法國獸藥警戒體系簡介與啟示

劉艷華，曲鴻飛（中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京海淀100081）

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法國獸藥警戒體系簡介與啟示

劉艷華，曲鴻飛
（中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京海淀100081）

1974年，法國科學(xué)家首次提出藥物警戒（Pharmacovigilance，PV）的說法，當(dāng)時主要強調(diào)對藥物不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction，ADR）的監(jiān)測。2002年，世界衛(wèi)生組織進一步完善了對PV的定義：PV是與發(fā)現(xiàn)、評價、理解和預(yù)防ADR或其他任何可能與藥物有關(guān)問題的科學(xué)研究與活動［1］?？梢?，PV的理念是在ADR的基礎(chǔ)上，隨著人們對新藥研發(fā)的理解和認(rèn)知的深入不斷發(fā)展的，由關(guān)注上市前安全性評價擴展到關(guān)注上市后的整個藥物生命周期的安全性評價，由監(jiān)測嚴(yán)格意義的不良反應(yīng)，即在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)，擴展到監(jiān)測藥物的相互作用、藥物的誤用和濫用，直至藥物安全性風(fēng)險的預(yù)防等警戒內(nèi)容。

目前，法國實施的獸藥警戒范疇不僅包括嚴(yán)格意義的ADR監(jiān)測，也包括針對獸藥標(biāo)簽外用藥、潛在的環(huán)境危害、休藥期適用性等內(nèi)容的監(jiān)測，通過挖掘數(shù)據(jù)的信號，獲取獸藥安全性信息、對獸藥的上市許可進行授權(quán)、撤市和召回等安全監(jiān)管，其警戒體系既遵循歐盟獸藥警戒的相關(guān)法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則［2-3］，又結(jié)合本國國情，保有相對的獨立性。通過從法律基礎(chǔ)、組織結(jié)構(gòu)、實施主體、報告程序和警戒檢查等方面介紹法國獸藥警戒體系，反思我國目前不良反應(yīng)監(jiān)測現(xiàn)狀并提出建議，以期對我國獸藥的安全性監(jiān)管提供借鑒，確保用藥安全。

1　法律基礎(chǔ)

1.1歐盟法律歐盟法規(guī)726/2004和指令2004/ 28/CE（修訂指令2001/82/CE）。

“…建立數(shù)據(jù)處理網(wǎng)絡(luò)以便各主管當(dāng)局對違規(guī)生產(chǎn)、嚴(yán)重不良反應(yīng)和其他警戒數(shù)據(jù)進行快速傳送…”；“確保歐盟藥品上市許可產(chǎn)品的不良反應(yīng)信息，通過數(shù)據(jù)庫接入所有成員國；在個人信息受保護的前提下，有關(guān)專業(yè)人員、上市許可持有人（Marketing Authorization Holders，MAH）和公眾應(yīng)有一定權(quán)限進入數(shù)據(jù)庫”。

1.2法國法律公眾健康法。

2　組織結(jié)構(gòu)

法國食品、環(huán)境和職業(yè)衛(wèi)生及安全局（the French Agency for Food，Environmental and Occupational Health & Safety，ANSES）負(fù)責(zé)保護公眾在環(huán)境、工作和食品領(lǐng)域的衛(wèi)生和安全，保護動物健康和福利，保護植物健康。法國獸藥中心（French agency for veterinary medicinal products，ANMV）為ANSES的下設(shè)機構(gòu)，主要職責(zé)是根據(jù)獸藥的安全、有效和質(zhì)量可控評價結(jié)果對獸藥上市許可進行授權(quán)、暫緩或撤市；監(jiān)管獸藥質(zhì)量、不良反應(yīng)、使用和廣告等；監(jiān)管獸藥生產(chǎn)、經(jīng)銷、出口等整個環(huán)節(jié)；代表法國就獸藥問題在歐盟層面進行磋商和交流；被授權(quán)作為世界動物衛(wèi)生組織合作實驗室進行國際交流與合作等。ANMV現(xiàn)已形成一個具有網(wǎng)絡(luò)中心的團隊，有81位從事技術(shù)和行政的員工，主要有上市許可處、獸藥警戒處、監(jiān)管處，以及國際事務(wù)處、法律部和人事處等輔助部門。

獸藥警戒處共7人，負(fù)責(zé)不良反應(yīng)監(jiān)測，包括登記、評價和反饋等；評價MAH的藥物警戒制度、定期更新的安全性報告等工作。警戒檢查由監(jiān)管處下設(shè)的檢查部負(fù)責(zé)，檢查部共5人，主要職能包括檢查獸藥企業(yè)的GMP、GLP、GVP（良好藥物警戒管理規(guī)范）；抽樣；特定產(chǎn)品質(zhì)量缺陷、召回等調(diào)查。

3　實施主體和職責(zé)

3.1ANMV獸藥警戒處負(fù)責(zé)法國數(shù)據(jù)庫不良反應(yīng)監(jiān)測報告的記錄、個體病例的評價和科學(xué)分析、結(jié)論反饋至報告者、電子信息上傳至歐盟警戒數(shù)據(jù)庫；評價MAH的獸藥警戒系統(tǒng)和風(fēng)險管理計劃、評價MAH遞交的定期安全性更新報告（periodic safety update reports，PSUR）、評價再注冊產(chǎn)品的利益風(fēng)險比。

3.2里昂獸藥警戒中心獸藥警戒處的前身，現(xiàn)負(fù)責(zé)ANMV及自身的協(xié)定分工；電話通知有關(guān)毒理警戒信息；記錄、評價不良反應(yīng)報告；傳遞報告至ANMV。

3.3相關(guān)專業(yè)人員獸醫(yī)和藥學(xué)專家對未知不良反應(yīng)和/或已知嚴(yán)重不良反應(yīng)（具下列情形之一，如導(dǎo)致死亡、危及生命、導(dǎo)致永久或顯著的傷殘及器官損失、先天缺陷等）必須強制報告；毒理中心人員對涉及公眾健康的案例必須強制報告；其他不良反應(yīng)自愿報告。專業(yè)人員可通過電話或郵件報告至ANMV或警戒中心、或登陸至ANMV網(wǎng)站在線報告或報告給MAH。

3.4MAH實施獸藥警戒制度、制定風(fēng)險管理計劃；負(fù)責(zé)不良反應(yīng)報告的記錄、評估和上報至ANMV；定期遞交安全性更新報告，并對各獸藥產(chǎn)品進行風(fēng)險利益評價，上報至ANMV。

3.5外部專家專家委員會主要是研究人員、獸醫(yī)學(xué)校教授，具有不同的專業(yè)領(lǐng)域，如免疫學(xué)、毒理學(xué)、寄生蟲學(xué)等。工作組主要是獸醫(yī)從業(yè)人員，負(fù)責(zé)向ANMV負(fù)責(zé)人報告；接受并反饋外部專家特定領(lǐng)域的問題。

4　不良反應(yīng)報告的管理

4.1個例報告一般分3步驟進行：（1）登記注冊，檢查報告數(shù)據(jù)的一致性、記錄是否符合相應(yīng)規(guī)定；（2）根據(jù)臨床歸類的詳細(xì)情況，按獸藥的相關(guān)術(shù)語詞典劃分層級結(jié)構(gòu)［4］；對報告的信息進行編碼；（3）根據(jù)藥學(xué)-毒理學(xué)信息、特定事件和既往積累的經(jīng)驗，對各獸藥產(chǎn)品進行不良反應(yīng)的因果評價，一般得到極可能、可能、不確定、不能歸類和不可能等5種不良反應(yīng)和事件的評價結(jié)論。其中，涉及動物的嚴(yán)重不良反應(yīng)和人的不良反應(yīng)等報告歐盟要求在15日內(nèi)報告至事發(fā)地主管當(dāng)局。實際應(yīng)用時，整體數(shù)據(jù)的質(zhì)量和一致性、臨床信號檢測記錄時術(shù)語的規(guī)范性等都影響評價結(jié)果。此外，對藥效不足的個例有特定的評價方法，其他如食品中殘留問題、環(huán)境問題等類型的個例根據(jù)實際情況采取不同評價方法。

4.2PSUR獸藥上市后，MAH在規(guī)定時間（獸藥上市2年以內(nèi)要求每6個月，2年之后每年，上市5年以上的每5年）提交PSUR，定期更新全球范圍內(nèi)的安全性信息至主管當(dāng)局和歐洲藥品管理局（EMA）。

PSUR的內(nèi)容：（1）所有不良反應(yīng)的匯總信息，如上市許可后的研究內(nèi)容、發(fā)布的不良反應(yīng)案例、使用者報告等，要求MAH進行文獻(xiàn)資料研究，并給出評價來源、數(shù)據(jù)庫和關(guān)鍵詞，也要求提供處方錯誤、誤用或濫用等其他信息；（2）獸藥產(chǎn)品利益風(fēng)險的總體安全性評價內(nèi)容，主要包括主管當(dāng)局和MAH為安全性問題采取的措施以及出現(xiàn)的任何新信息，如以前未知毒性或安全性問題的證據(jù)、已知毒性或不良反應(yīng)發(fā)生的增加頻次、標(biāo)簽外用藥導(dǎo)致的動物不良反應(yīng)、使用獸藥導(dǎo)致發(fā)生的人不良反應(yīng)、藥效不足等；（3）確定是否需要開展進一步調(diào)查和/或修改SPC等信息。PSUR的報告內(nèi)容均為非嚴(yán)重不良反應(yīng)，且為強制性報告。

ANMV對不良反應(yīng)評價后有4種結(jié)果：一是不需要采取行動。二是需進一步調(diào)查，如要求MAH就特定主題進一步評價、要求特定的PSUR、額外的臨床研究等。三是修改SPC，如更新禁忌、注意事項、不良反應(yīng)、超劑量等部分，也包括不良反應(yīng)頻次的改變等其他安全性內(nèi)容。四是暫緩上市或撤市。

5　信號檢測

在給定時間內(nèi)定期評價和分析特定獸藥在特定靶動物中的不良反應(yīng)可用于鑒別潛在的信號，如短期內(nèi)觀察到不良反應(yīng)數(shù)量增加；與特定信號的已知頻次相比，記錄的臨床信號發(fā)生頻次上的增加；新的未知臨床信號明顯增強；懷疑對公眾和動物健康產(chǎn)生潛在的影響等。通常的信號管理分為信號檢測→信號優(yōu)先→信號驗證→評價→行動。

目前法國采用PRR（Proportional Reporting Ratio）法進行信號檢測統(tǒng)計，應(yīng)用相對容易且易解釋，但要求有足夠的案例數(shù)；采用PRR法檢測信號比較敏感，可能會導(dǎo)致結(jié)果的假陽性率較高。

6　警戒檢查

根據(jù)歐盟法規(guī)，MAH必須建立和實施一套完整的系統(tǒng)以收集、監(jiān)測、評估和評價不良反應(yīng)的相關(guān)信息，即命名為警戒系統(tǒng)的詳細(xì)描述（Detailed Description of the Pharmacovigilance System，DDPS），DDPS為上市許可申報資料的內(nèi)容之一，內(nèi)含MAH具有一套有效的警戒體系保障的承諾。警戒檢查主要是查看其實施情況，如企業(yè)警戒體系的組織結(jié)構(gòu)、不良反應(yīng)報告、數(shù)據(jù)庫、報告程序、培訓(xùn)、文件貯存和歸檔、質(zhì)量管理情況等內(nèi)容。檢查程序類似于目前我國獸藥的GMP檢查。

警戒檢查針對MAH或研發(fā)者；也包括自有疫苗生產(chǎn)廠、進口注冊的上市許可持有人、順勢療法藥的生產(chǎn)廠。2014年法國上市許可授權(quán)的公司有53個企業(yè)，具有63個生產(chǎn)廠（21個MAH已同時注冊有生產(chǎn)廠）。一般同時擁有MAH和生產(chǎn)廠的3年檢查1次；僅為MAH的4年1次。檢查計劃根據(jù)每次檢查后的風(fēng)險分析結(jié)果進行調(diào)整。一般警戒檢查每年負(fù)責(zé)12～15個企業(yè)的警戒檢查。

7　思考與啟示

法國獸藥警戒體系相對完善，各環(huán)節(jié)基本達(dá)到有序銜接。獸藥警戒體系現(xiàn)已作為世界衛(wèi)生組織評價政府管理獸藥水平的一項指標(biāo)，我國現(xiàn)行獸藥管理尚未引入警戒概念，但管理法規(guī)及制度對不良反應(yīng)監(jiān)測有相應(yīng)的規(guī)定［5-7］，如《獸藥管理條例》第五十條規(guī)定“國家實行獸藥不良反應(yīng)報告制度”；農(nóng)業(yè)部公告也要求在新獸藥監(jiān)測期內(nèi)，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)每滿1年報送1次新獸藥療效、不良反應(yīng)等監(jiān)測情況；進口獸藥再注冊要求提供5年臨床使用和不良反應(yīng)的總結(jié)報告。多年來我國不良反應(yīng)上報總結(jié)多為“未見不良反應(yīng)”，有效的不良反應(yīng)報告寥寥無幾，更談不上對報告的有效利用、采用科學(xué)的評價體系對報告進行深入挖掘和利用，并對其中潛在的風(fēng)險進行預(yù)警，因此我國獸藥的風(fēng)險管理工作亟待提升，需要從根本上強化以下幾方面，以保證用藥安全：

一是加強獸藥不良反應(yīng)和警戒理念的普及強化不良反應(yīng)監(jiān)測是合格藥品在正常用法與用量下出現(xiàn)的與用藥無關(guān)的或意外的反應(yīng)，是經(jīng)過利益風(fēng)險評估后獲準(zhǔn)上市的任何獸藥均客觀存在的；強化不良反應(yīng)監(jiān)測是加強上市后獸藥風(fēng)險管理的主要手段，鼓勵相關(guān)人員進行不良反應(yīng)報告；通過不斷完善我國獸藥不良反應(yīng)監(jiān)測，逐步過渡到獸藥警戒體系建設(shè)，擴大監(jiān)測范圍至藥物不合理使用、相互作用等內(nèi)容。

二是完善法規(guī)及配套規(guī)章制度和機構(gòu)的建設(shè)《獸藥管理條例》及相關(guān)公告均為框架性條款，應(yīng)在法律上明確監(jiān)測機構(gòu)的體系建設(shè)、各級組織建設(shè)、設(shè)施和經(jīng)費等相關(guān)內(nèi)容；相關(guān)的配套規(guī)章制度應(yīng)明確監(jiān)測制度的實施主體及資質(zhì)、報告的收集方式、核實、評價、反饋和上報，獸藥的召回、撤市和ADR的救濟補償?shù)戎贫?；對不良反?yīng)報告的信號監(jiān)測手段、評價方法等制訂具體細(xì)則；統(tǒng)一規(guī)定報告的模板、所用術(shù)語、評判標(biāo)準(zhǔn)等內(nèi)容，為有效開展不良反應(yīng)監(jiān)測或獸藥警戒工作奠定制度基礎(chǔ)；要求企業(yè)在申請注冊時提交DDPS及PSUR承諾，以保證上市后獸藥不良反應(yīng)監(jiān)測工作的順利實施。

三是加強從業(yè)人員和公眾的專業(yè)素質(zhì)教育不良反應(yīng)監(jiān)測工作涉及醫(yī)學(xué)、流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)等多學(xué)科，應(yīng)加強從業(yè)人員的專業(yè)培訓(xùn)，提高報告的數(shù)量和質(zhì)量，并在此基礎(chǔ)上對報告進行深入挖掘和利用，避免潛在信號的漏檢和資源的浪費；開展宣傳工作，提供公眾的安全用藥和ADR監(jiān)測知識，從源頭上減少不合理用藥和濫用藥造成的危害，真正實現(xiàn)監(jiān)測獸藥不良反應(yīng)或警戒的目的。

四是重視網(wǎng)絡(luò)建設(shè)和信息共享隨著體系規(guī)劃、建設(shè)和不斷完善，不良反應(yīng)報告的數(shù)據(jù)量將急劇增加，有必要建設(shè)國家級不良反應(yīng)或獸藥警戒數(shù)據(jù)庫，通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，找出潛在、未知的發(fā)生規(guī)律，促進行業(yè)內(nèi)和國際間的交流和合作；網(wǎng)絡(luò)建設(shè)將促進各方溝通、交流效率的提高，提高政府對不良反應(yīng)的行政決策，提高警戒信息的透明度，最終保證用藥安全。

參考文獻(xiàn)：

［1］孫玨.藥物警戒的起源、發(fā)展與展望［J］.藥物流行病學(xué)雜志，2010，19（8）：455-461.

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［3］European Commission.Volume 9B - Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Veterinary Use［EB/OL］.http://ec. europa.eu/health/files/eudralex/vol-9/vol_9b_2011-10.pdf.

［4］EMA.List of changes to combined VeDDRAlist of clinical terms ［EB/OL］.http：//www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Scientific_guideline/2009/12/WC500017727.pdf.

［5］中華人民共和國國務(wù)院令第404號.獸藥管理條例［Z］.2004.

［6］農(nóng)業(yè)部令第44號.獸藥注冊管理辦法［Z］.2004.

［7］農(nóng)業(yè)部公告第1899號［EB/OL］.http：//www.moa.gov.cn/zwllm/ tzgg/gg/201302/t20130220_3222165.htm.

收稿日期：2014-12-02

通訊作者：曲鴻飛，E-mail：quhongfei@ivdc.org.cn