阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

唐麗娜　許小明　李艷紅

(南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理與法醫(yī)學(xué)系，江西　南昌　330006)

阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

唐麗娜許小明李艷紅

(南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理與法醫(yī)學(xué)系，江西南昌330006)

〔關(guān)鍵詞〕阿爾茨海默??；β淀粉樣蛋白；tau蛋白

阿爾茨海默病(AD)是一種與年齡相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性變，臨床表現(xiàn)主要為患者記憶力減退、認(rèn)知功能障礙、語言障礙、喪失生活自理能力等神經(jīng)行為異常。特征性病理改變?yōu)棣碌矸蹣拥鞍?Aβ)在腦內(nèi)沉積形成的老年斑(SP)和tau蛋白高度磷酸化形成的纖維纏結(jié)及神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)目的減少等〔1〕。其發(fā)病機(jī)制曾出現(xiàn)過多種假說，但目前仍尚不明確，可能與蛋白異常、基因突變及其他多種因素的作用有關(guān)。本文就與AD發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素最新研究作一綜述。

1Aβ的相關(guān)研究

自1992年以來，淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說在解釋AD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。Aβ被認(rèn)為是AD發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因素。1930年，Divry發(fā)現(xiàn)SP的主要成分是淀粉樣蛋白。1984年Glenner和Wong首次提出Aβ來源于Aβ前體(APP)。APP位于21號(hào)染色體上，是一種跨膜蛋白，存在于胞外區(qū)、胞內(nèi)區(qū)及跨膜區(qū)，它在體內(nèi)有兩種裂解途徑：一是先由α分泌酶水解Aβ序列的16～17位氨基酸之間的肽鍵，生成可溶性淀粉樣前體蛋白(sAPP)α和C83，后者再經(jīng)γ分泌酶作用生成可溶的小片段，稱為非淀粉樣肽源性途徑，這是APP的主要裂解途徑；二是在β分泌酶和γ分泌酶作用下，由β分泌酶水解APP，形成APPβ和C99，C99肽再經(jīng)γ分泌酶切割成一系列長短不等的Aβ(39～43個(gè)氨基酸)，以Aβ40與Aβ42為主，其中Aβ42易形成纖維狀淀粉樣蛋白聚集體，被認(rèn)為是SP的主要成分，這是淀粉樣肽源性途徑。Aβ不僅可由腦實(shí)質(zhì)的神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞等產(chǎn)生，還可由血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞生成。腦實(shí)質(zhì)內(nèi)外的Aβ可以通過血腦屏障(BBB)進(jìn)行交換。Aβ主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)跨越BBB與多種蛋白受體有關(guān)。

1.1晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)血液中可溶性Aβ通過血管內(nèi)皮細(xì)胞上的RAGE進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)。通過對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上的RAGE V域序列缺失分析發(fā)現(xiàn)，RAGE的第3和第8兩條β鏈參與Aβ肽的識(shí)別和轉(zhuǎn)運(yùn)，使血液中的Aβ跨越BBB進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，在大腦中沉積〔2〕。

RAGE是一種多元配合屬于免疫球蛋白超家族的受體，通常在血管內(nèi)皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元表面表達(dá)，激活核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB信號(hào)通路觸發(fā)氧化應(yīng)激(OS)和炎癥反應(yīng)。RAGE在AD患者腦組織內(nèi)表達(dá)上調(diào)，且與疾病的嚴(yán)重程度及年齡相關(guān)，OS環(huán)境與炎癥因子有可能上調(diào)RAGE的表達(dá)。Kook等〔3〕使用中和抗RAGE特異性抑制劑，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(CAN)和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，觀察到通過細(xì)胞內(nèi)鈣離子(Ca2+)-CAN信號(hào)和MMP的分泌，經(jīng)由RAGE介導(dǎo)Aβ誘導(dǎo)緊密連接(TJ)中斷，從而證實(shí)Aβ-RAGE-CAN-MMP級(jí)聯(lián)是BBB破壞和AD發(fā)病的重要機(jī)制，可作為AD治療的一個(gè)好的靶點(diǎn)。Lee等〔4〕研究確定人工合成的RAGE拮抗劑化合物22N不僅可抑制Aβ通過BBB而且可阻斷Aβ-RAGE結(jié)合以抑制Aβ相關(guān)的NF-κB的激活。

1.2低密度脂蛋白(LDL)受體(LRP)-1腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的Aβ由LRP-1運(yùn)輸?shù)窖軆?nèi)皮細(xì)胞上，再由三磷酸腺苷(ATP)結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)體從血管內(nèi)皮細(xì)胞運(yùn)輸進(jìn)入血液。

LRP-1是LDL受體家族的一員，在腦膜血管大量表達(dá)，特別是在血管平滑肌細(xì)胞中〔5〕。分為兩種形式：細(xì)胞表面結(jié)合LRP-1和可溶性sLRP-1形式，前者參與Aβ在大腦和全身清除，后者是血漿中Aβ的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，通過與周邊Aβ結(jié)合保持Aβ的恒定從而抑制血漿游離Aβ再入腦〔6〕。

1.3ABC G超家族成員(ABCG)2ABCG2屬于ABC蛋白家族的G亞家族，存在于腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞表面，是一種耐藥相關(guān)蛋白，作為一種跨膜蛋白，能把許多藥物排除在外。研究〔7〕表明，AD患者腦血管內(nèi)皮細(xì)胞上ABCG2表達(dá)升高，而ABCG2基因敲除小鼠腦實(shí)質(zhì)內(nèi)Aβ明顯增多。體外細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，Aβ單獨(dú)作用血管內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)，ABCG2表達(dá)無變化，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，表達(dá)升高，由此推斷小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)ABCG2表達(dá)〔7〕。ABCB1參與Aβ由腦實(shí)質(zhì)流入血液，但其作用有限。Do等〔8〕通過對(duì)8～12周齡雄性小鼠使用原位腦灌注技術(shù)發(fā)現(xiàn)，GF120918(ABCB1和ABCG2的雙重抑制劑)顯著增強(qiáng)ABCB1缺陷小鼠大腦對(duì)〔3H〕Aβ1～40的攝取，但ABCD1/ABCG2缺陷小鼠的大腦不出現(xiàn)上述效果，提示ABCG2參與Aβ在小鼠BBB的運(yùn)輸。Xiong等〔9〕通過免疫組化發(fā)現(xiàn)，ABCG2缺陷小鼠大腦內(nèi)積聚的Aβ比野生型小鼠顯著增多。結(jié)果表明，ABCG2在轉(zhuǎn)運(yùn)Aβ跨越BBB中起著阻礙作用，以防止Aβ從血液進(jìn)入大腦。

當(dāng)Aβ通過BBB轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生障礙時(shí)，進(jìn)而影響到腦實(shí)質(zhì)內(nèi)Aβ產(chǎn)生和降解失衡，Aβ寡聚體形成、沉積，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，最終造成神經(jīng)功能障礙和細(xì)胞死亡。此外，大量聚集的Aβ還可以通過激活星形膠質(zhì)細(xì)胞或小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥因子，如白細(xì)胞介素(IL)-1β、腫瘤壞死因子(TNF)-α、干擾素(IFN)-γ等觸發(fā)神經(jīng)損傷通路，引起神經(jīng)毒性作用，從而導(dǎo)致AD的發(fā)生。

2tau蛋白的相關(guān)研究

神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)的主要成分是高度磷酸化的tau蛋白。tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白，由位于17號(hào)染色體長臂上的tau基因編碼，包含16個(gè)外顯子，是自然折疊的蛋白質(zhì)低分子量含磷糖蛋白，是構(gòu)成神經(jīng)元骨架的主要成分，分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，主要生物學(xué)功能包括微管組裝、軸突運(yùn)輸、軸突生長和微管穩(wěn)定。正常生理?xiàng)l件下，tau蛋白激酶和蛋白磷酸酶的調(diào)節(jié)維持平衡，使tau蛋白磷酸化處于正常水平〔10〕。而AD患者腦神經(jīng)細(xì)胞中每摩爾tau蛋白被6～8 mol磷酸磷酸化，高出正常情況3～4倍〔11〕。tau 蛋白高度磷酸化是由不同的蛋白激酶和磷酸酶的作用失衡引起細(xì)胞信號(hào)干擾所致〔12〕。主要的tau蛋白激酶包括糖原合酶激酶(GSK)-3β、周期素依賴性蛋白激酶(Cdk)5、環(huán)磷酸腺苷(cAMP)依賴性蛋白激酶(PKA)、酪蛋白激酶、鈣/鈣調(diào)蛋白依賴蛋白激酶(CaMK)-Ⅱ、應(yīng)激活化蛋白激酶等。對(duì)AD的研究發(fā)現(xiàn)，GSK-3與Aβ和tau 有密切關(guān)系。GSK-3 是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于脯氨酸導(dǎo)向激酶，有兩個(gè)亞型:GSK-3α和GSK-3β。前者參與調(diào)節(jié)Aβ肽的生成并對(duì)該肽做出反應(yīng)，而后者參與tau 的磷酸化和NFTs 的形成〔13〕。在一些轉(zhuǎn)基因模型發(fā)現(xiàn)，GSK-3過度表達(dá)與神經(jīng)元死亡、tau蛋白磷酸化和認(rèn)知表現(xiàn)下降有關(guān)〔14〕。此外，GSK-3 還可通過一種tau 依賴的途徑來調(diào)節(jié)線粒體軸突轉(zhuǎn)運(yùn)過程〔15〕。

tau蛋白含有多個(gè)磷酸化位點(diǎn)，目前已經(jīng)確定至少有45個(gè)，主要磷酸化絲氨酸和蘇氨酸殘基，如Ser199-202-Thr205和Ser396-404，與Ser199-202-Thr205相比，磷酸化在位點(diǎn)Ser396-404顯著增加，tau蛋白在位點(diǎn)Ser396-404的磷酸化是AD發(fā)病時(shí)最早的變化之一〔16〕。

當(dāng)tau蛋白發(fā)生高度磷酸化時(shí)，其與微管蛋白的結(jié)合只有正常tau 蛋白的1/10，抑制和破壞微管組裝，使微管穩(wěn)定性喪失，軸突變性，影響神經(jīng)遞質(zhì)合成、運(yùn)輸、釋放和攝取，造成神經(jīng)細(xì)胞間物質(zhì)運(yùn)輸障礙，從而導(dǎo)致神經(jīng)纖維退化，功能喪失。Aβ異常沉積形成的SP和tau蛋白高度磷酸化形成的NFT是AD兩大特征性病理損害。研究〔17〕表明，與tau蛋白磷酸化相關(guān)的腺苷酸激酶(AK)1在AD患者腦內(nèi)表達(dá)顯著增加，并能在初級(jí)神經(jīng)元誘導(dǎo)Aβ42，而AK1降低時(shí)可緩解Aβ42誘導(dǎo)tau 蛋白過度磷酸化。Aβ42誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷中有磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)表達(dá)降低和GSK-3β的激活，AMPK抑制劑能激活GSK3β，GSK3β抑制劑衰減AK1介導(dǎo)的tau蛋白磷酸化，表明AK1的表達(dá)誘導(dǎo)Aβ42通過AMPK-GSK3β途徑增加tau蛋白異常磷酸化，從而引起tau 蛋白介導(dǎo)的神經(jīng)退行性變〔17〕。

3遺傳因素與AD

多年來對(duì)AD發(fā)病機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，遺傳因素對(duì)早發(fā)性AD(EOAD)和晚發(fā)性AD(LOAD)的發(fā)生發(fā)展起決定性作用，APP、早衰素(PSEN)1和PSEN2三個(gè)基因的突變可導(dǎo)致早發(fā)性常染色體顯性家族性AD，而載脂蛋白E基因(APOE)與遲發(fā)型AD高度相關(guān)〔18〕。APP、PSEN1、PSEN2基因分別定位于21、14、1號(hào)染色體，APOE基因座位于19號(hào)染色體。

近年來對(duì)APOE的研究較多，APOE是一種有299個(gè)氨基酸的糖蛋白，主要是由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，在肝臟的表達(dá)最高，其次是腦，它有三種常見的等位基因：ε2、ε3和ε4，編碼三個(gè)亞型APOEε2、APOEε3、APOEε4，其中APOEε3等位基因在人群中是最常見的，APOEε4與AD的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而APOEε2降低AD的風(fēng)險(xiǎn)〔19〕。APOE是一個(gè)重要的膽固醇載體，在大腦中的主要作用是保持神經(jīng)元脂質(zhì)供應(yīng)的恒定和動(dòng)態(tài)膜的合成，從而保證神經(jīng)遞質(zhì)高效釋放和動(dòng)作電位傳播〔20〕。

APOE可參與血管周圍間隙(PVS)Aβ的清除，Aβ的清除率取決于APOE的脂化狀態(tài)，高度脂化的APOE通過增加APOE與Aβ的親和性及提高胰島素降解酶(IDE)對(duì)Aβ的降解能力，從而有效清除腦內(nèi)Aβ；低度脂化的APOE導(dǎo)致Aβ在AD腦內(nèi)沉積〔21,22〕。Leoni等〔23〕收集AD患者腦脊液發(fā)現(xiàn)，患者腦內(nèi)APOE、(24S)-羥基膽固醇(24OHC)和tau蛋白及過度磷酸化tau蛋白(P-tau)的水平顯著增加，且存在明顯相關(guān)性。APOE在神經(jīng)元的過度表達(dá)增加tau蛋白磷酸化，而tau蛋白高度磷酸化引起的神經(jīng)退行性變使得神經(jīng)元中的膽固醇累積轉(zhuǎn)換成24OHC，從神經(jīng)元釋放的24OHC誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌APOE，兩者都與神經(jīng)退行性變的強(qiáng)度和神經(jīng)元損傷有關(guān)。

另外，可導(dǎo)致AD的基因還有在17號(hào)染色體上的微管相關(guān)蛋白tau基因(MAPT)、定位于8號(hào)染色體的CLU基因、位于在19號(hào)染色體的線粒體外膜轉(zhuǎn)移酶(TOMM)40基因等。

4環(huán)境因素與AD

AD因果關(guān)系是多方面的，除已知的偶然因素(遺傳因素、年齡、性別)外，環(huán)境毒素，如空氣污染也被牽連。AD是一種普遍的環(huán)境危害，污染顆粒物可由嗅覺上皮進(jìn)入腦內(nèi)，從而導(dǎo)致慢性O(shè)S，OS可促使Aβ與tau蛋白積聚，從而引起AD〔24〕。

毒理學(xué)研究動(dòng)物和細(xì)胞模型的結(jié)果表明，暴露于高濃度的空氣污染中，對(duì)嗅覺黏膜、嗅球、額葉皮層區(qū)域組織的所有損傷都類似于在AD大腦的觀察〔25,26〕。而且，調(diào)查研究長期暴露于空氣污染的人群發(fā)現(xiàn)，在其額葉皮層彌漫的Aβ斑塊的存在和tau蛋白過度磷酸化形成NFT表明：高濃度的空氣污染與OS、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)退行性疾病相關(guān)〔25〕。此外，由于空氣污染使得神經(jīng)元功能障礙先于Aβ肽斑塊和NFT的形成，從而可加速Aβ42 的積累。暴露于空氣污染可損害認(rèn)知功能，導(dǎo)致腦血管損傷。

5其他因素

AD的發(fā)生可能與年齡、性別、心理社會(huì)因素、飲食及特殊嗜好、生活方式、職業(yè)性質(zhì)、文化程度、婚姻狀況、血管病變等因素有關(guān)。AD發(fā)病率隨年齡增長而增加，特別是在65歲后發(fā)病率顯著增高。女性患病率顯著高于男性，受教育程度低、喪偶、從事體力勞動(dòng)者、罹患腦血管疾病者易患AD。AD患者可伴發(fā)不同程度的睡眠障礙和(或)晝夜節(jié)律紊亂。腦組織內(nèi)Aβ波動(dòng)具有晝夜節(jié)律性，睡眠障礙可加速Aβ沉積，提示睡眠障礙可能通過某種機(jī)制導(dǎo)致AD。綜上，AD的病因和發(fā)病機(jī)制不能用單一因素解釋，它是多種因素相互作用的結(jié)果，共同促進(jìn)神經(jīng)元退行性變。只有更深入地探索不同致病因素間的聯(lián)系，才能更深層次了解AD的病因和發(fā)病機(jī)制。

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〔2014-12-19修回〕

(編輯王一涵)

基金項(xiàng)目：江西省教育廳青年科學(xué)基金項(xiàng)目(GJJ11060)

通訊作者：許小明(1970-)，男，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事神經(jīng)病理、心血管病理研究。

〔中圖分類號(hào)〕R74

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)10-2545-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.111

第一作者：唐麗娜(1988-)，女，在讀碩士，主要從事神經(jīng)病理研究。