家畜基因組選擇信號鑒別方法

湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科技學(xué)院

禽畜遺傳改良湖南省重點實驗室 410128

隨著眾多家畜基因組測序的完成和高通量測序價格的直線下降，研究者們從全基因組角度在家畜基因組上尋找同人工選擇、環(huán)境適應(yīng)和馴化歷史等的選擇印記成為可能。一般而言，當(dāng)獲得家畜目標(biāo)群體的全基因組數(shù)據(jù)后，需要考慮選擇發(fā)生的時間、選擇的強度、研究包括的群體和選擇的模式等因素，從而確定將要使用的數(shù)理分析方法。目前常用的家畜基因組選擇信號的鑒別方法主要有以下幾種。

先介紹基于非同義突變和同義突變替換率的檢驗方法。基因組上的非同義突變（non-synonymous）指導(dǎo)致氨基酸改變的核苷酸變異，同義突變（synonymous）指由于密碼的簡并性，使得發(fā)生在基因編碼區(qū)的突變并不改變編碼的氨基酸。該種方法使用基因編碼區(qū)在非同義位置上的非同義突變數(shù)目的替換率（dn）同在同義位置上的同義突變數(shù)目的替換率（ds）的比值來判斷出現(xiàn)的選擇模式。認(rèn)為當(dāng)dn同ds的比值等于1時，位點處于中性進(jìn)化；當(dāng)dn同ds的比值大于1時，認(rèn)為出現(xiàn)了正向選擇；反之，當(dāng)dn同ds的比值小于1時，認(rèn)為出現(xiàn)了負(fù)向選擇。有眾多方法可以對dn和ds進(jìn)行計算，最初計算只能在2條DNA序列中進(jìn)行，近期在多條序列之間進(jìn)行dn和ds計算也成為了可能，并且可以利用似然比檢驗對假設(shè)的中立模型和替代模型進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)檢驗。計算基于dn同ds的比值選擇信號鑒定常使用軟件MEGA和PAML進(jìn)行。

另一種方法是基于位點變異的遺傳頻譜（frequency spectrum）選擇信號鑒定，常用的有Tajima’s D檢驗，通過比較群體突變率的兩個估計值θ和π的差異,檢測正向選擇，Tajima’s D的值小于0，表示位點可能發(fā)生了正向選擇或是負(fù)向選擇；而Tajima’s D的值大于0，表示位點可能發(fā)生了長期的平衡選擇。可以看出為負(fù)值的Tajima’s D不能區(qū)分是發(fā)生了正向選擇還是負(fù)向選擇，但后續(xù)使用Fay和Wu的H檢驗后，當(dāng)位點H值為負(fù)值時，提示出現(xiàn)正向選擇。

還有一種是基于連鎖不平衡（LD）的選擇信號鑒定方法。Sabeti等人提出基于長距離單倍型 （longrange haplotype，LRH）檢驗方法來檢測近期的正向選擇信號區(qū)域。這種檢驗先通過識別出核心單倍型（core haplotypes），然后逐漸由核心單倍型向基因序列上下游擴展從而評估LD隨距離增加的衰減程度，LD的衰減程度通過擴展單倍型純合性（Extended haplotype homozygosity，EHH）來計算[1]。 如果某個核心單倍型的連鎖不平衡程度高于一般單倍型，那么這個位置很有可能經(jīng)歷了正選擇。此外，綜合單倍型評分算法 （integrated haplotype score，iHS）和擴展單倍型純合性算法（Extended Haplotype Homozygosity，XP-EHH）也較常使用[2]。

此外，基因群體分化（population differentiation）的選擇信號鑒定方法也非常常用，常通過計算FST統(tǒng)計量來對多個群體之間比較評估群體結(jié)構(gòu)。FST統(tǒng)計量通過SNP或微衛(wèi)星標(biāo)記分型的遺傳多態(tài)性數(shù)據(jù)，來估計各個亞種群間平均雜合度與整個種群平均雜合度的差異。FST統(tǒng)計量為正值，并且越接近1表示亞種群間種群分化程度越高，提示出現(xiàn)了群體結(jié)構(gòu)的變化，如突變、遺傳漂變、近親交配、選擇作用或Wahlund效應(yīng)。

值得注意的是，鑒定家畜的選擇信號的方法有很多，由于篇幅有限只介紹了常用的一些方法，這些方法各有其適用性和不足之處，在實際應(yīng)用當(dāng)中可以多選擇幾種方法進(jìn)行聯(lián)合分析，從而盡量降低選擇信號鑒別中的假陽性。