華法林使用劑量影響因素及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

馬建贏　李　金　唐燕華

(南昌大學(xué)，江西　南昌　333000)

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·綜述·

華法林使用劑量影響因素及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

馬建贏李金唐燕華1

(南昌大學(xué)，江西南昌333000)

華法林；基因多態(tài)性；CYP2C9；CYP4F2；VKORC1；GGCX；CALU；EPHXl；CYP2C19；預(yù)測(cè)模型

上個(gè)世紀(jì)50年代開(kāi)始，華法林開(kāi)始應(yīng)用于深靜脈血栓形成，房顫以及瓣膜置換術(shù)后患者的抗凝治療，并證實(shí)是安全有效的。但是由于華法林治療窗窄，個(gè)體間存在差異性，要達(dá)到治療效果的華法林劑量仍然較困難。臨床上通常根據(jù)國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)比值(INR)調(diào)整華法林藥量。最近幾年國(guó)內(nèi)外學(xué)者一直在研究華法林的作用機(jī)制以及遺傳基因?qū)W特點(diǎn)，并發(fā)現(xiàn)以及證實(shí)了基因多態(tài)性與華法林劑量的關(guān)聯(lián)性，以基因多態(tài)性來(lái)預(yù)測(cè)華法林合適劑量的模式已經(jīng)應(yīng)用于臨床。本文就目前國(guó)內(nèi)外研究的新的華法林相關(guān)影響因素以及臨床應(yīng)用做一綜述，為進(jìn)一步研究華法林基因與劑量的關(guān)系提供參考。

1　華法林簡(jiǎn)述

維生素K拮抗劑(VKAs)包括苊香豆醇、華法林和苯丙香豆醇，在血栓性并發(fā)癥的預(yù)防和治療上有顯著作用。華法林(35～45 h的半衰期)是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的口服抗凝劑。苊香豆醇(24 h的半衰期)也被運(yùn)用在一些歐洲國(guó)家，包括西班牙、意大利和波蘭〔1〕。華法林是一種 R-華法林和S-華法林共同存在的外消旋混合物，其中S-華法林是比R-華法林抗凝強(qiáng)度更大的異構(gòu)體〔2〕。通過(guò)阻止維生素K循環(huán)通路來(lái)發(fā)揮抗凝作用是華法林抗凝的主要作用機(jī)制。γ羧化作用的維生素K-依賴(lài)凝血因子(凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ )對(duì)凝血至關(guān)重要。這些凝血前體必須通過(guò)谷氨酸羧基化才具有生物活性，谷氨酰殘基羧基化時(shí)，需要氧、二氧化碳及維生素K氫醌(維生素KH2)，缺乏維生素K則上述凝血因子前體的γ-羧化不能正常進(jìn)行〔3，4〕，最終導(dǎo)致凝血障礙。 華法林雖然有抗凝的高效性，但是目前來(lái)說(shuō)其治療窗較窄，個(gè)體差異大。有研究顯示實(shí)現(xiàn)最佳抗凝效果的華法林劑量變化范圍可以高達(dá)10～20倍的差異〔5〕，故達(dá)到臨床最佳治療效果的華法林劑量仍然具有一定挑戰(zhàn)性，臨床上需要反復(fù)監(jiān)測(cè)INR，用凝血活酶所測(cè)得的參比血漿與正常血漿的PT比值和所用試劑標(biāo)出的國(guó)際敏感度指數(shù)(ISI)值計(jì)算出INR，使不同的凝血活酶試劑測(cè)得的結(jié)果具有可比性。目前國(guó)際上普遍接受的INR安全值范圍為2.0～3.0〔6〕，國(guó)內(nèi)與國(guó)外由于人種體質(zhì)的不同，INR安全范圍也有差異，最近研究報(bào)道顯示國(guó)人心臟瓣膜置換術(shù)后口服華法林治療時(shí)INR值的最佳范圍為1.88～2.52〔7〕。臨床上達(dá)到INR安全范圍的華法林劑量較難，過(guò)多過(guò)少的抗凝劑量都可能導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，比如栓塞、出血等。Budnitz等〔8〕報(bào)道美國(guó)因華法林相關(guān)不良事件而住院的比例占藥品相關(guān)住院率的33%，華法林也成為排名前10位的因藥品并發(fā)癥住院的藥品之一。出血是華法林過(guò)量的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，臨床大多醫(yī)師因?yàn)楹ε鲁鲅L(fēng)險(xiǎn)而在應(yīng)用華法林上較慎重，Lin等〔9〕報(bào)道了臺(tái)灣地區(qū)僅有24.7%的患者接受了最適宜的華法林抗凝治療。

2　影響華法林劑量的非基因因素

維生素K參與凝血的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。研究表明，維生素K攝入量與華法林劑量呈正相關(guān)〔10〕，因此，綠色蔬菜如富含維生素K的花椰菜和菠菜可能影響華法林的效應(yīng)。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院推薦了一定的維生素K的攝入量以減少華法林治療反應(yīng)的變化〔11〕。除了飲食相互作用，過(guò)量飲酒還會(huì)影響華法林代謝和提高INR值〔12〕。

部分藥物可以影響華法林的抗凝效果，最常見(jiàn)的一種影響華法林的藥物是胺碘酮。已經(jīng)表明，胺碘酮能降低R-華法林和S-華法林的清除率，因此服用華法林治療的患者若同時(shí)使用胺碘酮，其華法林劑量需要適當(dāng)減少以免引起嚴(yán)重并發(fā)癥〔13〕?？股厝缂紫踹蛞部蓽p弱華法林的代謝，從而提高華法林的效果；改變腸道菌群平衡的廣譜抗生素會(huì)增強(qiáng)華法林的抗凝作用，非甾體抗生素不直接抑制或減弱華法林的代謝，然而非甾體抗炎藥物引起的胃腸道屏障的改變會(huì)增強(qiáng)華法林使用后出血的風(fēng)險(xiǎn)，即使患者INR正?！?4〕?？寡“逅幬?如阿司匹林和氯吡格雷)都可以增加患者出血的風(fēng)險(xiǎn)。另外干擾維生素K循環(huán)的藥物(如對(duì)乙酰氨基酚)也會(huì)干擾華法林的抗凝效果〔15〕。除了上述因素，年紀(jì)、身高、體重均與華法林有一定聯(lián)系，最近的一篇研究發(fā)現(xiàn)腎功能不全的患者與腎功能正常的患者對(duì)比，前者需要華法林的治療劑量較后者少〔16〕。

3　影響華法林劑量的基因因素

3.1華法林與基因的關(guān)系最先關(guān)注的是華法林代謝相關(guān)的酶基因CYP2C9(cytochrome P450 2C9 )，CYP2C9主要代謝S-華法林，該基因突變直接導(dǎo)致華法林活性降低〔17〕。基因庫(kù)查詢(xún)CYP2C9顯示其位于染色體10q24.2，全長(zhǎng)約55 kb。CYP2C9等位基因有 CYP2C9*1(野生型等位基因)，CYP2C9*2(Arg144Cys)，CYP2C9*3(Ile359Leu)等。人種的不同，CYP2C9等位基因亦有差異。歐洲血統(tǒng)最常見(jiàn)的是CYP2C9*2(rs1799853 )，CYP2C9*3 (rs1057910)〔18〕，CYP2C9*3可解釋6.6%的個(gè)體間華法林治療量的差異性37，Gan等〔19〕報(bào)道了CYP2C9*3及CYP2C9*2能降低華法林清除率，二者華法林維持劑量較CYP2C9*1少(2.9 mg∶3.7 mg，P<0.01 )。Ross 等〔20〕發(fā)現(xiàn)白種人的CYP2C9 * 2變異在降低華法林代謝的同時(shí)可增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，但是這種情況在中國(guó)非常罕見(jiàn)。除了等位基因*2、*3、越來(lái)越多的基因被發(fā)現(xiàn)，CYP2C9*5、*6、*8、*11被認(rèn)為與南美人種的華法林劑量變化有關(guān)系〔21，22〕，目前未見(jiàn)中國(guó)漢族有此類(lèi)基因的報(bào)道。最近的大規(guī)模遺傳同構(gòu)分析表明，CYP2C9*3是中國(guó)漢族人群最常見(jiàn)的缺陷等位基因〔23，24〕，CYP2C9*3可解釋10%左右的華法林劑量的個(gè)體化差異〔25，26〕。最近Dai等〔27〕首次發(fā)現(xiàn)了中國(guó)漢族人CYP2C9的新突變位點(diǎn)，即 1400 T>C，新缺陷位點(diǎn)已經(jīng)被命名為CYP2C9*60。結(jié)果表明，新型等位基因CYP2C9* 60與等位基因CYP2C9* 3相比，前者代謝S-華法林的能力小于后者，CYP2C9* 60突變頻率以及作用機(jī)制仍然需要進(jìn)一步研究。

3.2代謝R-華法林的酶基因主要包括CYP3A4、CYP1A2和CYP1A1；代謝S-華法林的酶基因主要是CYP2C929，但是由于S-華法林的抗凝效果約是R-華法林的2～5倍〔28〕，因此CYP3A4、CYP1A2和CYP1A1臨床意義不大。與華法林代謝相關(guān)的另外一個(gè)主要基因是VKORC1，基因庫(kù)查詢(xún)知該基因位于16p11.2，基因長(zhǎng)約11 kb。 VKORC1的主要作用機(jī)制是促進(jìn)無(wú)活性的凝血因子前體轉(zhuǎn)化成有活性的凝血因子〔29〕，也是臨床上研究的主要華法林相關(guān)基因。Rieder等〔30〕將VKORC1基因多態(tài)性位點(diǎn)分為兩組，A組包括H1、H2，B組包括H7、H8、H9，研究發(fā)現(xiàn)A組的患者華法林治療劑量較低，B組患者華法林劑量高，各組間顯著性差異。攜帶單體型H1，H2 VKORC1中國(guó)漢族的患者需要較低華法林劑量的頻率較白種人和非洲人更常見(jiàn)，攜帶單體型H7、H8、H9 VKORC1中國(guó)漢族患者需要更多華法林劑量的頻率亦較白種人和非洲人多見(jiàn)〔31〕。VKORC1上游啟動(dòng)子多態(tài)性位點(diǎn)(-1639 G>A，rs9923231)為最常見(jiàn)的多態(tài)性位點(diǎn)，等位基因頻率分析顯示，高加索人群VKORC1的GG型頻率高，AA型低〔32〕。與之不同的是，AA型是中國(guó)漢族人的最主要缺陷等位基因〔33，34〕，Si等〔34〕報(bào)道了AA型VKORC1 (rs9923231)和野生純合子CC型 VKORC1 (rs7294)的華法林維持劑量均明顯低于雜合子AG和TC型VKORC1(rs9923231：19.21±5.66mg/w 與 28.62±8.02mg/w，P<0.001；rs7294：19.40±5.75mg/ w 與 27.87±8.80mg/ w，P<0.001。VKORC1rs9934438 (1173 C>T)和rs7294 (3730 G>A)也是較常見(jiàn)的缺陷基因位點(diǎn)，朱君榮等〔35〕發(fā)現(xiàn)VKORC1rs9934438 位點(diǎn)與華法林穩(wěn)定劑量存在負(fù)相關(guān)關(guān)系 。rs9934438與rs9923231存在強(qiáng)連鎖不平衡性，幾乎完全連鎖〔36〕，二者均與華法林劑量呈負(fù)相關(guān)關(guān)系〔37〕。有研究顯示VKORC1rs9934438可解釋28.2%的個(gè)體間華法林治療量的差異性〔38〕，VKORC1 (rs9923231)解釋26.4%的個(gè)體間華法林治療量的差異性〔39〕，與前述CYP2C9相比，不難看出VKORC1是導(dǎo)致華法林劑量個(gè)體差異性的主要基因。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究顯示rs9923231 和 rs1057910共可解釋約32.0%的華法林個(gè)體劑量的差異性〔34〕。

3.3CYP4F2是維生素K氧化酶，通過(guò)羥基化維生素K苯基側(cè)鏈導(dǎo)致體內(nèi)還原型維生素K 濃度下降。中國(guó)人群CYP4F2 rs2108622 突變頻率約32.9-48%。Wei等〔40〕對(duì)中國(guó)非瓣膜心衰患者研究后證實(shí)CYP4F2基因多態(tài)性可解釋4.8%個(gè)體間差異。Cen等〔41〕在中國(guó)心臟瓣膜病人的研究中也發(fā)現(xiàn) CYP4F2 基因多態(tài)性可解釋4%華法林劑量個(gè)體間差異。國(guó)外學(xué)者報(bào)道CYP4F2 rs2108622可解釋2.2%華法林劑量個(gè)體間差異〔42〕，并發(fā)現(xiàn)在研究的人群當(dāng)中 CYP4F2 rs2108622與華法林治療劑量無(wú)顯著相關(guān)性，雖然血漿中維生素K1(VK1)和甲萘醌-4(MK-4)的濃度明顯受到影響〔42〕，這可能跟樣本數(shù)量太小以及非多中心試驗(yàn)有關(guān)，而Cen等〔41〕發(fā)現(xiàn)只有在AA型CYP4F2 rs2108622的人群間華法林劑量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所以仍需要大樣本研究來(lái)證實(shí)。

3.4γ-谷氨酰羧化酶(GGCX)是維生素K循環(huán)中的關(guān)鍵酶，其作用是將無(wú)活性的維生素K依賴(lài)性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前體羧化后成為有活性的凝血因子。GGCX 是影響口服抗凝藥華法林用量個(gè)體差異的遺傳因素之一?；驇?kù)查詢(xún)知該基因位于染色體2p12，有15個(gè)外顯子，長(zhǎng)約13 kb 。Shikata等〔43〕最早于2004年發(fā)現(xiàn)GGCX基因多態(tài)性與華法林劑量有關(guān)聯(lián)，此后越來(lái)越多的國(guó)外研究者們開(kāi)始研究不同基因型GGCX對(duì)華法林劑量的影響，并證實(shí)不同基因型的GGCX與華法林劑量有顯著差異〔44，45〕。Huang等〔46〕在中國(guó)人群研究發(fā)現(xiàn) GGCX 突變(3261 G>A)后，患者劑量明顯降低，該 多態(tài)性位點(diǎn) 能解釋 約1.5%華法林個(gè)體間劑量差異，但是中國(guó)漢族人群不同基因型的GGCX對(duì)華法林劑量的影響存在爭(zhēng)議，GGCX (rs699664)AA型的患者需要較高的華法林維持劑量〔47〕，而另一項(xiàng)研究的研究結(jié)果與之相反〔48〕。攜帶GGCX (rs12714145)AA型的患者需要高劑量華法林〔49〕，但是近期又有研究則發(fā)現(xiàn)GGCX (rs12714145)AA型的患者則需要低劑量華法林〔50〕，因此國(guó)內(nèi)的GGCX對(duì)華法林劑量的影響仍然不明確。最新的一項(xiàng)關(guān)于GGCX多態(tài)性與華法林關(guān)系的薈萃分析結(jié)果認(rèn)為GGCX (rs699664)及 GGCX (rs12714145)與華法林個(gè)體間華法林劑量無(wú)明顯差異，可能與參考文獻(xiàn)過(guò)少，樣本量少以及患者來(lái)源單一有一定關(guān)系，需要進(jìn)一步多中心大樣本的研究去證實(shí)。新疆人群中房顫患者的GGCX( rs2592551) 與華法林劑量有關(guān)系，攜帶CT和TT型 GGCX ( rs259251) 的房顫患者需要的華法林穩(wěn)定劑量較CC型GGCX( rs259251)高〔51〕，近幾年陸續(xù)有些新的位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，比如GGCX(rs6738645)〔52〕、rs6751560、rs11676382、rs76268453、GGCX 12970 C>G54，由于大多樣本量少，因此需要進(jìn)一步的研究去證實(shí)與華法林劑量的關(guān)系〔53，54〕。

3.5內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白基因CALU(calumenin)是新近研究的一個(gè)華法林相關(guān)基因?；驇?kù)查詢(xún)知該基因位于染色體7q32.1，含有9個(gè)外顯子。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的CALU可以抑制GGCX，故可能與華法林劑量差異性有關(guān)，非裔美國(guó)人攜帶CALU(c.582+133A>G；rs339097 )后需要更高的華法林治療劑量〔55〕，這個(gè)結(jié)論在埃及的病人身上得到了證實(shí)〔56〕。Liu〔57〕發(fā)現(xiàn)漢族人群中TT、CT、CC型CALU(rs339097)分別占97.8%，1.8% 和0.4%，并認(rèn)為CALU(rs339097)是瓣膜置換術(shù)后影響患者華法林個(gè)體間劑量差異性重要的因子之一。除了rs339097位點(diǎn)外，新近報(bào)道的漢族人群中CALU (rs2307040、rs2290228、rs1043550)可能不是華法林劑量相關(guān)的影響基因〔58～61〕，目前來(lái)說(shuō)由于研究的樣本比較少，且多為單中心研究，因此需要更多的大樣本去研究CALU與華法林的關(guān)系。

上述華法林基因?yàn)闊狳c(diǎn)基因，研究的較多。最近幾年出現(xiàn)了新的華法林相關(guān)基因，由于大部分為小樣本研究的結(jié)果，故在此做一簡(jiǎn)單的介紹。環(huán)氧化物水解酶基因(EPHXl)位于 染色體1q42.1，含有10個(gè)外顯子。Luo等〔61〕報(bào)道了江蘇人群中EPHX1 rs2292566與華法林劑量有顯著關(guān)系，而EPHX1 rs4653436與華法林的劑量沒(méi)有關(guān)系，該結(jié)論與Huang等〔62〕報(bào)道的結(jié)論一致。CYP2C19(細(xì)胞色素 P450 2C19)與CYP2C9(細(xì)胞色素 P450 2C9)一樣都是華法林的代謝酶之一，與CYP2C9主要代謝S-華法林不同，CYP2C19主要代謝R-華法林，但是R-華法林可能與華法林臨床效果關(guān)系不大〔63〕，因此一直沒(méi)有受到關(guān)注。最近Maddison等〔64〕一項(xiàng)關(guān)于CYP2C19的研究顯示R-華法林與華法林的藥效學(xué)(PD)有明確的影響，因此猜測(cè)CYP2C19多態(tài)性與華法林劑量個(gè)體間差異是有關(guān)系的。Ming等〔65〕首次報(bào)道白種人的意大利CYP2C19*17的華法林清除率高于CYP2C19*2和CYP2C19*1/*1，并認(rèn)為CYP2C19*17可顯著影響華法林的清除率以及導(dǎo)致了INR個(gè)體間的差異性。2014年國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)CYP2C19*2，CYP2C19*1突變頻率為36.06%(75/208)、63.94(133/208)，然而CYP2C19*2對(duì)華法林穩(wěn)定劑量以及敏感性無(wú)明顯影響〔66〕，可能與樣本量少有關(guān)系。其他華法林候選基因有血清類(lèi)黏蛋白1基因(ORM1)、血清類(lèi)黏蛋白2基因(ORM2)、蛋白c基因(PORC)、F2、F7等等，由于研究較少，這些基因與華法林劑量的關(guān)系不清楚，但是作用不可忽視，期待更多的學(xué)者去完善華法林劑量相關(guān)的基因庫(kù)。

4　華法林藥物基因?qū)W的臨床應(yīng)用

正是基于大量的證據(jù)證實(shí)了華法林基因與劑量有關(guān)聯(lián)，2007年美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)更新了華法林的藥品標(biāo)簽，新的標(biāo)簽納入了基因變異可能對(duì)華法林產(chǎn)生影響〔67〕。然而這次更新引起了許多醫(yī)生的關(guān)注和爭(zhēng)議，因?yàn)樗鼪](méi)有提供任何具體的遺傳學(xué)相關(guān)的推薦劑量，因此FDA于2010年再次更新華法林藥品使用說(shuō)明書(shū)，此次更新包括了基因型分類(lèi)計(jì)量表，強(qiáng)調(diào)了基因多態(tài)性對(duì)于華法林劑量的重要性。Finkelman等〔68〕比較了華法林基因計(jì)量表的華法林劑量和傳統(tǒng)固定劑量相比具有更高的準(zhǔn)確性，因此這種基因與臨床各種因素結(jié)合來(lái)指導(dǎo)華法林用量的方法是可行的。國(guó)外對(duì)于基因與華法林劑量的預(yù)測(cè)模型的研究較成熟，但由于國(guó)外與國(guó)內(nèi)的人種，體質(zhì)，地區(qū)均不同，故能否適合于中國(guó)人仍然不清楚。IWPC(The International Warfarin Pharmaeogenetics Consortium，國(guó)際華法林藥物基因組學(xué)聯(lián)合會(huì))提出的華法林預(yù)測(cè)模型是目前為止樣本量最大的關(guān)于華法林預(yù)測(cè)模型的研究，共納入4大洲的5 700例患者，該研究已經(jīng)證實(shí)了根據(jù)遺傳藥理學(xué)計(jì)算獲得的華法林劑量較傳統(tǒng)的推薦量安全〔69〕。第一個(gè)具有突破性意義的華法林遺傳藥理學(xué)研究是CoumaGen-II期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，證實(shí)了華法林基因預(yù)測(cè)劑量可以減少并發(fā)癥的發(fā)生，同時(shí)測(cè)試患者保持INR在治療范圍的比例極高，因此安全性很高〔70〕。美國(guó)臨床藥理學(xué)實(shí)踐協(xié)會(huì)(The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium )向臨床醫(yī)生推薦了CYP2C9 和 VKORC1 基因華法林劑量預(yù)測(cè)模型，并將了IWPC 和Gage計(jì)算方法作為指導(dǎo)華法林劑量的最佳選擇〔71〕，Warfarindosing.org (http：// www.warfarindosing.org)是一個(gè)免費(fèi)的網(wǎng)站，該網(wǎng)站提供了IWPC 和Gage 兩種華法林基因劑量的算法。遺傳藥理學(xué)和基因組藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(PharmGKB，The Pharmacogenetics & Pharmacogenomics knowledgebase )也提供一種工具來(lái)幫助使用IWPC算法從而估計(jì)華法林劑量(http：//www.pharmgkb.org/drug/PA451906)。最近幾年有許多學(xué)者開(kāi)始研究適合亞洲人，中國(guó)人的華法林預(yù)測(cè)模型。婁瑩〔72〕提出了適合中國(guó)人的預(yù)測(cè)模型，可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)60%以上的漢族患者華法林的穩(wěn)定劑量。劉俊等〔73〕對(duì)比研究了IWPC預(yù)測(cè)模型，認(rèn)為IWPC在中國(guó)漢族人群華法林穩(wěn)定劑量的預(yù)測(cè)效果有限。此外，Masako等〔74〕、Wen〔75〕、Miao等〔76〕和Huang等〔77〕提出了華法林劑量的預(yù)測(cè)模型，但是也有缺陷，比如研究的樣本量少，且不具有代表性，故要慎重選擇預(yù)測(cè)模型。目前為止我國(guó)尚沒(méi)有一個(gè)有代表性的預(yù)測(cè)模型可以供臨床醫(yī)生參考，也缺乏像IWPC大樣本多中心研究的可靠的預(yù)測(cè)模型，因此期待國(guó)內(nèi)學(xué)者提出最適合中國(guó)人的華法林預(yù)測(cè)模型。

5　展　望

華法林應(yīng)用于抗凝治療已有60多年的歷史，仍然是臨床最常見(jiàn)的抗凝藥。21世紀(jì)分子生物學(xué)以及遺傳藥理學(xué)的快速發(fā)展給華法林的應(yīng)用帶來(lái)了挑戰(zhàn)和機(jī)遇。美國(guó)FDA已經(jīng)將CYP2C9和VKORC作為預(yù)測(cè)華法林劑量的兩個(gè)最常見(jiàn)的基因，并給出了計(jì)算公式，IWPC 和Gage預(yù)測(cè)模型已經(jīng)在國(guó)外得到了廣泛應(yīng)用。但是臨床醫(yī)師需要特別重視的是，機(jī)械瓣膜置換術(shù)后的患者與心房顫動(dòng)，深靜脈血栓的患者相比，前者對(duì)華法林更加敏感〔78〕，因此不能單純依賴(lài)基因預(yù)測(cè)模型來(lái)指導(dǎo)華法林劑量的選擇，臨床醫(yī)生仍然需要反復(fù)抽血監(jiān)測(cè)PT及INR 來(lái)調(diào)整華法林劑量。由于種族間的差異，國(guó)外的臨床研究成果并不適用于中國(guó)人。目前越來(lái)越的研究證實(shí)了CYP4F2、CALU、GGCX、EPHXl、CYP2C19、CYP2C18、ORM1、ORM2、PORC、F2、F7等基因與華法林劑量有一定關(guān)系，由于大多數(shù)樣本量少，有一定局限性，因此仍然需要對(duì)華法林進(jìn)行大樣本、多因素、多基因的綜合性研究，特別前瞻性的隨機(jī)臨床對(duì)照研究。同時(shí)也期待通過(guò)華法林基因來(lái)指導(dǎo)華法林的用藥模式能夠真正在減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)減少出血、栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生，能真正體現(xiàn)這種模式帶來(lái)的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益，能最終造?；颊?。

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〔2015-01-10修回〕

(編輯曲莉)

國(guó)家自然科學(xué)基金(No.81160019)

唐燕華(1965-)，女，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事心臟病研究。

馬建贏(1986-)，男，碩士，住院醫(yī)師，主要從事心胸外科常見(jiàn)疾病的相關(guān)研究。

R54

A

1005-9202(2016)18-4633-06；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.18.116

1南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院