān)系〔J〕.解剖學(xué)研究，2007；29(6)：432-4.

31Nishiyama M，Kato Y，Hashimoto M，etal.Apolipoprotein E，methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) mutation and the risk of senile dementia-an epidemiological study using the polymerase chain reaction (PCR) method〔J〕.J Epidemiol Japan Epidemiol Assoc，2000；10(3)：163-72.

32Conroy JM，Trivedi G，Sovd T，etal.The allele frequency of mutations in four genes that confer enhanced susceptibility to venous thromboembolism in an unselected group of New York State newborns〔J〕.Thromb Res，2000；99(4)：317-24.

33Abbate R，Sardi I，Pepe G，etal.The high prevalence of thermolabile 5-10 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) in Italians is not associated to an increased risk for coronary artery disease (CAD)〔J〕.Thromb Haemost，1998；79(4)：727-30.

〔2016-05-15修回〕

(編輯曲莉)

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81273815，81503279)

朱金墻(1985-)，男，博士，助理研究員，主要從事中醫(yī)藥防治心腦血管疾病研究。

李霖(1990-)，女，博士在讀，主要從事中醫(yī)藥防治心腦血管疾病的研究。

R743.9

A

1005-9202(2016)18-4638-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.18.117

1天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院