嚴(yán)重的糖尿病血管病變的發(fā)生機(jī)制及其動(dòng)物模型制作進(jìn)展

馮麗帥，馬旭，王建波

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院介入放射科，上海 200233）

?

嚴(yán)重的糖尿病血管病變的發(fā)生機(jī)制及其動(dòng)物模型制作進(jìn)展

馮麗帥，馬旭，王建波*

（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院介入放射科，上海 200233）

【摘要】2型糖尿?。―M）并發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化（AS）由于具有斑塊不穩(wěn)定、供血區(qū)缺血嚴(yán)重及治療后再狹窄率高等特點(diǎn)成為導(dǎo)致2型DM患者死亡及截肢最常見病因。對(duì)2型DM血管并發(fā)癥制定并實(shí)施針對(duì)性強(qiáng)的治療方案對(duì)降低此類疾病對(duì)人類健康的危害有重要意義。而2型DM背景下嚴(yán)重的血管病變動(dòng)物模型的建立，則為研究并進(jìn)一步實(shí)施2型DM血管并發(fā)癥治療方案提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。本文首先對(duì)2型DM并發(fā)的嚴(yán)重的血管病變發(fā)生機(jī)制進(jìn)行探討，進(jìn)一步對(duì)現(xiàn)階段國內(nèi)外建立此類血管病變動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】糖尿??；血管病變；動(dòng)物模型

全球現(xiàn)約有3億人患有2型DM。18歲以上成年人中2型糖尿?。―M）的發(fā)病率約為9%［1］。2 型DM引發(fā)的以動(dòng)脈粥樣硬化（AS）為代表的心血管并發(fā)癥發(fā)病率在全球范圍內(nèi)不斷上升，成為2型DM患者最常見的死因，給人類健康造成極大危害［2，3］。為2型DM背景下的血管病變?cè)O(shè)計(jì)有效的治療方案是當(dāng)今醫(yī)學(xué)研究熱點(diǎn)。眾所周知，高脂血癥與AS發(fā)生關(guān)系密切，但前期臨床實(shí)驗(yàn)表明，糾正高脂血癥可以減少DM微小血管并發(fā)癥（如視網(wǎng)膜病變及腎臟病變），卻不能阻止AS的發(fā)生，且血管病變?cè)谛螒B(tài)學(xué)上與非DM背景下的血管病變相比，具有血管彈性差，管腔狹窄嚴(yán)重且動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定的特點(diǎn)，提示DM血管并發(fā)癥發(fā)生可能與DM背景下的其他機(jī)制相關(guān)［4-7］。因此，首先探明2型DM與

1 2型DM背景下嚴(yán)重的血管病變發(fā)生的相關(guān)機(jī)制

對(duì)2型DM背景下嚴(yán)重的血管病變的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行探討，有利于為2型DM背景下嚴(yán)重血管病變治療方案提供新思路。多名學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，相比于不伴DM的AS患者，DM背景下的AS具有血管狹窄嚴(yán)重且斑塊不穩(wěn)定的特點(diǎn)［5，6］；國內(nèi)外學(xué)者就2型DM主要發(fā)病特點(diǎn)與此背景下嚴(yán)重的血管病變的關(guān)系做了大量相關(guān)研究。下文主要就2 型DM導(dǎo)致體內(nèi)發(fā)生的兩方面變化與嚴(yán)重的血管病變發(fā)生的相關(guān)性研究進(jìn)行綜述。

1.1 DM背景下巨噬細(xì)胞功能異常與AS的關(guān)系

近年來多名學(xué)者研究顯示，處于DM背景下的巨噬細(xì)胞功能將發(fā)生改變，此種改變將促進(jìn)AS發(fā)展并導(dǎo)致動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定性的增加。Bornfeldt等［7］認(rèn)為，DM可導(dǎo)致患者體內(nèi)出現(xiàn)巨噬細(xì)胞的異常分化，從而產(chǎn)生更多細(xì)胞因子和趨化因子，促進(jìn)了AS的發(fā)生；Nishizawa和Bornfeldt［8］則認(rèn)為高糖環(huán)境是誘發(fā)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)炎癥反應(yīng)增加的原因。在上述理論的基礎(chǔ)上，Sun等［9］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞遷移抑制因子的使用可起到延緩DM動(dòng)物血管病變發(fā)展進(jìn)程的作用，這進(jìn)一步有力的證明了DM患者體內(nèi)巨噬細(xì)胞的異?；顒?dòng)的確在誘發(fā)糖尿病血管并發(fā)癥方面發(fā)揮了重要作用。此外，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與非DM人群相比，DM患者體內(nèi)巨噬細(xì)胞易發(fā)生凋亡，而這將導(dǎo)致動(dòng)脈斑塊的不穩(wěn)定性及栓塞幾率的增加，成為危害人類健康的重大安全隱患［10-14］。上述相關(guān)研究均證明了DM背景下巨噬細(xì)胞功能異常與AS發(fā)生的密切相關(guān)性，這提示我們?cè)谠炷＿^程中可將對(duì)DM動(dòng)物巨噬細(xì)胞功能及其狀態(tài)的監(jiān)測(cè)，作為參考血管模型成功建立與否的重要指標(biāo)之一；此外，相關(guān)研究還提示我們，在預(yù)防或治療DM所致的嚴(yán)重的血管病變時(shí)，創(chuàng)新性地干預(yù)消除促進(jìn)巨噬細(xì)胞功能變化的因素，或在治療方案中有針對(duì)性的加入適量巨噬細(xì)胞的靶向抑制劑，將有可能突破性地起到延緩DM血管病變的療效。

1.2 胰島素抵抗與AS的關(guān)系

2型DM以胰島素抵抗為主要發(fā)病機(jī)制，近年來，多名學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了胰島素抵抗與AS發(fā)生的相關(guān)性。Al-Mashhadi等［15］通過相關(guān)實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論：以單純高血糖為主要發(fā)病特征的1型DM并非促進(jìn)AS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這說明DM背景下AS的發(fā)生在很大程度上仍受其他機(jī)制的調(diào)節(jié)。Hamilton等［16］認(rèn)為胰島素抵抗所致胰島素底物受體功能減低可造成對(duì)AS有預(yù)防作用的一氧化氮（NO）的減少及與AS的發(fā)生關(guān)系密切的晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）及氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）生成增加；另外，胰島素抵抗還可通過多種途徑造成動(dòng)脈中層鈣化及血管彈性的降低，進(jìn)一步促進(jìn)嚴(yán)重的血管病變形成［17-19］。在此理論基礎(chǔ)上，諸多學(xué)者通過設(shè)計(jì)不同的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了上述假設(shè)：胰島素抵抗導(dǎo)致的體內(nèi)應(yīng)激反應(yīng)及副產(chǎn)物的增加，與AS的發(fā)展變化密切相關(guān)，即：在其他因素相同的情況下，胰島素敏感性越低，血管病變加重程度越深［20，21］。

2 建立2型DM血管病變動(dòng)物模型的常用方法介紹

綜合2型DM發(fā)病特點(diǎn)后我們得出結(jié)論：想要成功建立符合上述血管病變特點(diǎn)的動(dòng)物模型，造模的關(guān)鍵是在血管病變出現(xiàn)之前首先誘發(fā)動(dòng)物產(chǎn)生胰島素抵抗。眾所周知，以胰島素抵抗為發(fā)病機(jī)制的2型DM的發(fā)生發(fā)展與人類長期攝入過剩能量關(guān)系密切，據(jù)此科學(xué)家們推斷出：高熱量飼料飼喂實(shí)驗(yàn)動(dòng)物便可誘發(fā)其產(chǎn)生類似于人類胰島素抵抗的理論假設(shè)。隨后，Kajimoto等［22］即通過設(shè)計(jì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一理論假設(shè)的科學(xué)性；此外，多名學(xué)者在研究實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，小劑量胰島β細(xì)胞毒性藥物的使用，同樣可使動(dòng)物體內(nèi)的胰島素敏感性下降，達(dá)到類似于人類胰島素抵抗這一癥狀的效果［23，24］。綜合上述理論和長期實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)我們得出：長期高脂飲食或小劑量破壞胰島功能的藥物誘導(dǎo)形成的2型DM動(dòng)物與人類2型DM發(fā)展進(jìn)程類似，故這些動(dòng)物模型發(fā)生的血管病變亦可成為研究治療2型DM背景下嚴(yán)重的血管病變的理想素材。

3 造模動(dòng)物的選擇及相應(yīng)實(shí)驗(yàn)案例

由于不同物種生理差異性的存在，國際上目前尚無2型DM造模動(dòng)物選擇的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。近年來學(xué)者們根據(jù)各自的研究目的分別選擇了不同動(dòng)物作為造模對(duì)象。

3.1 兔應(yīng)用于研究DM背景下血管病變相關(guān)案例

兔因其脂代謝和心血管系統(tǒng)與人類相似度高且造模過程中死亡率低等特點(diǎn)被研究人員看作是模擬人類2型 DM 及其并發(fā)癥的理想動(dòng)物模型［25，26］。Ning等［27］通過相關(guān)實(shí)驗(yàn)證明了高糖高脂飼喂確實(shí)可使家族性高脂血兔發(fā)生胰島素抵抗，而這一癥狀同樣影響著實(shí)驗(yàn)組兔AS的進(jìn)程；Zheng等［28］在對(duì)兩組周齡相同日本白兔做了相似處理后，經(jīng)研究得出結(jié)論：高脂高膽固醇飼料飼喂的確可使實(shí)驗(yàn)兔胰島素敏感性降低，出現(xiàn)類似于人類2型DM的癥狀。隨后，研究人員通過對(duì)兩組動(dòng)物血管壁標(biāo)本進(jìn)行分析比較后，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)：與無血管壁異常的對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組日本白兔血管壁出現(xiàn)了斑塊；高玲等［29］在建立非DM與DM兔模型后發(fā)現(xiàn)，DM背景下兔AS腹主動(dòng)脈壁特別是近血管腔處巨噬細(xì)胞浸潤明顯多于非DM背景下AS兔，而且發(fā)現(xiàn)了更加活躍的炎癥細(xì)胞浸潤，提示相比較于非DM背景下AS，DM背景下AS的病變性質(zhì)不穩(wěn)定的特性，與上文分析過的DM背景下AS斑塊具備的特點(diǎn)相符。以上列舉的種種相關(guān)實(shí)驗(yàn)案例提示我們：兔能夠在高脂飼喂條件下產(chǎn)生類似于人類2型DM癥狀，而這種生理狀態(tài)則與其血管病變的產(chǎn)生密切相關(guān)。這進(jìn)一步證明兔能夠并適合成為2型DM背景下嚴(yán)重的血管病變的造模及實(shí)驗(yàn)研究對(duì)象。但Zhou等［30］在對(duì)DM兔模型實(shí)施經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（PTA）后發(fā)現(xiàn)，高血糖刺激對(duì)兔血管再狹窄進(jìn)程并無顯著影響，這提示我們DM兔并不適合作為針對(duì)血管再狹窄所研制的新型藥物或治療方案的療效評(píng)估模型；另外，由于兔本身對(duì)STZ不敏感，故尋找出有效破壞兔部分胰島功能的藥物或操作方法成為成功建立符合要求的動(dòng)物模型和進(jìn)一步進(jìn)行科學(xué)研究前提。

3.2 大鼠應(yīng)用于研究DM背景下血管病變的實(shí)驗(yàn)案例

大鼠被認(rèn)為是嚙齒目動(dòng)物中較為適合制造2型DM所致動(dòng)脈粥樣硬化模型的動(dòng)物。Wajima等［31］將周齡及體重均相同的自發(fā)性肥胖型大鼠（OLETF）和非DM大鼠（LETO）設(shè)為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組并用標(biāo)準(zhǔn)大鼠飼料飼喂，一段時(shí)間后分別對(duì)其實(shí)施血壓、糖耐量及頸動(dòng)脈血流超聲檢查，隨后猝死大鼠并對(duì)其進(jìn)行頸動(dòng)脈病理及頸動(dòng)脈厚度等研究分析。結(jié)果顯示：出現(xiàn)胰島素抵抗的實(shí)驗(yàn)組大鼠頸動(dòng)脈斑塊明顯大于對(duì)照組，血管厚度也明顯超過了對(duì)照組。而此類型的血管病變與我們之前討論過的2 型DM背景下嚴(yán)重的血管病變特點(diǎn)類似，據(jù)此我們得出：OLETF也可作為理想的動(dòng)物模型應(yīng)用于研究和治療2型DM背景下嚴(yán)重的血管病變這一領(lǐng)域。但由于大鼠體內(nèi)存在天生的抗動(dòng)脈粥樣硬化及血管炎癥等相關(guān)機(jī)制，其在建立胰島素抵抗所致動(dòng)脈粥樣硬化模型應(yīng)用中的普適性仍待通過更多相關(guān)研究證實(shí)；另一方面，Carroll等［32］認(rèn)為飲食誘發(fā)或自發(fā)性大鼠胰島素抵抗模型因與人類胰島素抵抗機(jī)制并不完全相同，故選擇大鼠作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行造模的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性尚待探討。

3.3 小鼠應(yīng)用于研究DM背景下血管病變的實(shí)驗(yàn)案例

小鼠因體積小，成本低，妊娠周期短，繁殖力強(qiáng)，易于操作且與其他種屬動(dòng)物相比，具有與人類基因組同源性高等特點(diǎn)現(xiàn)已成為應(yīng)用極為廣泛DM及其并發(fā)癥的造模動(dòng)物［33］。DM小鼠模型主要分為三類：自發(fā)性DM小鼠、實(shí)驗(yàn)性DM小鼠和基因工程DM小鼠模型［34］。下面對(duì)近來研究較熱的以基因敲除為基礎(chǔ)的相關(guān)血管病變實(shí)驗(yàn)造模方法進(jìn)行簡單羅列。Sun等［4］對(duì)ApoE基因敲除后的小鼠實(shí)施部分腹腔內(nèi)注射STZ的方法得到實(shí)驗(yàn)組DM小鼠和對(duì)照組非DM小鼠，一段時(shí)間后檢測(cè)發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組小鼠血漿膽固醇含量明顯高于對(duì)照組且AS病變亦明顯嚴(yán)重于對(duì)照組，與人類2型DM背景下嚴(yán)重血管病變特點(diǎn)相符；Zhu等［21］在對(duì)ApoE及LDLR基因敲除后的C57BL/6雌性小鼠進(jìn)行腹腔內(nèi)STZ注射并輔以高膽固醇飼料飼喂處理后，成功建立了類似于人類2型DM的小鼠模型，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步對(duì)此生理狀態(tài)下的小鼠所發(fā)生的血管病變進(jìn)行了相關(guān)機(jī)制的分析及研究，發(fā)現(xiàn)處于2型DM生理狀態(tài)下小鼠體內(nèi)所出現(xiàn)的變化的確與嚴(yán)重的血管病變的發(fā)生密切相關(guān)。雖然一些學(xué)者對(duì)選擇小鼠作為造模動(dòng)物持肯定態(tài)度，但當(dāng)今學(xué)術(shù)界仍不乏對(duì)利用基因敲除小鼠來建立2型DM背景下嚴(yán)重的血管病變動(dòng)物模型的做法的質(zhì)疑之聲。Avramoglu等［35］認(rèn)為基因敲除將可能影響AS進(jìn)程；C57BL/6小鼠對(duì)控制條件要求苛刻，飼料或環(huán)境的輕微變化就會(huì)引起實(shí)驗(yàn)小鼠發(fā)出現(xiàn)不同表型；種種原因?qū)⒂绊憣?shí)驗(yàn)結(jié)果的說服力；Huang等［36］甚至通過實(shí)驗(yàn)證明，選擇性抑制脂肪組織ApoE的表達(dá)，可以提高胰島素敏感性并削弱巨噬細(xì)胞的致炎能力。Zheng等［28］對(duì)選擇小鼠作為理想血管病變?cè)炷?dòng)物持有異議，他認(rèn)為一方面由于小鼠因天生具有對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化及血管炎癥的機(jī)制，另外由于體型等因素的制約，故在對(duì)單個(gè)小鼠進(jìn)行多次血樣采集、血壓測(cè)量及其他2型DM胰島素抵抗重要相關(guān)指標(biāo)測(cè)量時(shí)存在困難，故其認(rèn)為小鼠并不是最適合建立胰島素抵抗模型的動(dòng)物。

3.4 豬應(yīng)用于DM背景下血管病變治療模型的研究進(jìn)展

Hamamdzic和Wilensky［37］認(rèn)為，在新型藥物及治療方案真正應(yīng)用于臨床前的療效評(píng)估階段，與小型動(dòng)物相比，大型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（如豬）的使用可以達(dá)到更好的評(píng)估效果。Ludvigsen等［38］在使用少量STZ誘發(fā)小型豬患DM后發(fā)現(xiàn)：輕微DM并不能加重AS，但是為了評(píng)估心血管藥物對(duì)DM的附加療效，DM動(dòng)物模型的構(gòu)建仍具有其必要性。這提示我們?cè)贒M背景下AS的新型治療方案真正應(yīng)用于臨床前，可選擇小型豬來進(jìn)行臨床前期療效的評(píng)估，以此確保新型治療方案真正應(yīng)用于人類時(shí)的安全有效性。

4 結(jié)語

動(dòng)物疾病模型的建立是對(duì)人類疾病研究并設(shè)計(jì)出有效治療方案的基礎(chǔ)，而至今仍沒有一種公認(rèn)的理想的動(dòng)物模型與人類2型DM特征完全吻合，不同類型的動(dòng)物模型各有其特征和局限性［39］。對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇應(yīng)在參照前人研究經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，根據(jù)具體實(shí)驗(yàn)研究目的等情況而酌情考量。建立表現(xiàn)為以胰島素抵抗為發(fā)病特點(diǎn)的2型DM所致血管病變的動(dòng)物模型，為有針對(duì)性的研制DM背景下嚴(yán)重的血管病變的治療方案提供前提。為更有針對(duì)性的治療2型DM背景下嚴(yán)重的血管并發(fā)癥，我們應(yīng)首先投入更多精力來深入研究2型DM背景下嚴(yán)重的血管病變的具體發(fā)病機(jī)制，并將嚴(yán)重的血管病變的具體特點(diǎn)與導(dǎo)致此種血管變化所涉及的相關(guān)機(jī)制充分聯(lián)系起來。另外，在新型治療方案應(yīng)用于臨床之前，我們可選擇大型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（如豬）來做為療效評(píng)估的模型，以此來充分確保新治療方案應(yīng)用于人類時(shí)的安全性和有效性。

參考文獻(xiàn)

［1］ Tang YZ，Wang G，Jiang ZH，et al.Efficacy and safety of vildagliptin，sitagliptin，and linagliptin as add-on therapy in Chinese patients with T2DM inadequately controlled with dual combination of insulin and traditional oral hypoglycemic agent［J］.Diabetol Metab Syndr，2015，7：91.

［2］ Rhee SY，Kim YS.Peripheral arterial disease in patients with type 2 diabetes mellitus［J］.Diabet metab J，2015，39（4）：283-290.

［3］ Kohen Avramoglu R，Laplante MA，Le Quang K，et al.Cardiovascular complications（CVC）are the most common causes of death in patients with type 2 diabetes（T2D）［J］.Can J Diabetes，2013，（5）：351-358.

［4］ （UKPDS）GROUP.UPDS.Intensive blood glucose control with sulphonyl ureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes［J］. Lancet，1998，352：837-853.

［5］ Glei?ner CA.The vulnerable vascular disease in diabetes mellitus［J］.Hamostaseologie，2015，35（3）：267-271.

［6］ Ritsinger V，Saleh N，Lagerqvist B，et al.High event rate after a first percutaneous coronary intervention in patients with diabetes mellitus：results from the Swedish coronary angiography and angioplasty registry［J］.Circ Cardiovasc Interv，2015，8（6）：e002328.

［7］ Karin E.Bornfeldt.2013 Russell Ross Memorial Lecture in Vascular Biology：Cellular and molecular mechanisms of diabetes-accelerated atherosclerosis［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2014，34（4）：705-714.

［8］ Nishizawa T，Bornfeldt KE.Diabetic vascular disease and the potential role of macrophage glucose metabolism［J］.Ann Med，2012，44（6）：555-563.

［9］ Sun H，Zhang X，Zhao L，et al.Attenuation of atherosclerotic lesions in diabetic apolipoprotein E-deficient mice using gene silencing of macrophage migration inhibitory factor［J］.J Cell Mol Med，2015，19（4）：836-849.

［10］.李丹，李玉潔，楊慶，等.血管內(nèi)皮功能障礙與動(dòng)脈粥樣硬化研究進(jìn)展［J］.中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18（8）：272-276.

［11］ 閻雨，何陽陽，方蓮花，等.巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化中的研究進(jìn)展［J］.Chin Pharm J，2014，49（1）：7-10.

［12］ 張艷，林玉壁，孫雷.巨噬細(xì)胞凋亡與動(dòng)脈粥樣硬化 ［J］.中國動(dòng)脈硬化雜志，2008，16（5）：406-408.

［13］ 嚴(yán)士敏，陳鳳玲.糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化中巨噬細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2013，19（13）：2315-2317.

［14］ 朱曄斌，吳雙，孔麟麟，等.氧化型低密度脂蛋白的形成及其致動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制 ［J］.武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，18 （1）：62-71.

［15］ Al-Mashhadi RH，Bj?rklund MM，Mortensen MB，et al.Diabetes with poor glycaemic control does not promote atherosclerosis in genetically modified hypercholesterolaemic minipigs［J］.Diabetologia，2015，58：1926-1936.

［16］ Hamilton SJ，Watts GF.Endothelial dysfunction in diabetes：pathogenesis，significance，and treatment［J］.Rev Diabetic Studies，2013，10（2-3）：133-156.

［17］ Li H，Li XX，Ma Q，et al.The variability of oxLDL-induced cytotoxicity on different types of cell lines［J］.Cell Biochem Biophys，2013，67（2）：635-644.

［18］ Lu H.Insulin enhances dendritic cell maturation and scavenger receptor-mediated uptake of oxidised low-density lipoprotein［J］. J Diabetes Complic，2015，29（4）：465-471.

［19］ Sozer V，Himmetoglu S，Korkmaz GG，et al.Paraoxonase，oxidized low density lipoprotein，monocyte chemoattractant protein-1 and adhesion molecules are associated with macrovascular complications in patients with type 2 diabetes mellitus［J］.Minerva Med，2014，105（3）：237-244.

［20］ Gray SP，Di Marco E，Okabe J，et al.NADPH oxidase 1 plays a key role in diabetes mellitus-accelerated atherosclerosis［J］.Circulation，2013，127（18）：1888-1902.

［21］ Zhu L，He Z，Wu F，et al.Immunization with advanced glycation end products modified low density lipoprotein inhibits atherosclerosis progression in diabetic apoE and LDLR null mice［J］. Cardiovasc Diabetol，2014，13：151.

［22］ Kajimoto Y，Kaneto H.Role of oxidative stress in pancreatic βcell dysfunction［J］.Ann New York Acad Sci，2004，1011 （1）：168-176.

［23］ Bhonagiri P，Pattar GR，Habegger KM，et al.Evidence coupling increased hexosamine biosynthesis pathway activity to membrane cholesterol toxicity and cortical filamentous actin derangement contributing to cellular insulin resistance［J］.Endocrinology，2011，152（9）：3373-3384.

［24］ Gilbert ER，F(xiàn)u Z，Liu D.Development of a nongenetic mouse model of type 2 diabetes［J］.Exp Diabetes Res，2011：416254.

［25］ Fan J，Watanabe T.Transgenic rabbits as therapeutic protein bioreactors and human disease models［J］.Pharmacol Ther，2003，99（3）：261-282.

［26］ Duranthon V，Beaujean N，Brunner M，et al.On the emerging role of rabbit as human disease model and the instrumental role of novel transgenic tools［J］.Transgenic Res，2012，21（4）：699 -713.

［27］ Ning B，Wang X，Yu Y，et al.High-fructose and high-fat dietinduced insulin resistance enhances atherosclerosis in Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits［J］.Nutr Metab（Lond），2015 ，12：.

［28］ Zheng H，Zhang C，Yang W，et al.Fat and cholesterol diet induced lipid metabolic disorders and insulin resistance in rabbit ［J］.Exp Clin Endocrinol Diabetes 2009，117（8）：400-405.

［29］ 高玲，陳琴，康麗娜，等.DM和非DM動(dòng)脈粥樣硬化兔模型的建立［J］.中國實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)報(bào)，2007，15（3）：179-183.

［30］ Zhou X，Dong J，Zhang L，et al.Hyperglycemia has no effect on development of restenosis after percutaneous transluminal angioplasty（PTA）in a diabetic rabbit model［J］.J Endocrinol，2015，224（2）：119-125.

［31］ Wajima D，Nakagawa I，Takamura Y，et al.Carotid artery stenosis is exacerbated in spontaneously obese model rats with diabetes［J］.J Atheroscler Thromb，2014，21（12）：1253-1259.

［32］ Carroll JF，Dwyer TM，Grady AW，et al.Hypertension，cardiac hypertrophy，and neurohumoral activity in a new animal model of obesity［J］.Am J Physiol，1996，271（1-2）：H373-H8.

［33］ 劉倩，李霞輝，張學(xué)梅，等.2型糖尿病小鼠模型的研究進(jìn)展［J］.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2013，18（10）：1196-1200.

［34］ Islam MS，Loots du T.Experimental rodent models of type 2 diabetes：A review［J］.Methods Find Exp Clin Pharmacol，2009，31（4）：249-261.

［35］ Kohen Avramoglu R，Laplante MA，Le Quang K，et al.The genetic and metabolic determinants of cardiovascular complications in type 2 diabetes：recent insights from animal models and clinical investigations［J］.Can J Diabetes，2013，37（5）：351-358.

［36］ Huang ZH，Reardon CA，Getz GS，et al.Selective suppression of adipose tissue apoE expression impacts systemic metabolic phenotype and adipose tissue inflammation［J］.J Lipid Res，2015，56（2）：215-226.

［37］ Hamamdzic D，Wilensky RL.Porcine models of accelerated coronary atherosclerosis：role of diabetes mellitus and hypercholesterolemia［J］.J Diabetes Res，2013：761415.

［38］ Ludvigsen TP，Kirk RK，Christoffersen B?，et al.G?ttingen minipig model of diet-induced atherosclerosis：influence of mild streptozotocin-induced diabetes on lesion severity and markers of inflammation evaluated in obese，obese and diabetic，and lean control animals［J］.J Transl Med，2015，13（1）：312.

［39］ 劉芳，楊華，周文江，等.誘發(fā)性2型糖尿病小鼠模型與自發(fā)性db/db小鼠特性的比較［J］.中國實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)報(bào)，2014，22（6）：54-74.

【中圖分類號(hào)】Q95-33

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1005-4847（2016）03-0327-05

Doi：10.3969/j.issn.1005-4847.2016.03.021

Corresponding author：WANG Jian-bo，Email：253823319@qq.com

［作者簡介］馮麗帥（1991-），女，碩士研究生，專業(yè)：介入放射學(xué)。Email：fenglishuai1991@163.com

［通訊作者］王建波（1969-），男，副教授，研究方向：糖尿足及外周血管病變。Email：253823319@qq.com此背景下嚴(yán)重的血管病變發(fā)生所涉及的相關(guān)機(jī)制，對(duì)成功構(gòu)建理想嚴(yán)重的血管病變動(dòng)物模型，并隨后研制有效的預(yù)防和治療手段有重要價(jià)值。

［收稿日期］2015-12-27

Mechanism and research progress of severe diabetic vasculopathy and related experimental animal studies

FENG Li-shuai，Ma Xu，WANG Jian-bo*
（Department of Interventional Radiology，Shanghai Jiaotong University Affiliated Sixth People’s Hospital，Shanghai 200233，China）

【Abstract】Diabetes mellitus（DM）complicated with atherosclerosis（AS）is the most common cause of amputation and death in patients with type 2 DM due to the instability of plaque，severe ischemia and the high rate of restenosis after treatment.It is important to reduce the diabetic vascular complications in those patients.Establishment of animal models of severe diabetic vasculopathy will provide an experimental basis for further studies on those complications.In this paper，we will firstly discuss the mechanism of the development of severe diabetic vasculopathy and then review the methods referring to the establishment of this kind of animal models worldwide.

【Key words】Diabetes mellitus；Vasculopathy；Animal model