局部中晚期宮頸癌的治療進展

張冰雅　王鐵君　劉忠山　張　俊

(吉林大學第二醫(yī)院放療科，吉林　長春　130041)

局部中晚期宮頸癌的治療進展

張冰雅王鐵君劉忠山張俊

(吉林大學第二醫(yī)院放療科，吉林長春130041)

〔關鍵詞〕局部中晚期宮頸癌；放射治療

手術、放射治療、化療是宮頸癌主要治療手段，具有重要的地位，特別對于中晚期宮頸癌患者，合理聯(lián)合運用治療手段可更好地控制局部病灶，防止遠地轉(zhuǎn)移，延長生存期，隨著科技的發(fā)展，宮頸癌的基因治療成為醫(yī)學領域研究的熱點，從基因水平上達到治療腫瘤的目的，其遠期療效也受到越來越多醫(yī)學工作者們的重視。放射治療作為腫瘤重要治療手段之一，尤其在中晚期宮頸癌治療中，放療更顯現(xiàn)其優(yōu)越性〔1〕。本文從體外放療(簡稱外照射)、腔內(nèi)放療(簡稱內(nèi)照射)、外照射聯(lián)合腔內(nèi)放療、同步放化療及基因治療等方面進行綜述，進一步探討宮頸癌的治療。

1體外放射治療技術的發(fā)展

1895年，倫琴發(fā)現(xiàn)X線后，眾多學者開始逐漸認識射線，并將其應用到臨床工作，治療惡性腫瘤。進入20世紀90年代，隨著電子計算機技術的蓬勃發(fā)展，三維適形放射治療(3-DCRT)、調(diào)強適形放射治療(IMRT)成為一種新型、可靠的現(xiàn)代放射治療技術，已完全取代普通外照射，成為宮頸癌體外照射的主要治療手段。但 IMRT無論在適形度還是在均勻度方面明顯優(yōu)于 3-DCRT。3-DCRT是射線高劑量區(qū)域與臨床病變靶區(qū)形狀高度一致，在腫瘤組織達到治療劑量的同時，最大限度地減少周圍危及器官的受照劑量，體現(xiàn)了最優(yōu)化原則。IMRT則通過多葉光柵的運動使劑量分布在三維上適合靶區(qū)，同時將危及器官的劑量減至最小，達到準、勻、高、低的要求，從而提高腫瘤局部控制率及延長患者的生存期，但IMRT的缺陷是占機時間長。旋轉(zhuǎn)調(diào)強放射治療(IMAT)通過動態(tài)多葉準直器(MLC)的連續(xù)運動，改變照射野形狀及大小來完成治療計劃，治療時間明顯縮短，實現(xiàn)劑量分布更優(yōu)化，適合生理運動幅度較小器官的放療，但IMAT存在自身局限性，計劃的難度、計劃所需時間及計劃的優(yōu)化更復雜，并且不適合大范圍靶區(qū)計劃的實施，而螺旋斷層放射治療(HT)能實現(xiàn)大范圍靶區(qū)的放療，同時具有圖像引導放射治療(IGRT)和劑量引導放射治療(DGRT)的優(yōu)勢。

但現(xiàn)階段以CT、磁共振成像(MRI)等影像學技術確定的靶區(qū)具有自身的局限性，靶區(qū)圖像采集是治療前瞬間掃描過程，而放療過程是在一定時間內(nèi)完成的，此外，CT、MRI對于亞臨床病灶及未腫大的淋巴結轉(zhuǎn)移灶無法識別。在很大程度上依賴臨床工作者的主觀判斷，不可避免產(chǎn)生一些治療上的誤差。

隨著單光子發(fā)射斷層顯像(SPECT)、正電子發(fā)射斷層顯像(PET)、核磁波譜(MRS)等功能性影像技術更加廣泛地應用于臨床，生物適形調(diào)強放射治療(BIMRT)及生物靶區(qū)(BTV)作為新的研究對象，得到生物醫(yī)學工作者和腫瘤學專家廣泛的關注。目前可作為BIMRT的放射性藥物有18 F-脫氧葡萄糖(18 F-FDG)、C-蛋氨酸(C-MET)、18 F-胸腺嘧啶(18 F-FLT)、18 F-硝基咪唑丙醇(18 F-MISO)及18 F-赤型硝基咪唑(18 F-ETNIM)等，可以利用生物代謝情況確定BTV。生物代謝活躍的腫瘤細胞采用高劑量照射，相反，則采用低劑量照射，利用BIMRT這一優(yōu)勢可以更有效地實施復雜區(qū)域的調(diào)強放射治療計劃。

Jacqueline等〔2〕應用PET/CT技術手段，更精確地勾畫宮頸癌調(diào)強放療靶區(qū)，使動脈旁陽性淋巴結的照射劑量提高到60 Gy，淋巴引流區(qū)照射劑量達50 Gy。隨著功能影像設備的不斷完善、分子生物學的研究深入以及放射性藥物的有效開發(fā)，必將推動BIMRT的積極發(fā)展。BIMRT也必將成為未來宮頸癌放射治療學的重要發(fā)展領域。放射治療是Ⅱb期以上中晚期宮頸癌公認的治療方法〔1〕。在發(fā)展中國家發(fā)病率較高，由于發(fā)現(xiàn)晚，治療不及時，絕大多數(shù)患者失去手術最佳時期，姑息性放療能顯著延長無進展生存期及總生存期，是晚期宮頸癌治療的首選。現(xiàn)今，對于晚期宮頸癌患者，為了治療更加規(guī)范化，制定一套最佳的放療時間表并應用于臨床意義深遠，也是目前亟待解決的難題〔3〕。

2腔內(nèi)治療技術的進展

宮頸作為一個人體器官，與外界相通，有著天然的“適形性”，具有完成腔內(nèi)治療的先決條件，其他的治療手段難以取代，因此腔內(nèi)治療必然成為宮頸癌治療不可缺少的手段之一。

隨醫(yī)學影像技術的不斷發(fā)展，以CT/MRI為影像學基礎，可進行腫瘤靶體積的測定，以3D影像為基礎，可制定更完善的放療計劃，進而可以提供更精細的治療靶體積劑量及危及器官受照劑量參數(shù)，為宮頸癌腔內(nèi)放射治療帶來更廣闊的發(fā)展前景，現(xiàn)階段主要以CT三維圖像為宮頸癌腔內(nèi)放療提供影像學基礎，Kang 等〔4〕應用CT 引導下的三維腔內(nèi)后裝放療，其3 年局部控制率達98%，相比傳統(tǒng)腔內(nèi)后裝放療的局控率(81%)高，而且在三維腔內(nèi)后裝治療中，放射性直腸炎、膀胱炎等并發(fā)癥發(fā)生的概率更低(僅為2%)，遠低于傳統(tǒng)腔內(nèi)后裝放療(高達13%)。目前中晚期宮頸癌組織間高劑量率插植后裝治療更顯現(xiàn)其優(yōu)勢，可行性也得到廣泛認可。Wang等〔5〕回顧治療過的CT引導下宮頸癌組織間插植治療的20例患者，每位患者插植針的個數(shù)為4～7個(中位數(shù)為5個)，HR-CTV的劑量D90為30～45 Gy(中位數(shù)為40 Gy)，加上外照射的處方劑量，HR-CTV的D90為83～95 Gy(中位數(shù)為86 Gy)，膀胱、直腸的副作用較輕，顯現(xiàn)更好的DVH參數(shù)和臨床療效。

然而CT圖像技術存在自身的局限性，不能很好將宮頸病變與正常組織區(qū)分開。Al-Booz等〔6〕應用CT三維圖像進行腔內(nèi)后裝治療計劃的分析與總結，發(fā)現(xiàn)宮頸癌后裝治療中乙狀結腸是沒有被高度重視的高危器官，lcc，2cc，5cc體積超過A點70%劑量的比例顯著高于直腸。據(jù)相關文獻報道MRI圖像可以更精確地提供腫瘤體積的輪廓，歐洲腫瘤放射治療協(xié)會婦科腫瘤工作組(GEC-ESTRO)經(jīng)過階段性深入的研究，于2005年、2006年先后提出以MRI三維圖像為基礎的宮頸癌后裝治療靶區(qū)(GTV，CTV)勾畫及劑量報告建議案，對宮頸癌腔內(nèi)放療具有深遠的指導意義。

3外照射聯(lián)合腔內(nèi)治療進展

宮頸癌放射治療適應證廣，可用于臨床各期病例，無論早期、局部晚期的宮頸癌的治療中，放射治療均應用廣泛。療效高，早期宮頸癌放療與手術的療效相仿，晚期(Ⅲ期)宮頸癌的5年生存率也可達到30%～50%，對晚期宮頸癌患者的姑息放療具有重要意義，起到姑息減癥作用，顯著提高患者的生存質(zhì)量。放療在宮頸癌的綜合治療中廣泛應用，在我國約80%～85%的宮頸癌患者需術后預防性放療或根治性放療。

外照射聯(lián)合腔內(nèi)放療已成為宮頸癌治療常規(guī)技術手段。盡管放療技術的不斷改進，但宮頸癌腔內(nèi)放療具有天然的適形性，其他治療手段仍難以代替。據(jù)中科院報道經(jīng)外照射聯(lián)合腔內(nèi)放療患者的5年生存率(74.1%)明顯高于宮頸癌總的5年生存率(65.3%)〔7〕。Dimopoulos等〔8〕先后對141例宮頸癌患者進行治療，盆腔外照射劑量45-50Gy，聯(lián)合后裝腔內(nèi)放射治療(IGRT)，7Gy/次，共4次，對DVH參數(shù)進行研究，DVH參數(shù)表明腫瘤區(qū)可達到高劑量。Duan等〔9〕治療6例宮頸癌患者，IMRT聯(lián)合后裝腔內(nèi)放療作為主要手段，與單純IGRT相比，使腫瘤區(qū)的劑量分布更加合理。國外相關文獻報道〔10〕，宮頸癌外照射聯(lián)合后裝腔內(nèi)放療，放射性直腸炎及膀胱炎的副作用發(fā)生率分別為12%和1%。調(diào)強放射治療技術和影像引導的三維腔內(nèi)放療技術相結合給宮頸癌的治療帶來新的理念，精確定位、精確計劃及精確治療可在保證腫瘤區(qū)高劑量的同時，最大限度地降低臨近正常組織及器官的受量，IMRT 聯(lián)合腔內(nèi)近距離放療對于中晚期宮頸癌患者有明顯的優(yōu)勢〔9〕，使失敗率顯著下降(<10%)，嚴重的并發(fā)癥發(fā)生的概率顯著下降(<5%)。

但現(xiàn)在醫(yī)學影像技術存在局限性，對于盆腔內(nèi)的臟器，辨析度不高，且膀胱、直腸及宮頸的動度較大，很難達到宮頸癌精確治療的目的，因此如何達到精確放療，提高宮頸癌的療效是現(xiàn)今亟待解決的問題。Georg等〔11〕研究表明采用伽馬射線立體定向放射治療中晚期宮頸癌，在增加腫瘤靶區(qū)劑量的同時，可以將腫瘤周圍危及器官的劑量控制在可接受的范圍內(nèi)，彌補常規(guī)放射治療劑量分布不合理的缺陷，降低直腸與膀胱放射損傷的發(fā)生率。宮頸癌GTV的根治量通常在85～90 Gy 以上，且隨腫瘤體積的縮小及位置變化應實時改變治療計劃〔12〕，現(xiàn)階段腔內(nèi)近距離放療中，宮旁所受劑量一般為A點劑量的20%～30%，研究中發(fā)現(xiàn)參考點不能準確反應危及器官(OAR)的實際受量，給外照射聯(lián)合近距離放療的GTV劑量和OAR劑量疊加折算帶來了新問題，劑量不足難以達到GTV的根治量，劑量過高則給OAR帶來較大的放射性損傷。宮頸癌三維適形近距離放療還需進一步研究，以提高治療的安全性及有效性。進一步完善宮頸癌放療的劑量學體系是亟待解決的問題。

4宮頸癌放療同步化療進展

對于中晚期宮頸癌，首先根治性放射治療，但在晚期效果不理想，局部復發(fā)及和遠地轉(zhuǎn)移仍為治療失敗的主要原因，約占 60%～70%，雖提高靶區(qū)照射劑量，但劑量提高的同時，晚期并發(fā)癥的發(fā)生率也隨之升高，因而這種方法的采用受到限制〔13〕。近年來，國內(nèi)外對宮頸癌的綜合治療予以高度重視，大量臨床實驗表明，中晚期宮頸癌患者同步放化療可明顯提高局控率，降低遠處轉(zhuǎn)移，延長生存期。因放化療分別作用于細胞的不同周期，相互補充，起到協(xié)同作用〔14〕。腫瘤內(nèi)乏氧細胞較多，化療藥物對乏氧細胞 DNA 修復酶有抑制作用，從而抑制其損傷修復，使射線對腫瘤的殺傷力增強，但對有氧細胞的損傷程度則較小。順鉑作為研究較早的放療增敏劑，因其療效顯著，已被廣泛應用〔15〕。Beriwal等〔16〕治療36例中晚期宮頸癌患者中，采用調(diào)強放療聯(lián)合腔內(nèi)放療，并每周以順鉑為同步化療，2年局控率達80%，2年總生存率為65%。多西他賽即多西紫杉醇作為一種新型抗腫瘤藥物，與紫杉醇相比，穩(wěn)定微管的作用更顯著，并使其排列異常，有效影響細胞分裂，最終誘導細胞凋亡。Cerrotta〔17〕等應用紫杉醇單藥放療增敏治療局部晚期宮頸癌患者，經(jīng)總有效率可達64%。也有文獻報道，多西紫杉醇作為放療增敏劑，其療效明顯優(yōu)于紫杉醇〔18〕?，F(xiàn)國內(nèi)外學者應用較廣泛的有順鉑或卡鉑(CBP)，其單用的有效率可達 23%。有關報道表明，對于未手術局部晚期宮頸癌患者，采用調(diào)強放療聯(lián)合單藥奈達鉑(NDP)化療增敏可明顯增加近期療效，并對遠期生存率取得較為理想的結果〔19〕。與順鉑相比較，NDP腸道毒性和腎毒性低等特點〔20〕，并且與其他化療藥物聯(lián)合應用具有很好的協(xié)同作用。其他藥物，如五氟尿嘧啶(5-FU)，長春花堿(VBL)，氨甲喋呤(MTX)等也有一定的療效，在目前應用同步放化療中所選方案較多是：順鉑+5-FU，有人在同步放化療的同時加入羥基脲(HU)以增強療效，但對HU的療效存在較大爭議。對于宮頸癌的同步放化療，方案選擇較多，遠期生存率及完全反應率有待進一步隨訪，對于宮頸癌同步放化療藥物的選擇及劑量到目前還無確切定論，需進一步探討。

5宮頸癌基因治療

隨著現(xiàn)代分子生物學技術的發(fā)展，宮頸癌的基因治療成為現(xiàn)代醫(yī)學研究的熱點。腫瘤的基因治療主要是將目的基因通過一定方式導入靶細胞內(nèi)，使其表達從而使靶細胞獲得特定的功能即殺傷腫瘤細胞，從根本上達到治療腫瘤的目的。近幾年，宮頸癌的基因治療已取得較大進展，但其療效及預后有待進一步觀察及探討。

現(xiàn)宮頸癌基因治療的研究主要靶點包括自殺基因、抑癌基因、RNA干擾和反義核酸等。國內(nèi)外學者研究最多的宮頸癌抑癌基因主要有pPb、p73、Fas、p53和Bax等，抑癌基因特異性的失活，會導致腫瘤細胞無限制地生長。Ahn等〔21〕發(fā)現(xiàn)，表達野生型 p53的重組腺病毒(Ad-p53)對于宮頸癌細胞的增殖，尤其對HPV陽性宮頸癌細胞有明顯的抑制作用，并發(fā)現(xiàn)外源性p53對HPV E6的轉(zhuǎn)錄具有明顯的抑制作用。Das等〔22〕發(fā)現(xiàn)在宮頸癌細胞中 Fas基因的表達顯著降低，提示宮頸癌發(fā)展過程中Fas基因的突變持續(xù)存在，并導致Fas/FasL啟動過程的障礙。與傳統(tǒng)治療相比，基因治療能從根本上達到治療的目的，對于腫瘤的控制、轉(zhuǎn)移及復發(fā)方面占有獨特的優(yōu)勢。目前國內(nèi)外主要研究的自殺基因是HSV-tk基因。Jiang等〔23〕運用基因療法，將 HSV-tk基因?qū)雽m頸癌細胞中，聯(lián)合應用丙環(huán)鳥苷或無環(huán)鳥苷進行治療，通過磷酸化作用產(chǎn)生毒性物質(zhì)，對腫瘤細胞產(chǎn)生特異性殺傷，而正常細胞幾乎不受影響。據(jù)相關研究表明，將腺病毒、質(zhì)粒及相關病毒載體轉(zhuǎn)染宮頸癌細胞，可有效逆轉(zhuǎn)和終止癌細胞的惡性分裂增殖，從而誘導腫瘤細胞凋亡〔24〕。

近年來發(fā)現(xiàn)，hWAPL 基因在宮頸中特異性高表達，具有癌基因的特性，其相應的siRNA能明顯抑制hWAPL 的表達從而影響細胞周期并促進凋亡，是宮頸癌基因治療的一個重要潛在的靶點，具體作用機制還需進一步研究。為了進一步提高宮頸癌放療的療效，提出了基因放療的觀點，通過基因治療靶向性處理腫瘤細胞，提高腫瘤局部對射線的敏感性，然后聯(lián)合放療。Wang等〔25〕通過實驗證實，放療過程聯(lián)合含有Egr-1/TRAIL 的腺病毒，可以很大程度地增加腫瘤細胞的死亡和凋亡。

目前，雖然宮頸癌的基因治療取得了一定進展，但僅僅停留在動物模型階段，但離正式臨床試驗階段還有一定距離，在技術、安全性以及倫理道德方面仍然面臨著眾多的難題，其有效性和安全性尚存在很大問題?，F(xiàn)階段通過實驗研究人類雖然已克隆到可用于治療腫瘤的相關基因，但在眾多治療腫瘤相關基因中，目前還沒有一種基因在臨床上被廣泛認可和應用。所以基因治療在應用于臨床之前需要大量有效的臨床試驗，隨著基因工程技術、分子生物學以及分子免疫學的進一步發(fā)展，基因治療必將為宮頸癌的治療發(fā)揮巨大的推動作用。

綜上所述，宮頸癌的綜合治療具有明顯的優(yōu)勢，在宮頸癌的局部放療中，如何提高靶區(qū)設計的適形性，如何提高靶區(qū)內(nèi)劑量分布的均勻性，合理銜接內(nèi)外照射，避免放療低劑量冷點，降低放射性直腸炎、膀胱炎等并發(fā)癥的發(fā)生概率，提高局控率，降低復發(fā)率，仍是宮頸癌放療療效的關鍵問題所在?；熥鳛橐环N全身治療手段，在宮頸癌高?；颊吆屯砥趶桶l(fā)轉(zhuǎn)移患者的治療中，單純放療不足，需輔助全身化療，適時合理地聯(lián)合化療可提高局控率和降低遠處轉(zhuǎn)移風險，但化療具體方案、療程及周期等尚未統(tǒng)一和規(guī)范，有待進一步研究完善。且聯(lián)合化療時常會出現(xiàn)嚴重的毒副反應，并呈現(xiàn)個體化，如何減輕毒副反應，更好地與放療相配合，提高宮頸癌的綜合治療效果，減少并發(fā)癥的發(fā)生，尚需要大規(guī)模的前瞻性臨床試驗?；蛑委熓菍m頸癌治療全新領域，具有巨大的潛在研究價值，勢必會成為宮頸癌靶向治療的突破口。由此可見，適時合理的個體化綜合治療必將成為宮頸癌治療的大趨勢，隨著治療經(jīng)驗的積累、治療方法的改進及新技術發(fā)展，相信治療效果會進一步提高，患者的生存質(zhì)量明顯改善。

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〔2015-07-10修回〕

(編輯李相軍)

通訊作者：王鐵君(1964-)，女，教授，博士生導師，主要從事婦科腫瘤綜合治療研究。

〔中圖分類號〕R737.33

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)10-2562-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.118

第一作者：張冰雅(1990-)，女，碩士，主要從事婦科腫瘤綜合治療研究。