BDNF基因與抑郁*

田相娟 王美萍

(山東師范大學(xué)心理學(xué)院, 濟(jì)南 250014)

1 引言

抑郁是世界范圍內(nèi)最常見的心理問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計, 2012年全球范圍內(nèi)共有超過3.5億人患有抑郁。流行病學(xué)的研究顯示, 抑郁的終生患病率約為10%～15% (Lépine & Briley, 2011), 女性的患病率約為 10%～30%, 男性約為 7%～15%(Briley & Moret, 2000)。抑郁不僅會增加個體吸煙、物質(zhì)濫用和肥胖的概率(Thapar, Collishaw, Pine,& Thapar, 2012), 提高個體自殺和死亡的風(fēng)險, 同時會給家庭和社會造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)(Hashmi,Butt, & Umair, 2013)。基于此, 抑郁的病因?qū)W研究得到了心理學(xué)、精神病學(xué)、流行病學(xué)和社會學(xué)等領(lǐng)域眾多研究者的關(guān)注。

迄今, 研究者已經(jīng)提出了幾種有關(guān)抑郁發(fā)生機(jī)制的假說。如多巴胺(dopamine, DA)假說、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)假說、谷氨酸(glutamate, Glu)假說和神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophic factor, NT)假說, 其中神經(jīng)營養(yǎng)因子假說是較具代表性的一種。該假說認(rèn)為, 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)有促進(jìn)突觸生長和維持神經(jīng)元存活的作用, BDNF的減少會導(dǎo)致大腦相應(yīng)功能的紊亂進(jìn)而誘發(fā)抑郁,而提高腦內(nèi)BDNF水平可以起到治療抑郁的作用(Duman & Monteggia, 2006)。分子遺傳學(xué)的諸多研究(Elfving et al., 2012; González-Castro et al., 2015)進(jìn)一步表明, BDNF水平受BDNF基因Val66Met多態(tài)性的影響。因此, BDNF基因日益受到研究者的關(guān)注, 并成為抑郁遺傳基礎(chǔ)研究的重要候選基因之一。自21世紀(jì)伊始, 研究者已經(jīng)獲得了有關(guān)BDNF基因與抑郁關(guān)系的較為豐富的研究資料。然而, 通覽這些文獻(xiàn)資料可以發(fā)現(xiàn), 相關(guān)研究結(jié)論尚存在分歧甚至相互矛盾。鑒于此, 本文將在回顧與梳理已有研究的基礎(chǔ)上, 分析研究結(jié)論存在分歧和矛盾的原因, 并對未來的研究方向進(jìn)行展望, 以期能助益于后續(xù)相關(guān)研究的開展。

2 BDNF 基因簡介

BDNF作為神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中的重要成員,是在腦內(nèi)合成并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周神經(jīng)系統(tǒng)均廣泛存在和表達(dá)的一種蛋白質(zhì)。BDNF主要通過與高親和力的酪氨酸激酶受體 B (Tropomyosin-related kinase B, TrkB)結(jié)合, 從而刺激和促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長分化, 維持神經(jīng)細(xì)胞存活和正常功能,防止神經(jīng)元受損死亡。

BDNF基因調(diào)控BDNF的表達(dá)。人類BDNF基因位于第11號染色體短臂1區(qū)3帶(11p13), 由11個外顯子組成, 其中研究最多的是BDNF基因Val66Met多態(tài)性。該多態(tài)性是由于編碼區(qū)第 196個位點(diǎn)上發(fā)生了一個由G (鳥嘌呤)到A (腺嘌呤)的錯義突變(編碼某種氨基酸的密碼子經(jīng)堿基替換以后, 變成編碼另一種氨基酸的密碼子, 從而使多肽鏈的氨基酸種類和序列發(fā)生改變), 導(dǎo)致其所在密碼子對應(yīng)的氨基酸發(fā)生纈氨酸-蛋氨酸(valinemethionine, Val-Met)的置換而產(chǎn)生的。其在單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)庫(single nucleotide polymorphism database, dbSNP)中的編號為rs6265。有資料顯示,BDNF Met等位基因與BDNF的分泌減少和活性降低有關(guān)(González-Castro et al., 2015)。

3 BDNF 基因與抑郁關(guān)系的研究現(xiàn)狀

目前, 抑郁的分子遺傳學(xué)研究大多考察了5-HT和 DA系統(tǒng)的相關(guān)基因與抑郁的關(guān)聯(lián), 對BDNF基因的研究則起步較晚。文獻(xiàn)檢索顯示, 21世紀(jì)初該基因才逐漸引起研究者的關(guān)注。早期的相關(guān)研究主要考察了BDNF基因與抑郁的直接關(guān)聯(lián)。隨著研究的深入, 愈來愈多的研究開始關(guān)注環(huán)境因素以及其他基因?qū)DNF基因與抑郁關(guān)系的調(diào)節(jié)作用。但總體而言, 已有研究結(jié)論仍存在分歧甚至相互矛盾(詳見表1)。

3.1 BDNF 基因?qū)σ钟舻闹苯有?yīng)

依據(jù)抑郁的神經(jīng)營養(yǎng)因子假說, 神經(jīng)可塑性與細(xì)胞再生能力的損傷可能是抑郁的病理生理基礎(chǔ), BDNF對神經(jīng)的結(jié)構(gòu)可塑性和功能可塑性具有調(diào)節(jié)作用。因此, 編碼神經(jīng)營養(yǎng)因子的 BDNF基因Val66Met多態(tài)性可能和抑郁存在密切關(guān)聯(lián)。

迄今為止, 以人類為被試的部分研究顯示, Met等位基因是抑郁的風(fēng)險基因。例如, Hwang等(2006)通過對60歲以上中國漢族被試(110名抑郁患者和171名控制組被試)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn), 抑郁患者組的Met等位基因頻率分布顯著高于控制組, 而 Val等位基因頻率分布顯著低于控制組。與攜帶Val/Val型基因的個體相比, 攜帶BDNF Met等位基因(Met/Met型和Val/Met型)的個體患抑郁的風(fēng)險更高。例如一項(xiàng)對韓國 209名抑郁患者和 101名健康被試(18歲以上)進(jìn)行的對照研究發(fā)現(xiàn),Val/Met型和Met/Met型基因攜帶者患抑郁的風(fēng)險分別是Val/Val型基因攜帶者的1.67倍和2.58倍(Lee et al., 2013)。此外, Pei等(2012)對以高加索人(3項(xiàng))和亞洲人(2項(xiàng))為被試的5項(xiàng)研究進(jìn)行元分析。結(jié)果顯示, 與 Val/Val型基因攜帶者相比,Met等位基因攜帶者(Met/Met型和Val/Met型)患老年抑郁障礙的風(fēng)險更高。然而, 也有研究獲得了截然相反的結(jié)果。例如, Duncan, Hutchison, Carey和Craighead (2009)對189名18～55歲的高加索人進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn), Val/Val型基因與較高水平的抑郁相關(guān)。還有研究顯示, BDNF基因Val66Met多態(tài)性與抑郁無顯著關(guān)聯(lián)(Liu et al., 2009; Schumacher et al., 2005)。

簡言之, 有關(guān) BDNF基因?qū)σ钟糁苯有?yīng)的研究結(jié)論存在明顯的分歧, 這表明或許二者的關(guān)系還受到環(huán)境或其他基因等因素的影響。因此,愈來愈多的研究者開始采用G (gene) × G (gene)和G (gene) × E (environment)研究設(shè)計考察BDNF基因?qū)σ钟舻挠绊憽?/p>

3.2 BDNF 基因與其他基因?qū)σ钟舻慕换プ饔?/h3>

來自神經(jīng)生物學(xué)的證據(jù)表明, 5-HT系統(tǒng)和BDNF系統(tǒng)對神經(jīng)環(huán)路的發(fā)展和可塑性具有交互作用。BDNF系統(tǒng)與5-HT系統(tǒng)在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間水平上相互影響, BDNF促進(jìn)5-HT能神經(jīng)元的存活和分化, 5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)可以控制BDNF的表達(dá)。因而有研究者指出, 5-HT系統(tǒng)基因和BDNF基因可能與抑郁的發(fā)生存在交互作用(Comasco, Aslund,Oreland, & Nilsson, 2013; Lee et al., 2014)。目前,研究者主要探查了 5-HT系統(tǒng)的常見候選基因5-HTTLPR對BDNF基因Val66Met多態(tài)性與抑郁關(guān)聯(lián)的調(diào)節(jié)作用。譬如, Lee等(2014)以186名韓國抑郁障礙患者(平均年齡52.14歲)和1032名健康個體為被試(平均年齡24.43歲), 考察了BDNF基因Val66Met多態(tài)性、5-HTTLPR基因與抑郁障礙發(fā)病年齡的關(guān)系。結(jié)果表明, 在攜帶5-HTTLPR S等位基因(S/S型和S/L型)的女性抑郁障礙患者中, BDNF Met等位基因(Met/Met型和Val/Met型)與較晚的發(fā)病年齡有關(guān); 而在攜帶 5-HTTLPR L/L型基因的女性患者中, Val等位基因(Val/Val型和Val/Met型)則與較晚的發(fā)病年齡有關(guān)。這表明BDNF基因不是獨(dú)立地影響抑郁障礙的發(fā)病年齡,而是與 5-HTTLPR基因存在交互作用, 且這種交互作用具有性別差異。Grabe等(2012)通過對4308名20～70歲的高加索人進(jìn)行了為期5年的追蹤研究發(fā)現(xiàn), 同時攜帶 5-HTTLPR S/S型和 BDNF Val/Val型基因的個體罹患抑郁障礙的風(fēng)險最高。

表1 BDNF 基因與抑郁的關(guān)系

此外, 少數(shù)研究關(guān)注了 BDNF信號傳導(dǎo)通路關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)基因, 如GSK3B基因(Yang et al., 2010)、FKBP5 基因(Lavebratt, Aberg, Sj?holm, & Forsell,2010), 以及BDNF基因C-218A多態(tài)性(Suchanek,Owczarek, Kowalczyk, Kucia, & Kowalski, 2011)與BDNF基因Val66Met多態(tài)性對抑郁的影響, 結(jié)果顯示交互作用顯著。譬如, Suchanek等人(2011)以波蘭高加索人中 116名重性抑郁住院病人和218名健康個體(平均年齡 54.13±9.7歲)為被試進(jìn)行病例–對照研究, 考察 BDNF基因 C-218A(rs28383487)多態(tài)性與BDNF基因Val66Met多態(tài)性對重性抑郁的交互作用。結(jié)果顯示, 同時攜帶BDNF C/C型和Val/Val型基因的個體患重性抑郁的風(fēng)險最高。

迄今, 考察其他基因與 BDNF基因?qū)σ钟舻穆?lián)合作用的研究仍然較為鮮見, 據(jù)我們所知不超過10項(xiàng), 且主要集中于5-HT系統(tǒng)基因。已有研究表明, 多巴胺系統(tǒng)(Ludmer et al., 2015; Zhang et al.,2015)和乙酰膽堿系統(tǒng)(Jeon, Dean, Scarr, & Gibbons,2015; 王美萍, 張文新, 2010)基因也是抑郁的重要候選基因, 與抑郁的發(fā)生存在顯著關(guān)聯(lián)。然而,關(guān)于這些遞質(zhì)系統(tǒng)的基因是否也對BDNF基因與抑郁的關(guān)系起調(diào)節(jié)作用, 如何起調(diào)節(jié)作用的問題仍有待考察。

3.3 BDNF 基因與環(huán)境對抑郁的交互作用

通過梳理BDNF基因Val66Met多態(tài)性與環(huán)境對抑郁的交互作用研究, 不難發(fā)現(xiàn)此類研究大致可劃分為兩種模式：單基因–環(huán)境設(shè)計和多基因–環(huán)境設(shè)計。其中環(huán)境指標(biāo)多采用父母教養(yǎng)、壓力性生活事件和童年虐待等微系統(tǒng)或者近端環(huán)境變量。

3.3.1 單基因–環(huán)境設(shè)計研究

采用單基因–環(huán)境設(shè)計考察 BDNF基因Val66Met多態(tài)性與抑郁關(guān)聯(lián)的研究約起始于2009年, 至今已有20多項(xiàng)研究成果。例如, 張璠、陳杰和李新影(2015)以838對11～17歲的中國漢族雙胞胎為被試, 考察了BDNF基因Val66Met多態(tài)性與溫暖的教養(yǎng)方式對青少年抑郁的影響。結(jié)果表明, 在較高水平的母親溫暖教養(yǎng)環(huán)境下, Val等位基因(Val/Val型和 Val/Met型)攜帶者表現(xiàn)出較低的抑郁水平; 在較低水平的母親溫暖教養(yǎng)環(huán)境下, 則表現(xiàn)出較高的抑郁水平。然而, 也有少數(shù)研究獲得了與上述研究不一致的結(jié)論。如 Gatt等(2009)的研究發(fā)現(xiàn)在那些經(jīng)歷過早期生活壓力的個體中, Met等位基因(Met/Met型和 Val/Met型)攜帶者患抑郁的風(fēng)險高于Val/Val型基因攜帶者。由此可見, 單基因–環(huán)境對抑郁的交互作用研究結(jié)論尚存在分歧。此外, 迄今所發(fā)現(xiàn)的單基因的效應(yīng)非常微弱, 通常不足2%。抑郁的發(fā)生可能受到多種基因與環(huán)境的影響, 因此多基因–環(huán)境研究設(shè)計日益受到研究者的青睞。

3.3.2 多基因–環(huán)境設(shè)計研究

作為一種新興的研究范式, 多基因–環(huán)境研究設(shè)計能夠同時考察某一或某幾種神經(jīng)生物系統(tǒng)的多個基因位點(diǎn)的聯(lián)合效應(yīng)與環(huán)境因素對抑郁的影響(Mullins et al., 2016)?？梢灶A(yù)期, 該研究范式將成為未來抑郁分子遺傳學(xué)研究中的必然趨勢。時至今日, 該領(lǐng)域的研究主要考察了BDNF基因、5-HTTLPR基因與近端消極環(huán)境因素對抑郁的交互作用。例如, Kim等(2007)選取了732位韓國老年人(65歲及以上)為被試, 并對其中的 521人進(jìn)行了兩年半的追蹤研究。結(jié)果顯示, 近期經(jīng)歷三項(xiàng)及三項(xiàng)以上壓力性生活事件, 且同時攜帶BDNF Met/Met型和5-HTTLPR S/S型基因的個體患抑郁的風(fēng)險最高。Wichers等(2008)以 621名18～46歲的白種女性為被試進(jìn)行研究。結(jié)果顯示,同時攜帶 BDNF Met等位基因(Met/Met型和Val/Met型)和5-HTTLPR S/L型基因, 且經(jīng)歷過童年逆境的個體其抑郁得分最高。此外, 亦有研究獲得了不同的研究發(fā)現(xiàn)。譬如, Nederhof, Bouma,Oldehinkel和 Ormel (2010)以 2230名 11～16歲的荷蘭兒童為被試進(jìn)行追蹤研究。結(jié)果表明, BDNF基因Val66Met多態(tài)性、5-HTTLPR基因和童年逆境經(jīng)歷對個體抑郁的發(fā)生沒有顯著交互作用。由此可見, 采用多基因–環(huán)境設(shè)計考察BDNF基因?qū)σ钟粲绊懙难芯拷Y(jié)論也存在分歧。而且該領(lǐng)域研究尚未考察積極環(huán)境因素對BDNF基因與其他基因效應(yīng)的調(diào)節(jié)作用及其模式。

3.4 研究結(jié)論存在分歧的可能原因

如前所述, 目前有關(guān) BDNF基因與抑郁關(guān)系的研究結(jié)論尚存在分歧。這可能源于不同研究在研究設(shè)計、環(huán)境指標(biāo)和抑郁的測量、被試種族、性別構(gòu)成和年齡等方面的差異。

(1)研究設(shè)計方面的差異。早期的相關(guān)研究主要考察了 BDNF基因與抑郁的直接關(guān)聯(lián), 且發(fā)現(xiàn)了基因的主效應(yīng), 但當(dāng)把其他基因或環(huán)境變量納入抑郁的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行考察時, 結(jié)果卻顯示BDNF基因?qū)σ钟舻闹餍?yīng)不再顯著或僅邊緣顯著。此外, 采用不同的研究設(shè)計, 所獲得的關(guān)于風(fēng)險或者易感基因的結(jié)論也往往不同。例如, 直接考察BDNF基因Val66Met多態(tài)性與抑郁關(guān)聯(lián)的絕大多數(shù)研究結(jié)果表明, Met等位基因是抑郁的風(fēng)險基因(如Lee et al., 2013; Pei et al., 2012)。采用基因–環(huán)境設(shè)計的研究卻發(fā)現(xiàn), Val等位基因可能是抑郁的易感基因(如Zhang et al., 2016; 張璠等, 2015),即個體在積極教養(yǎng)環(huán)境下表現(xiàn)出較低的抑郁水平,在消極教養(yǎng)環(huán)境下則表現(xiàn)出較高的抑郁水平。

(2)環(huán)境指標(biāo)測量方面的差異。梳理已有相關(guān)研究文獻(xiàn)可以發(fā)現(xiàn), 考察 BDNF基因與環(huán)境因素對抑郁交互作用的研究時所選擇的環(huán)境指標(biāo)往往存在差異。有些選取童年早期消極環(huán)境經(jīng)歷(童年逆境、童年虐待), 有些則選取近期壓力性生活事件, 這可能是導(dǎo)致已有研究結(jié)論存在分歧的另一重要原因。譬如Jiang, Brummett, Babyak, Siegler和 Williams (2013)以個體正在經(jīng)歷的壓力性事件作為環(huán)境指標(biāo), 考察其與 BDNF 基因 Val66Met多態(tài)性對抑郁的交互作用。結(jié)果表明, Val/Val型基因攜帶者的抑郁水平高于 Met等位基因(Met/Met型和 Val/Met型)攜帶者。Gatt等(2009)對被試的早期生活壓力進(jìn)行測量得出了相反的結(jié)論, 即Met等位基因(Met/Met型和Val/Met型)攜帶者患抑郁的風(fēng)險高于Val/Val型基因攜帶者。

(3)抑郁測量方面的差異。根據(jù)嚴(yán)重程度抑郁可分為3種類型：抑郁情緒(depression mood)、抑郁綜合征(depressive syndromes)和抑郁障礙(depressive disorder) (Compas, Ey, & Grant, 1993)。抑郁障礙即抑郁癥又可進(jìn)一步分為輕、中、重度三種類型。不同研究所選用的測量工具往往不同, 因而所測量的抑郁類型也存在差異, 這可能也是導(dǎo)致已有研究結(jié)論存在分歧的原因之一。例如, Liu等(2009)依據(jù) DSM-Ⅳ的診斷標(biāo)準(zhǔn)篩選重性抑郁被試進(jìn)行考察, 結(jié)果表明BDNF基因Val66Met多態(tài)性與抑郁無顯著關(guān)聯(lián)。Duncan等(2009)采用貝克抑郁量表(BDI-II)對被試抑郁情緒、抑郁綜合征和抑郁障礙同時進(jìn)行測評, 結(jié)果表明Val/Val型基因攜帶者患抑郁的風(fēng)險更高。

(4)研究對象種族背景的差異。BDNF基因Val66Met多態(tài)性的頻率分布存在種族差異, 高加索人、亞洲人的 Met等位基因頻率分別約為25%～31%和 40%～50%, 這可能是導(dǎo)致已有研究結(jié)論存在分歧的另一原因。例如, Chen, Li和McGue (2013)以中國漢族人為被試, 考察 BDNF基因 Val66Met多態(tài)性與抑郁的關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示,Val等位基因攜帶者(Val/Val型和Val/Met型)更容易受到壓力性生活事件的影響而表現(xiàn)出更高的抑郁水平。Gatt等(2009)以高加索人為被試進(jìn)行的研究則發(fā)現(xiàn), 攜帶 Met等位基因(Met/Met型和Val/Met型)的個體在經(jīng)歷壓力性生活事件后患抑郁的風(fēng)險更高。這表明在考察BDNF基因與抑郁的關(guān)系時, 應(yīng)充分考慮種族因素的影響。然而, 迄今尚未有研究對此問題進(jìn)行深入探查。

(5)被試性別構(gòu)成的差異。荷爾蒙分泌會影響基因的表達(dá), 例如, 雌性激素可以調(diào)節(jié)中腦中基因的表達(dá)。這表明性別因素可能干擾研究結(jié)果的一致性。然而, 已有研究中被試性別的構(gòu)成往往存在差異。有些研究的被試男女比例均衡, 如Gujral, Manuck, Ferrell, Flory 和 Erickson (2014)以525名男性和547名女性為被試, 考察BDNF基因Val66Met多態(tài)性與抑郁的關(guān)系。結(jié)果表明, 男性被試中Met等位基因(Met/Met型和Val/Met型)攜帶者比 Val/Val型基因攜帶者患抑郁的風(fēng)險更高,在女性被試中二者無顯著關(guān)聯(lián)。有些研究則男女比例失衡, 如 Duncan等(2009)以 25名男性和 3名女性為被試進(jìn)行研究, 結(jié)果表明Val/Val型基因與更高的抑郁風(fēng)險相關(guān)。

(6)被試年齡的差異。有研究者曾指出, 在個體不同的發(fā)展階段BDNF的水平與功能表現(xiàn)出差異性, 因此會導(dǎo)致不同的行為結(jié)果(Perea, Paternina,Gomez, & Lattig, 2012)。因此, 研究所選取被試的年齡階段不同, 研究結(jié)果也可能存在差異。例如,Kaufman等(2006)以平均年齡為9.3歲的兒童為被試進(jìn)行研究, 結(jié)果顯示同時攜帶BDNF Val/Met型及5-HTTLPR S/S型基因且童年期遭受過虐待的個體其抑郁得分最高。Nederhof等(2010)以11～16歲的青少年為被試進(jìn)行研究, 結(jié)果表明 BDNF基因Val66Met多態(tài)性、5-HTTLPR基因與童年逆境對抑郁沒有顯著交互作用。

4 研究展望

抑郁具有復(fù)雜的遺傳基礎(chǔ), 盡管已有研究結(jié)論仍存在分歧甚至相互矛盾, 但它們?yōu)槲覀冮_展后續(xù)研究提供了重要的和有價值的參考與啟示,未來研究應(yīng)該更加關(guān)注以下幾個方面：

(1)多基因–環(huán)境研究設(shè)計。愈來愈多的資料顯示抑郁具有復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制, 并非像苯丙酮尿癥等單基因遺傳疾病一樣存在簡潔清晰的遺傳模式,個體抑郁的發(fā)生發(fā)展依賴于基因與環(huán)境以及基因與基因間復(fù)雜的交互作用。因而未來研究應(yīng)同時選擇多個重要候選基因, 考察其與環(huán)境因素對抑郁的復(fù)雜作用機(jī)制。此外, 目前有關(guān) BDNF基因與環(huán)境對抑郁交互作用的研究主要是以素質(zhì)–壓力模型(diathesis-stress model)為理論基礎(chǔ), 考察的是童年逆境、壓力性生活事件等消極環(huán)境因素對BDNF基因與抑郁關(guān)系的調(diào)節(jié)作用。然而, 根據(jù)新近興起的不同易感性模型(differential susceptibility model)和優(yōu)勢反應(yīng)敏感性模型(vantage sensitivity model), 消極環(huán)境因素的缺失并非等同于積極環(huán)境因素的存在, 那些在消極環(huán)境條件下發(fā)展不良的個體, 可能在積極環(huán)境條件下會表現(xiàn)出更少的問題或者發(fā)展良好。因而, 為了更科學(xué)而深入地揭示 BDNF基因與環(huán)境對抑郁的交互作用機(jī)制,未來研究中應(yīng)同時測評個體成長的積極與消極環(huán)境。此外, 根據(jù)布朗芬布倫納的發(fā)展生態(tài)系統(tǒng)理論的觀點(diǎn)(Bronfenbrenner, 1979), 已有研究的環(huán)境指標(biāo)主要為微觀系統(tǒng)中的風(fēng)險因素。而有關(guān)其他環(huán)境因素, 譬如同伴關(guān)系、父母社會支持、社區(qū)環(huán)境和社會價值觀念(如集體主義與個體主義)等的研究亟待加強(qiáng)。

(2)重視被試種族、性別構(gòu)成和年齡的調(diào)節(jié)作用。如前所述, 被試種族、性別構(gòu)成以及年齡的差異可能是導(dǎo)致已有關(guān)于 BDNF基因 Val66Met多態(tài)性與抑郁關(guān)系的研究結(jié)果不一致的原因(見表1)。今后可以開展跨文化研究, 專門考察BDNF基因 Val66Met多態(tài)性與抑郁關(guān)系的種族差異及其表現(xiàn); 選取不同年齡階段的個體或者采用縱向設(shè)計深入探究二者關(guān)系隨個體年齡增長的發(fā)展變化性或者穩(wěn)定性; 同時, 在選取研究樣本時應(yīng)注意男女比例的均衡性。

(3)探究BDNF基因作用于抑郁的機(jī)制。盡管有較為豐富的資料顯示, BDNF基因與抑郁的發(fā)生存在密切關(guān)聯(lián)。然而, 迄今為止我們對其作用機(jī)制仍知之甚少。值得慶幸的是, 少量采用影像遺傳學(xué)技術(shù)探查BDNF基因與抑郁相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)聯(lián)研究為我們提供了啟示。例如, 有研究表明與Val/Val型基因攜帶者相比, 攜帶Met等位基因(Met/Met型和 Val/Met型)的個體, 其海馬神經(jīng)元突觸復(fù)雜性較低、突觸可塑性較差(Chen et al., 2004; Egan et al., 2003; MacQueen & Frodl,2011), 前額葉皮質(zhì)部分區(qū)域、右側(cè)杏仁核體積以及海馬體積較小(Montag, Weber, Fliessbach, Elger,& Reuter, 2009)。而杏仁核和梭狀回等腦區(qū)的過度激活, 以及前額葉皮質(zhì)、前扣帶回等腦區(qū)活性不足與抑郁癥患者的情緒加工和認(rèn)知控制功能有關(guān)(廖成菊, 馮正直, 2010; 劉耀中等, 2015)。此外,還有研究發(fā)現(xiàn), 相較于 Val/Val型基因攜帶者,Val/Met型和Met/Met型基因攜帶者的工作記憶得分較低(Miyajima et al., 2008; Rybakowski et al.,2006), 而工作記憶是遺傳因素作用于抑郁的一個關(guān)鍵的中間表型(陳楚僑, 楊斌讓, 王亞, 2008)。

綜合這些已有的研究發(fā)現(xiàn), 我們推斷 BDNF基因影響抑郁的機(jī)制可能是：BDNF基因Val66Met多態(tài)性通過復(fù)雜的分子機(jī)制導(dǎo)致大腦的情緒調(diào)節(jié)和認(rèn)知加工的關(guān)鍵腦區(qū)(如海馬和前額葉皮質(zhì))的形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變, 進(jìn)而引起這些區(qū)域神經(jīng)可塑性及功能的改變, 影響個體對外界環(huán)境刺激的情緒和認(rèn)知加工功能, 繼而作用于抑郁。目前尚無研究直接考察“BDNF基因–腦–抑郁”的作用通路。未來研究可憑借影像遺傳學(xué)技術(shù), 重點(diǎn)考察BDNF基因是如何通過作用于大腦相關(guān)區(qū)域而影響抑郁的。然后在獲得較為可靠結(jié)論的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步引入歸因方式、認(rèn)知加工偏向、情緒刺激的偏差加工和面孔表情反應(yīng)等心理變量, 深入探查BDNF基因是如何通過作用于大腦神經(jīng)系統(tǒng)而改變個體情緒和認(rèn)知加工功能, 進(jìn)而影響個體抑郁的。

5 小結(jié)

BDNF基因是抑郁遺傳基礎(chǔ)研究的重要候選基因。鑒于研究設(shè)計、測量方法、被試群體等方面的差異, 已有關(guān)于 BDNF基因與抑郁關(guān)系的研究結(jié)論仍存在分歧。目前也未有研究考察 BDNF基因與環(huán)境作用于抑郁的具體神經(jīng)生物機(jī)制。多基因–環(huán)境設(shè)計與影像遺傳學(xué)技術(shù)手段的運(yùn)用等,能夠有力推進(jìn)抑郁發(fā)生機(jī)制的研究。

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