microRNA在成骨分化和骨代謝疾病中對(duì)Wnt信號(hào)通路調(diào)控作用的研究進(jìn)展

陳 熙 郭健民 鄒 軍

(上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)科學(xué)學(xué)院，上海 200438)

microRNA在成骨分化和骨代謝疾病中對(duì)Wnt信號(hào)通路調(diào)控作用的研究進(jìn)展

陳 熙1郭健民 鄒 軍2

(上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)科學(xué)學(xué)院，上海 200438)

microRNA；Wnt信號(hào)通路；成骨分化；骨代謝疾病

MicroRNA(miRNA，miRNAs)是一類(lèi)長(zhǎng)度在18-22nt的非編碼RNA，可以通過(guò)與靶基因的UTRs(3′-untranslated regions)結(jié)合使基因沉默或誘導(dǎo)mRNA降解、阻斷蛋白的翻譯來(lái)抑制靶基因的表達(dá)〔1〕。Wnt信號(hào)通路主要分為經(jīng)典的Wnt/β-catenin信號(hào)通路和非經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路(鈣離子依賴(lài)的Wnt信號(hào)通路和Wnt細(xì)胞極性信號(hào)通路)。到目前為止有19個(gè)不同的Wnt蛋白(Wnt1，Wnt2，Wnt2B，Wnt3，Wnt4，Wnt5A，Wnt5B，Wnt6，Wnt7A，Wnt8A，Wnt8B，Wnt9A，Wnt9B，Wnt10A，Wnt10B，Wnt11，Wnt16)被發(fā)現(xiàn)，其在骨骼的發(fā)育和穩(wěn)定中起著關(guān)鍵性作用〔2〕。最新研究發(fā)現(xiàn)microRNA可以調(diào)控Wnt信號(hào)通路關(guān)鍵因子的表達(dá)〔3〕。通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)綜述其最新研究進(jìn)展，為進(jìn)一步研究提供理論基礎(chǔ)。

1 Wnt信號(hào)通路的信號(hào)傳導(dǎo)

經(jīng)典的Wnt信號(hào)接收和傳遞需要Wnt蛋白與細(xì)胞表面受體蛋白Frizzled(Fzd)基因家族和輔助低密度脂蛋白受體蛋白(LRP)基因家族相結(jié)合〔4〕；使骨架蛋白(Dsh)激活來(lái)抑制糖原合成激酶-3β(GSK-3β)的活化。非激活的GSK-3β不能使β-catenin磷酸化，從而使β-catenin免于被蛋白酶復(fù)合物降解，繼而進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與轉(zhuǎn)錄因子(Tcf7和Lef1)相關(guān)聯(lián)實(shí)現(xiàn)對(duì)相關(guān)基因表達(dá)的調(diào)控〔5〕。經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路是成骨前體細(xì)胞分化、組織鈣化平衡、誘導(dǎo)潛能細(xì)胞和成骨前體細(xì)胞增殖、保持成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞活性所必不可少的〔6〕。

鈣離子依賴(lài)的Wnt通路的信號(hào)傳導(dǎo)〔7〕：Wnt蛋白與受體Fzd相結(jié)合形成一個(gè)三蛋白復(fù)合物 Dsh-Axin-GSK，這個(gè)復(fù)合物可以調(diào)控輔助受體Ror1/2(tyrosine-protein kinase transmembrane receptor 1/2)的磷酸化。Wnt蛋白與受體Fzd、輔助受體Ror1/2的結(jié)合可以激活磷脂酶C(PLC)從而使三磷酸肌醇(IP3)、甘油三酯(DAG)和細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度升高，對(duì)下游的細(xì)胞功能進(jìn)行調(diào)節(jié)〔8〕。細(xì)胞極性通路的信號(hào)傳導(dǎo)〔9〕：Wnt蛋白與Fzd以及一個(gè)輔助受體(Ror2或Ryk)相結(jié)合，從而使細(xì)胞骨架蛋白R(shí)ho相關(guān)蛋白激酶(ROCK)活化進(jìn)而對(duì)c-Jun氨基末端液酶(JNK)進(jìn)行調(diào)節(jié)，使其激活并對(duì)下游的轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行調(diào)控。

2 microRNA通過(guò)調(diào)控Wnt信號(hào)通路在成骨分化中的作用

2.1 microRNA促進(jìn)成骨分化

2.1.1 直接調(diào)控 Su等〔10〕通過(guò)生物學(xué)信息和功能測(cè)定發(fā)現(xiàn)miR-26a通過(guò)靶基因GSK3β實(shí)現(xiàn)對(duì)Wnt信號(hào)通路的調(diào)控；miR-26a的過(guò)表達(dá)可以增加骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞β-catenin表達(dá)，反之降低其表達(dá)。這表明miR-26a可以通過(guò)增加Wnt信號(hào)通路的表達(dá)促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨分化。Wang等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)GSK-3β是miR-346的靶基因，誘導(dǎo)人的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨分化后miR-346的表達(dá)增加，miR-346可以通過(guò)抑制GSK-3β的表達(dá)來(lái)激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，從而促進(jìn)人的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨分化。

2.1.2 間接調(diào)控 Li等〔12〕研究發(fā)現(xiàn)GSK3β和DKK1都是miR-29a的直接靶標(biāo)，腫瘤壞死因子(TNF)-α可以通過(guò)抑制β-catenin的表達(dá)來(lái)抑制成骨細(xì)胞分化，miR-29a的過(guò)表達(dá)可以減弱TNF-α對(duì)成骨分化的抑制作用；這表明miR-29可以通過(guò)對(duì)其靶標(biāo)GSK3β和人Oickkop相關(guān)蛋白1(DKK1)的抑制作用來(lái)激活Wnt信號(hào)通路，從而促進(jìn)成骨分化。在經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路中，Wnt配體通過(guò)與蛋白受體(Frizzled 、LRP5/6)相結(jié)合來(lái)激活Wnt信號(hào)通路〔13〕，分泌型細(xì)胞外糖蛋白(sFRPs)包含一個(gè)與Frizzled 蛋白結(jié)構(gòu)相似的區(qū)域，可直接與Wnt配體相結(jié)合，從而作為Wnt信號(hào)通路的內(nèi)源性拮抗劑抑制Wnt信號(hào)通路〔14〕。Guo等〔15〕研究發(fā)現(xiàn)sFRPs是miR-27a的靶標(biāo)，在人Sv40轉(zhuǎn)染成骨細(xì)胞(hFOB1.19)中miR-27a可以通過(guò)抑制sFRPs的表達(dá)，來(lái)激活Wnt信號(hào)通路，從而促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化。Zhang等〔16〕研究發(fā)現(xiàn)SFRP2和DKK2都是miR-218的靶基因，miR-218表達(dá)增加會(huì)顯著降低其靶基因SFRP2和DKK2的表達(dá)；在人脂肪來(lái)源干細(xì)胞中添加miR-218模擬物可以增加成骨標(biāo)志物的表達(dá)、堿性磷酸酶(ALP)活性，同時(shí)使Wnt的表達(dá)增加。這表明miR-218可以通過(guò)抑制SFRP2和DKK2的表達(dá)，來(lái)激活Wnt信號(hào)通路，促進(jìn)人脂肪干細(xì)胞向成骨分化。Zhang等〔17〕研究發(fā)現(xiàn)在小鼠胚胎成骨細(xì)胞前體細(xì)胞(MC3T3-E1)中，miR-335-5p可以通過(guò)抑制其靶基因DKK1的表達(dá)，來(lái)激活經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路從而促進(jìn)成骨分化。Sost編碼的硬化蛋白可以干擾Wnt配體與Lrp5/6受體的結(jié)合，是Wnt信號(hào)通路的拮抗劑〔18〕。Chen等〔19〕研究發(fā)現(xiàn)Sost是miR-204的靶基因，miR-204的表達(dá)增加可以抑制Sost的水平。這表明miR-204可以通過(guò)抑制Sost的表達(dá)來(lái)激活Wnt信號(hào)通路，促進(jìn)成骨分化。MiR-142-3p的過(guò)表達(dá)可以促進(jìn)Hfob1.19細(xì)胞的分化，miR-142-3p可以通過(guò)抑制靶基因腺瘤性結(jié)腸息肉病(APC)的表達(dá)來(lái)促進(jìn)β-catenin的表達(dá)，從而促進(jìn)成骨分化〔20〕。

MicroRNA可以通過(guò)直接調(diào)控GSK3β使Wnt信號(hào)通路激活，從而促進(jìn)成骨分化；同時(shí)也可以通過(guò)抑制Wnt信號(hào)通路的抑制劑的表達(dá)，間接地增加Wnt的表達(dá)促進(jìn)成骨分化。

2.2 microRNA抑制成骨分化 Wu等〔21〕研究發(fā)現(xiàn)在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中添加miR-128模擬物會(huì)降低神經(jīng)元細(xì)胞標(biāo)志物mRNA和蛋白的表達(dá)水平，miR-128可以降低Wnt3a的表達(dá)，進(jìn)一步通過(guò)生物學(xué)信息分析證明Wnt3a是miR-128的一個(gè)靶基因。這表明在骨髓間充干細(xì)胞中miR-128可以通過(guò)對(duì)其靶基因Wnt3a的調(diào)控，從而對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向神經(jīng)元細(xì)胞的分化進(jìn)行調(diào)控。Shi等〔22〕用地塞米松干預(yù)成骨細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)miR-199a-5p的表達(dá)顯著增加，通過(guò)沉默或過(guò)表達(dá)miR-199a-5p發(fā)現(xiàn)，miR-199a-5p可以顯著增強(qiáng)地塞米松抑制成骨細(xì)胞增殖的作用；miR-199a-5p可以通過(guò)與WNT2的3′-UTR相結(jié)合從而抑制其表達(dá)，這表明miR-199a-5p可以通過(guò)調(diào)控Wnt信號(hào)通路在成骨細(xì)胞增殖中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用。

Li等〔23〕通過(guò)細(xì)胞轉(zhuǎn)染發(fā)現(xiàn)添加miR-10a模擬物可以下調(diào)MC3T3-E1細(xì)胞β-cateninmRNA和蛋白的表達(dá)，miR-10a過(guò)表達(dá)會(huì)抑制MC3T3-E1細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，其主要是通過(guò)調(diào)控β-catenin的表達(dá)實(shí)現(xiàn)。在人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中miR-141和miR-22的表達(dá)增加會(huì)抑制ALP活性，下調(diào)成骨標(biāo)志物的表達(dá)同時(shí)減緩鈣化結(jié)節(jié)的形成；進(jìn)一步通過(guò)生物學(xué)信息分析發(fā)現(xiàn)β-catenin是miR-141和miR-22的靶基因，這表明miR-141和miR-22可通過(guò)抑制β-catenin的表達(dá)來(lái)抑制成骨分化〔24〕。Wang等〔25〕研究發(fā)現(xiàn)LRP6(low-density lipoprotein receptor-related protein 6)是miR-30e的直接靶標(biāo)，miR-30e表達(dá)增強(qiáng)會(huì)降低LRP6和β-catenin蛋白的表達(dá)；在小鼠的骨髓基質(zhì)細(xì)胞中miR-30e通過(guò)抑制LRP6的表達(dá)，促進(jìn)其成脂分化抑制成骨分化。這表明miR-30e可以作為骨質(zhì)疏松治療潛在的靶標(biāo)。T細(xì)胞因子3(TCF3)是經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路的一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，無(wú)論是在體內(nèi)還是在體外TCF3均可促進(jìn)成骨分化；Liu等〔26〕使用靶基因預(yù)測(cè)軟件篩選發(fā)現(xiàn)，Wnt信號(hào)通路的三個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子TCF3、TCF4、LEF1是miR-17潛在的靶基因，并進(jìn)一步通過(guò)熒光素酶靶基因報(bào)告發(fā)現(xiàn)TCF3是miR-17的靶基因，在人的牙周膜干細(xì)胞中miR-17可以通過(guò)抑制TCF3的表達(dá)來(lái)抑制Wnt信號(hào)通路，從而抑制成骨分化。

miRNA可以通過(guò)直接調(diào)控Wnt蛋白的表達(dá)、Wnt信號(hào)通路的受體、轉(zhuǎn)錄因子以及其關(guān)鍵因子β-catenin的表達(dá)來(lái)抑制Wnt信號(hào)通路的激活，從而抑制成骨分化。

3 Wnt相關(guān)的骨代謝疾病中microRNA對(duì)Wnt的調(diào)控

2，3-已糖胺途徑(HBP1)是Wnt信號(hào)通路的內(nèi)源性抑制劑。Sun等〔27〕研究發(fā)現(xiàn)HBP1是miR-155的靶標(biāo)，miR-155可以抑制HBP1的表達(dá)；在骨肉瘤細(xì)胞中miR-155通過(guò)抑制HBP1的表達(dá)來(lái)激活Wnt信號(hào)通路，為骨肉瘤的臨床治療提供了潛在的選擇。神經(jīng)管畸形相關(guān)蛋白(VANGL2)屬于非經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路，Althoff等研究發(fā)現(xiàn)與VANGL2是miR-542-3p的靶基因，miR-542-3p可以抑制U2O細(xì)胞VANGL2的表達(dá)；此外miR-542-3p通過(guò)抑制VANGL2的表達(dá)來(lái)抑制非經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路，從而在骨肉瘤的發(fā)病中起到致癌基因的作用〔28〕。Wei等〔29〕研究發(fā)現(xiàn)miR-217在骨肉瘤組織和骨肉瘤細(xì)胞系中的表達(dá)下調(diào)，在骨肉瘤細(xì)胞中Wnt5a促進(jìn)細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步研究發(fā)信Wnt5a是miR-217靶基因，在骨肉瘤中miR-217可以通過(guò)下調(diào)Wnt5a的表達(dá)來(lái)抑制骨肉瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。此外研究發(fā)現(xiàn)，與正常的成骨細(xì)胞相比骨肉瘤細(xì)胞系中miR-214的表達(dá)降低，Ror2表達(dá)增加；miR-214可以通過(guò)抑制其靶基因Ror2的表達(dá)來(lái)，來(lái)抑制非經(jīng)典的Wnt的信號(hào)通路的激活〔30〕。

B細(xì)胞淋巴因子9(BCL9)是β-catenin蛋白轉(zhuǎn)錄的激活因子〔31〕，在多發(fā)性骨髓瘤(MM)中Wnt信號(hào)通路的激活可以促進(jìn)MM細(xì)胞的增殖、存活、遷移和耐藥性同時(shí)可以促進(jìn)MM腫瘤干細(xì)胞的形成〔32〕。Zhao等研究發(fā)現(xiàn)BCL9是miR-30c的靶標(biāo)，在多發(fā)性骨肉瘤中miR-30s的表達(dá)降低，從而使BCL9的表達(dá)增加Wnt信號(hào)通路激活；此外在異體移植的小鼠MM模型中，miR-30c可以抑制MM細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲并誘導(dǎo)期凋亡〔33〕。這為探究MM的發(fā)病機(jī)制和治療提供了依據(jù)。

研究發(fā)現(xiàn)在骨肉瘤與MM中microRNA可以對(duì)Wnt信號(hào)通路的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行調(diào)控，從而在兩者的發(fā)病中發(fā)揮關(guān)鍵性作用；同時(shí)也為骨肉瘤和MM的治療提供了潛在的靶基因。

綜上所述，Wnt信號(hào)通路是重要的骨代謝通路，在成骨分化以及骨代謝疾病中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用。microRNA可以直接或間接的通過(guò)調(diào)控Wnt信號(hào)通路對(duì)成骨分化產(chǎn)生影響。同時(shí)microRNA也可以在骨肉瘤和多發(fā)性骨髓瘤中對(duì)Wnt信號(hào)進(jìn)行調(diào)控，成為其潛在的致病基因或治療靶基因。這為明確骨代謝疾病如骨肉瘤、MM以及與成骨分化有關(guān)的骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制的研究以及臨床治療提供潛在的途徑。

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〔2015-09-29修回〕

(編輯 袁左鳴)

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81572242)；上海市人類(lèi)運(yùn)動(dòng)能力開(kāi)發(fā)與保障重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目(上海體育學(xué)院)(No.11DZ2261100)；上海體育學(xué)院研究生教育創(chuàng)新計(jì)劃(yjscxz2015007)

鄒 軍(1969-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事運(yùn)動(dòng)與防治骨質(zhì)疏松研究。

陳 熙(1982-)，男，講師，博士，主要從事運(yùn)動(dòng)與防治骨質(zhì)疏松研究。

R681

A

1005-9202(2016)24-6293-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.24.120

1 溫州醫(yī)科大學(xué)體育科學(xué)學(xué)院 2 上海體育學(xué)院發(fā)展規(guī)劃處