槐耳顆粒治療乳腺癌的研究進展

毛思穎， 曹海明， 陳前軍（.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州50405；2.廣東省中醫(yī)院大學(xué)城醫(yī)院，廣東廣州50006）

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槐耳顆粒治療乳腺癌的研究進展

毛思穎1， 曹海明1， 陳前軍2*
（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東廣州510405；2.廣東省中醫(yī)院大學(xué)城醫(yī)院，廣東廣州510006）

本文綜述了槐耳顆粒近年來在乳腺癌方向的基礎(chǔ)及臨床研究進展?；倍w?？赏ㄟ^抑制增殖、誘導(dǎo)凋亡、逆轉(zhuǎn)耐藥、抗新生血管生成等機制，發(fā)揮對乳腺癌的治療作用。臨床研究提示槐耳顆粒存在著降低乳腺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長無病生存期，免疫功能調(diào)節(jié)的作用。

槐耳顆粒；乳腺癌；研究進展

槐耳是一種藥用真菌，味苦辛，性平無毒，具有扶正固本、活血消癓作用，在祖國醫(yī)學(xué)中已有約1 600年的使用歷史?；倍|(zhì)經(jīng)熱水、乙醇等提取可得槐耳清膏 （相對密度1.33以上），加入適量糊精、糖粉等輔料，混合均勻、烘干后制成顆粒，即槐耳沖劑 （顆粒劑）。衛(wèi)生部于1992年批準槐耳菌質(zhì)與槐耳沖劑 （顆粒劑）為中藥一類新藥，由啟東蓋天力藥業(yè)有限公司獨家生產(chǎn)，包裝成每袋20 g，稱金克槐耳顆粒劑。現(xiàn)代藥理研究得出槐耳主要活性成分為多糖蛋白 （PS-T）［1］。近年來，槐耳顆粒的抗癌作用引起了人們的廣泛關(guān)注，越來越多的基礎(chǔ)及臨床證據(jù)表明，槐耳顆粒是一種有前景的抗癌藥物，也逐漸應(yīng)用到臨床多種腫瘤的治療中［2-5］?；倍w粒在乳腺癌中的應(yīng)用價值也受到了關(guān)注［6］，現(xiàn)將其治療乳腺癌的研究進展綜述如下。

1　基礎(chǔ)研究

多項體內(nèi)及體外研究均表明槐耳對乳腺癌具有潛在的治療價值，同時伴有極少的毒副作用。體外實驗中多直接

采用槐耳清膏或槐耳顆粒，一般是將槐耳清膏 （顆粒）加入磷酸鹽緩沖液 （或滅菌注射用水）中充分攪拌震蕩至完全溶解，用濾過膜過濾配制成貯備液，4℃冰箱保存?zhèn)溆茫瑢嶒灂r再配制成所需質(zhì)量濃度?；倍目拱C制可能與多種生物活動相關(guān)，如抑制細胞增殖、誘導(dǎo)細胞凋亡、抑制腫瘤干細胞、干擾腫瘤新生血管生成等，這些研究結(jié)果共同為槐耳在乳腺癌中的實際應(yīng)用奠定堅實基礎(chǔ)，現(xiàn)歸類總結(jié)如下。

1.1抑制細胞增殖 體外實驗中，李霜［7］發(fā)現(xiàn)4、8、16 mg/m L質(zhì)量濃度下的槐耳清膏分別處理人乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231細胞24 h后，能呈劑量依賴性地抑制腫瘤細胞增殖，同時4.0 mg/mL的槐耳清膏能降低上述細胞系的側(cè)群細胞比例。季春宜［8］發(fā)現(xiàn)不同質(zhì)量濃度的槐耳顆粒（1、2、4、8 mg/mL）分別處理MCF-7和MDA-MB-231不同時相細胞后，對乳腺癌細胞均可產(chǎn)生生長抑制作用，并且隨著藥物質(zhì)量濃度和作用時間的增加，抑制作用逐漸增強，呈時間-劑量效應(yīng)關(guān)系。在乳腺癌裸鼠移植瘤模型中，也發(fā)現(xiàn)槐耳顆粒可抑制MCF-7移植瘤的生長［9］。關(guān)于槐耳顆粒抑制細胞增殖的機制也得到了探討，通過流式細胞技術(shù)，Zhang等［10］在經(jīng)槐耳顆粒處理的MCF-7、MDA-MB-231細胞中均檢測出G0、G1細胞周期的停滯，同時發(fā)現(xiàn)抑癌基因p53表達的增強，抑癌基因p53早被證實參與調(diào)控細胞周期的進程、DNA損傷修復(fù)、維持基因組穩(wěn)定性等活動，從而提示槐耳顆?？赡軙ㄟ^p53基因誘導(dǎo)的細胞周期停滯來實現(xiàn)對細胞增殖的抑制作用。最近Wang等［11］研究提示，在經(jīng)槐耳顆粒處理的3種雌激素受體α（ERα）陽性乳腺癌細胞系（MCF-7、T47D、ZR-75-1）中均發(fā)現(xiàn)ERα的mRNA及蛋白水平下調(diào)，提示槐耳顆粒可能通過削弱雌激素的刺激作用從而抑制細胞的增殖。

1.2誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡 細胞凋亡是基因編碼的程序性細胞自殺行為，它對維持機體的正常生長發(fā)育起著重要的作用，同時也作為限制腫瘤發(fā)展的天然壁壘。因此，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡被認為是腫瘤預(yù)防和治療的又一重要策略。在乳腺癌裸鼠移植瘤模型中，袁鵬等［9］發(fā)現(xiàn)槐耳顆?？纱龠M移植瘤細胞的凋亡。已有研究結(jié)果提示槐耳顆粒對體外培養(yǎng)的人乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231細胞均有誘導(dǎo)凋亡的作用［7-8］，經(jīng)槐耳處理的MCF-7細胞大部分出現(xiàn)了細胞增大，形態(tài)欠規(guī)則，細胞質(zhì)空泡化等改變［10］。徐亮［12］等報道10 mg/mL槐耳清膏在體外對MCF-7和MDA-MB-231細胞具有明顯的誘導(dǎo)凋亡作用，其機制可能與凋亡相關(guān)基因Caspase-3表達上調(diào)相關(guān)。此外，王莉莉［13］研究發(fā)現(xiàn)槐耳清膏與化療藥物紫杉醇、洛鉑聯(lián)合應(yīng)用時，對誘導(dǎo)MCF-7細胞的凋亡具有協(xié)同作用，其機制分別與細胞周期G2/M、G0/G1期阻滯相關(guān)。

1.3抑制腫瘤干細胞 腫瘤干細胞是一組具有自我更新及分化能力的腫瘤始祖細胞，目前研究認為其與腫瘤的生長、復(fù)發(fā)相關(guān)，且能抵抗傳統(tǒng)的腫瘤治療，如放化療。因此，腫瘤干細胞成為腫瘤治療的又一重要靶點。胡保全等［14］發(fā)現(xiàn)質(zhì)量濃度為1、10 mg/mL的槐耳清膏對人乳腺癌細胞系SUM-159的細胞克隆形成能力和成球能力具有明顯的抑制作用，同時能夠降低SUM-159細胞中ALDH1high（aceta1dehyde dehydrogenase，人乙醛脫氫酶）細胞比例，提示槐耳清膏可能對乳腺癌干細胞具有一定的抑制或殺傷作用。Wang等［15］研究發(fā)現(xiàn)槐耳清膏對腫瘤干細胞的抑制作用機制部分依賴Hh（hedgehog）信號通路的失活，而Hh信號通路被認為與正常的乳腺發(fā)育及乳腺癌進展相關(guān)［16］。

1.4逆轉(zhuǎn)耐藥作用 李戎等［17］研究發(fā)現(xiàn)非細胞毒性劑量（0.01mg/mL）的槐耳清膏能顯著降低化療單藥ADM（阿霉素）對MCF-7/A的IC50（半數(shù)抑制濃度），其逆轉(zhuǎn)倍數(shù)為5.1倍，且其逆轉(zhuǎn)機制和耐藥基因MDR-1的mRNA以及相應(yīng)的P-gp（P-糖蛋白）、MRP蛋白（多藥耐藥相關(guān)蛋白）的表達水平下降相關(guān)。張玉寶等［18］也發(fā)現(xiàn)0.01 mg/mL的槐耳顆粒能顯著降低ADM對MCF-7/A的IC50，逆轉(zhuǎn)倍數(shù)為4.5倍，耐藥倍數(shù)為 21.7倍，其機制可能與耐藥基因MDR-1表達下調(diào)相關(guān)。此外，薛丹青等［19］研究提示槐耳清膏具有體外逆轉(zhuǎn)MCF-7/R細胞對三苯氧胺（TAM）的耐藥作用，逆轉(zhuǎn)機制可能與下調(diào)ERK1/2（細胞外信號調(diào)節(jié)激酶）的表達水平相關(guān)，提示槐耳清膏可能是一種有潛力的耐藥逆轉(zhuǎn)劑。

1.5抑制腫瘤細胞遷移 轉(zhuǎn)移作為導(dǎo)致腫瘤治療失敗及最終死亡的主要原因之一，是一個極其復(fù)雜的多步驟過程。Kong等［20］通過微陣列分析，提示槐耳顆粒存在著影響MDA-MB-231細胞遷移的能力。在細胞遷移實驗中，與未經(jīng)處理的細胞相比，經(jīng)4 mg/mL槐耳清膏處理的MDA-MB-231及MCF-7細胞的遷移活動均出現(xiàn)明顯抑制［10］，提示槐耳對腫瘤細胞的遷移具有一定的抑制作用。

1.6抑制新生血管的生成 腫瘤血管生成是由血管內(nèi)皮細胞、腫瘤細胞與其微環(huán)境相互影響的結(jié)果，是腫瘤生長、侵襲、轉(zhuǎn)移的一個重要因素。許戈良等［21］發(fā)現(xiàn)經(jīng) （0.1、1、10 mg/m L）槐耳清膏處理后，HUVECs（人臍靜脈內(nèi)皮細胞）增殖和分化成血管的能力均受到抑制，其機制可能與槐耳清膏阻止內(nèi)皮細胞由S期進入G2/M期有關(guān)。Wang等［22］也發(fā)現(xiàn)質(zhì)量濃度為 （4、8、16 mg/mL）槐耳顆粒能抑制HUVECs的增殖，并呈時間-劑量依賴性，其可能的機制與p21蛋白介導(dǎo)的細胞周期阻滯相關(guān)。同時，槐耳顆粒能以濃度依賴型方式抑制ERK的活性，從而作用到VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）的表達。趙晴晴［23］研究發(fā)現(xiàn)槐耳清膏聯(lián)合環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療可以通過上調(diào)TSP-1（血小板反應(yīng)蛋白-1）的表達，下調(diào)VEGF的表達發(fā)揮抗腫瘤血管生成的作用，從而對MCF-7乳腺癌起到抗腫瘤效應(yīng)。

此外，Wang等［24］研究發(fā)現(xiàn)槐耳清膏能誘導(dǎo)人乳腺癌MDA-MB-231、MDA-MB-468及MCF-7腫瘤細胞發(fā)生自噬性死亡，其機制可能與mTOR/S6K通路的抑制相關(guān)。王曉慶［25］等發(fā)現(xiàn)在槐耳清膏作用下，乳腺癌患者外周血單核細胞分泌的細胞因子干擾素-γ（IFN-γ）、白細胞介素-2（IL-2）較對照組增加，而IL-4和IL-10減少，提示輔助性T細胞亞群Th1相對處于優(yōu)勢狀態(tài)，Th2型反應(yīng)模式處于弱勢狀態(tài)，Th1/Th2平衡向Th1方向漂移，從而調(diào)整抗腫瘤的免疫能力。

雖然上述關(guān)于槐耳制劑的研究結(jié)果大多是令人欣喜的，但目前仍存在一定的局限性。大多數(shù)的研究均使用槐耳水提取物，因此觀察到的生物學(xué)效應(yīng)有可能會受到不同成分的綜合影響，故槐耳中具體的抗癌有效成分仍有待進一步研究［26］。此外，目前尚缺乏關(guān)于槐耳吸收、分布、代謝等相關(guān)的試驗、文獻研究資料等。因此，仍有待進一步的基礎(chǔ)研究去探索槐耳在腫瘤防治方面的應(yīng)用價值。

2　臨床研究

2.1槐耳顆粒在晚期乳腺癌等患者中的應(yīng)用探討 不少學(xué)者早已開始探討槐耳顆粒在乳腺癌患者中的臨床應(yīng)用價值。鐘少文［27］等觀察了29例單純使用槐耳顆粒的Ⅳ期乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)與33例CTF（環(huán)磷酰胺+吡喃阿霉素+5-氟尿嘧啶）方案化療患者相比，槐耳組患者的生存質(zhì)量明顯提高 （P＜0.05），部分患者的生存時間延長。同樣，吳英寶等［28］觀察了52例Ⅳ期乳腺癌患者，其中24例患者納入治療組 （僅用槐耳顆粒），與CTF方案化療組相比，治療組患者證候得到好轉(zhuǎn) （P＜0.05），生存時間及生存質(zhì)量均得到改善 （P＜0.01）。劉艷輝等［29］觀察了46例Ⅳ期乳腺癌伴高血壓的患者，發(fā)現(xiàn)治療組 （僅服槐耳顆粒）的生存質(zhì)量得到改善，且患者神疲乏力、消瘦、疼痛、舌質(zhì)瘀暗等中醫(yī)證候指標評分均優(yōu)于CTF方案化療組。除了晚期乳腺癌患者，槐耳顆粒在術(shù)前化療患者中的應(yīng)用也得到了關(guān)注。陳前軍等［30］將38例術(shù)前乳腺癌患者隨機分為治療組 （槐耳顆粒聯(lián)合CTF方案化療）及對照組 （化療組），發(fā)現(xiàn)治療組的總緩解率為90%，較對照組 （68.8%）療效更優(yōu)（P＜0.05），同時治療組較少出現(xiàn)骨髓抑制 （P＜0.05）。陸燁等［31］觀察了槐耳顆粒對乳腺癌正虛血瘀證患者的有效性，發(fā)現(xiàn)治療組 （加服槐耳顆粒）在臨床癥狀、免疫指標、體力狀況、化療毒副反應(yīng)等方面均優(yōu)于化療組。除了化療，木妮熱·木沙江等［32］嘗試將槐耳顆粒應(yīng)用于乳腺癌放療中，對89例乳腺癌術(shù)后有放療指征患者分別行單純放療 （對照組）、放療聯(lián)合槐耳顆粒 （治療組），在放療5周時評估患者一般狀態(tài)評價，發(fā)現(xiàn)治療組發(fā)生全身乏力、面色蒼白、納差、惡心等癥狀明顯少于對照組 （P＜0.05），而出現(xiàn)外周血象、肝功變化、皮膚等不良反應(yīng)亦少于對照組，但差別無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。以上研究結(jié)果提示槐耳顆?？筛纳苹颊呱钯|(zhì)量，延長部分患者的生存期，同時有可能提高化療療效。

2.2槐耳顆粒預(yù)防乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的運用探討 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是乳腺癌治療失敗的主要原因，因此針對已完成術(shù)后常規(guī)治療的患者，槐耳顆粒是否能在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮優(yōu)勢也得到了關(guān)注。司徒紅林、孫俊超［33-34］等探討了槐耳顆粒對乳腺癌術(shù)后高危復(fù)發(fā)患者近期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響，發(fā)現(xiàn)104例治療組 （加服槐耳顆粒）患者3年無病生存期較100例對照組長 （P＜0.05）；治療組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率低于對照組（P＜0.05），但兩組患者3年的總生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。關(guān)若丹等［35］對165例可手術(shù)乳腺癌鞏固期患者進行了回顧性隊列研究，結(jié)果提示接受槐耳顆粒干預(yù)的觀察組和對照組患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率分別為0.03%和0.10%，觀察組較對照組降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組無復(fù)發(fā)生存時間為 （21.34±9.17）月，對照組為 （18.36±9.54）月，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05），但兩組的總生存時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。田平等［36］觀察了80例乳腺癌術(shù)后患者，發(fā)現(xiàn)治療組 （加服槐耳顆粒）與單純化療組相比，復(fù)發(fā)率及遠處轉(zhuǎn)移率均出現(xiàn)下降 （P＜0.05）。同時，三陰性乳腺癌、老年乳腺癌患者也得到了關(guān)注，張建國等［37］收集了64例三陰性乳腺癌術(shù)后輔助治療的患者，發(fā)現(xiàn)治療組 （加服槐耳顆粒）的3年生存率高于對照組 （P＜0.05），治療組的局部復(fù)發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率也低于對照組 （P＜0.05）。也有學(xué)者探討了槐耳顆粒在老年乳腺患者中的使用價值，發(fā)現(xiàn)針對老年乳腺癌患者，槐耳顆粒亦有降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長無病生存時間，提高患者生存質(zhì)量的優(yōu)勢［38-40］。

2.3槐耳顆粒調(diào)節(jié)乳腺癌患者免疫功能的應(yīng)用探討 有報道指出槐耳顆粒存在免疫功能調(diào)節(jié)作用，徐峰等［41］觀察了槐耳顆粒對行TAC（多西他賽+阿霉素+環(huán)磷酰胺）方案新輔助化療乳腺癌患者細胞免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)化療后治療組 （加服槐耳顆粒）的免疫指標 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和自然殺傷（NK）細胞水平明顯高于單純化療組 （P＜0.05）。代佑果等［42］收集了68例Ⅱa～Ⅲa期行化療的乳腺癌患者，也發(fā)現(xiàn)化療后治療組 （加服槐耳顆粒）的免疫指標CD4+、CD4+/CD8+和NK細胞水平明顯高于對照組 （P＜0.05）。唐云等［43］研究了25例乳腺癌術(shù)后輔以槐耳顆粒干預(yù)的患者 （治療組），發(fā)現(xiàn)其淋巴細胞計數(shù)和體液免疫功能指標免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平均比對照組高 （P＜0.05），提示經(jīng)槐耳顆粒治療后患者的體液免疫功能恢復(fù)較快；同時，治療組的CD3、CD4+/ CD8+水平也高于對照組，提示治療組細胞免疫功能也可能恢復(fù)較快。

目前關(guān)于槐耳顆粒抗腫瘤價值的臨床研究尚不充足，尤其缺乏高質(zhì)量的隨機對照研究?，F(xiàn)有的研究大多為非隨機對照的研究，主要存在以下問題：①樣本量普遍不足，缺乏多中心對照數(shù)據(jù)；②槐耳使用療程目前尚未統(tǒng)一，難以合并不同研究的數(shù)據(jù)；③隨訪時間不統(tǒng)一，難以避免漏診現(xiàn)象；④終點指標尚未統(tǒng)一，目前大多集中在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、無進展生存期、總生存期等方面；⑤部分患者同時服用中藥、中成藥等扶正類藥物，研究中未能體現(xiàn)控制或量化，易干擾結(jié)果。因此，仍有待更多高質(zhì)量的臨床研究去探討槐耳顆粒的抗腫瘤價值。

乳腺癌已成為了中國女性最常見的癌癥，在癌癥死亡相關(guān)原因中位居第六。自90年代以來，中國乳腺癌發(fā)病的年均增長速度約為全球的兩倍，城市地區(qū)尤為顯著［44］。因此，乳腺癌所致的健康負擔逐年增長，由于傳統(tǒng)抗腫瘤西藥的毒副作用大，因此從傳統(tǒng)中醫(yī)藥中篩選有效、低毒的相關(guān)藥物已成為目前的研究熱點，而源自于真菌的槐耳具有療效佳、安全性好、價格低等［45］特點。雖然目前槐耳顆粒抗乳腺癌的作用機制仍有待進一步闡明，但臨床觀察已發(fā)現(xiàn)槐耳顆粒存在著降低乳腺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，延長無病生存期，免疫功能調(diào)節(jié)等作用，相信槐耳顆粒在抗乳腺癌方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

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R285.5

A

1001-1528（2016）06-1363-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2016.06.033

2015-08-09

毛思穎（1991—），女，碩士，研究方向為中西醫(yī)結(jié)合防治乳腺病。Te1：（020）39318691，E-mai1：msycmvaaa@163.com

陳前軍 （1972—），男，博士，主任醫(yī)師，從事中西醫(yī)結(jié)合防治乳腺病研究。Te1：（020）39318692，E-mai1：cqj55@163.com