可卡因與急性心肌梗死

付靈華　洪　葵　蘇　海

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，江西　南昌　330006)

?

可卡因與急性心肌梗死

付靈華洪葵蘇海

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，江西南昌330006)

〔關(guān)鍵詞〕可卡因;急性心肌梗死;肌鈣蛋白;β受體抑制劑

可卡因是全球廣泛使用的毒品，大約有1 320～1 980萬使用者〔1〕?？煽ㄒ蚩梢鸺毙孕募」Ｋ?、心肌病、心律失常、高血壓、主動(dòng)脈夾層、猝死、急性肺水腫等〔2〕，更有高達(dá)83%的無臨床癥狀可卡因使用者存在心肌水腫和心肌纖維化等“安靜的”心肌損傷〔3〕。目前認(rèn)為它是最常引起心血管疾病的毒品〔4〕。在可卡因相關(guān)性心肌梗死的診斷和治療中，存在一些特殊的問題。因此，了解可卡因相關(guān)性心肌梗死的特點(diǎn)，可以減少誤診和提高治療的效果。本文對(duì)可卡因心血管毒性作用、可卡因相關(guān)心肌梗死的發(fā)生機(jī)制、診斷及治療進(jìn)行論述。

1可卡因的心血管毒性作用

可卡因的心血管毒性主要源于交感神經(jīng)系統(tǒng)的高度激活?？煽ㄒ蚰苤苯哟碳ぶ袠嗅尫湃ゼ啄I上腺素，升高血壓、加快心率〔5〕；同時(shí)抑制突觸前受體對(duì)去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺(5-HT)的重?cái)z取，增強(qiáng)突觸后受體的作用，導(dǎo)致血壓增高；對(duì)于血壓升高來說，中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活更為重要，而其外周的去甲腎上腺素的重?cái)z取作用較小〔6〕。除中樞和外周交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮外，可卡因還能激動(dòng)冠狀動(dòng)脈α受體、增加內(nèi)皮素-1的產(chǎn)生和減少NO的產(chǎn)生而引起冠脈痙攣〔7〕。另外，可卡因能抑制鈉離子通道和鉀離子通道，這一作用與心律失常有明顯的關(guān)聯(lián)〔5〕。

2可卡因相關(guān)性心肌梗死發(fā)生機(jī)制

1982年首次報(bào)道可卡因致心肌梗死的病例。初次和長期可卡因使用都可導(dǎo)致心肌梗死〔2〕。多種因素參與心肌梗死的產(chǎn)生。由于可卡因引起血壓升高、心率加快。Gurudevan等〔7〕發(fā)現(xiàn)吸入可卡因2 mg/kg，45 min后平均動(dòng)脈壓升高(14±2)mmHg，心率升高(8±3)次/min，增加了心肌的耗氧量。與此同時(shí)，由于冠狀動(dòng)脈α受體興奮，終端微動(dòng)脈痙攣，心肌灌注量可減少30%〔7〕，使得心肌的血液供需平衡障礙。

可卡因還能促進(jìn)冠脈血栓形成。可卡因及其代謝產(chǎn)物促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌血管性血友病因子〔8〕，從而促進(jìn)血小板活化和血小板聚集，啟動(dòng)血栓形成?？煽ㄒ蛞部梢詫?dǎo)致血小板Ⅲ因子、β-血小板球蛋白過度表達(dá)〔9〕，刺激血小板α顆粒釋放，從而活化血小板〔10〕。可卡因還可通過減少蛋白質(zhì)C、抗凝血酶Ⅲ的濃度促進(jìn)血栓形成〔11〕。Lucena等〔5〕通過可卡因相關(guān)猝死者尸檢，發(fā)現(xiàn)14.3%死者存在冠狀動(dòng)脈血栓。

可卡因加速動(dòng)脈粥樣硬化。即使在缺乏傳統(tǒng)動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因子的可卡因使用者，常可以發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。Ebersberger等〔12〕檢測78位使用可卡因并伴有胸痛(非急性冠脈綜合征)病人冠狀動(dòng)脈CT血管造影(CTA)發(fā)現(xiàn)，冠脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生率明顯〔(0.44±0.88)vs(0.29±0.83)〕高于非可卡因使用者。其基礎(chǔ)原因與可卡因?qū)е碌膬?nèi)皮功能損害有關(guān)。已經(jīng)證實(shí)，可卡因可以導(dǎo)致基質(zhì)細(xì)胞趨化因子(SDF)-1、單核細(xì)胞趨化因子(MCP)-1、可溶性黏附因子(sICAM) 和內(nèi)皮素-1增加〔13〕，還可以導(dǎo)致血小板源性生長因子(PDGF)增加〔14〕，加速動(dòng)脈粥樣硬化。許多可卡因使用者往往同時(shí)吸煙和飲酒。吸煙可激動(dòng)α受體，引起冠脈痙攣；同時(shí)又增加心肌耗氧量，加劇心臟氧氣供需矛盾〔5〕。使用可卡因的同時(shí)，飲酒可導(dǎo)致一種有活性的代謝產(chǎn)物-可卡乙堿產(chǎn)生，由于可卡乙堿在血液中存在的時(shí)間更長，進(jìn)一步放大了可卡因毒性作用〔15〕。

相較于其他種族，黑人更易發(fā)生冠狀動(dòng)脈狹窄，維生素D缺乏可能與之相關(guān)〔16〕。

3可卡因相關(guān)性心肌梗死的診斷

相對(duì)于非可卡因心肌梗死，可卡因相關(guān)性心肌梗死的患者相對(duì)年輕〔(50±6)vs(65±11歲)〕、男性(79.7% vs 64.8%)、吸煙者(79.3% vs 35%)、黑人(45.3% vs 8.7%)的比例更高〔17〕。對(duì)年輕的胸痛患者，在排除創(chuàng)傷可能后，需考慮可卡因致心肌梗死的可能，應(yīng)直接詢問可卡因使用與否；如不能獲得明確回答，可通過尿液檢查可卡因及其代謝產(chǎn)物。

由于年輕人心電圖早期復(fù)極化檢出率高于中老年人，因此，在診斷ST段抬高的心肌梗死時(shí)易產(chǎn)生誤判，在可卡因相關(guān)性心肌梗死的患者中，心電圖診斷的特異性只有89.9%。同時(shí)，由于毒品的肌肉注射導(dǎo)致肌肉損傷，可以引起肌酸激酶(CK)及其同工酶(CK-MB)升高，這兩種心肌損害標(biāo)志物診斷心肌梗死的特異性也相對(duì)降低〔18〕。研究表明，在可卡因相關(guān)性心肌梗死的患者中，肌鈣蛋白的特異性未受影響，故應(yīng)更多地依據(jù)肌鈣蛋白。

大約0.7%～6%的可卡因相關(guān)性胸痛患者最終診斷為心肌梗死。對(duì)ST段抬高而肌鈣蛋白陰性的胸痛患者，應(yīng)觀察12～24 h〔11，19〕，并在觀察期間第3、6、9小時(shí)重復(fù)檢查肌鈣蛋白。因?yàn)榭煽ㄒ蛳嚓P(guān)胸痛的并發(fā)癥也多發(fā)生在到達(dá)急診室的12 h內(nèi)〔20，21〕。

4可卡因相關(guān)性心肌梗死的藥物治療

藥物治療與一般的心肌梗死治療相似，阿司匹林、鈣離子通道拮抗劑和硝酸甘油均被推薦使用〔11〕。但是，可卡因相關(guān)性心肌梗死的治療有一些特殊點(diǎn)。

4.1β受體阻滯劑的爭議由于阻斷β受體可導(dǎo)致α受體占優(yōu)勢，從而加重冠脈痙攣和血壓升高，因此2008年美國心臟協(xié)會(huì)(AHA)的科學(xué)聲明〔18〕、2014年美國心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)(ACCF)/AHA均不推薦使用β受體阻滯劑〔11〕。

但Hoskins等〔22〕對(duì)90例可卡因相關(guān)性急性冠脈綜合征患者，分別給予拉貝洛爾和地爾硫卓治療，結(jié)果表明兩者均可顯著降低血壓和心率，但是拉貝洛爾降低炎癥因子(包括CD40配體、IL-6、膽堿)作用更強(qiáng)。Rangel等〔23〕分析331例可卡因尿檢陽性的胸痛患者的治療結(jié)果，發(fā)現(xiàn)服用β受體阻滯劑與否與心血管事件發(fā)生率無明顯關(guān)聯(lián)，但是服用者的遠(yuǎn)期預(yù)后更好。并且在Fanari等〔24〕的376例可卡因相關(guān)性胸痛患者研究中，也取得相似的結(jié)果。

4.2苯二氮卓對(duì)于合并高血壓或者心動(dòng)過速的可卡因相關(guān)急性心肌梗死患者，單獨(dú)使用苯二氮卓或者聯(lián)合使用硝酸甘油是合理的〔11〕。苯二氮卓可以緩解焦慮，降低血壓和心率，改善可卡因相關(guān)性心肌梗死的血流動(dòng)力學(xué)，緩解胸痛癥狀，在可卡因相關(guān)性心肌梗死患者，尤其是合并焦慮的患者，應(yīng)當(dāng)使用苯二氮卓。但在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，使用硝酸甘油后，再使用苯二氮卓并無進(jìn)一步獲益〔18〕。

4.3酚妥拉明酚妥拉明可以對(duì)抗可卡因?qū)Ζ潦荏w的激動(dòng)作用，降低血壓、緩解和消除冠脈痙攣〔18〕。在合并高血壓的可卡因相關(guān)心肌梗死患者，酚妥拉明是理想的治療藥物。

4.4右美托咪定右美托咪定是一種比可樂定更強(qiáng)效的中樞α2受體激動(dòng)劑，而可卡因的升壓作用主要刺激中樞交感神經(jīng)活動(dòng)，因此，右美托咪定具有良好降壓效果。在臨床藥理的研究中證實(shí)靜脈注射0.4 μg/kg，可降低可卡因誘導(dǎo)的急性高血壓，但當(dāng)用量增大(1 μg/kg)會(huì)產(chǎn)生升高血壓效果〔25〕，應(yīng)當(dāng)予以注意。

4.5他汀Sáez等〔26〕在暴露在可卡因中的臍帶血加入10 μmol/L阿托伐他汀，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀完全拮抗可卡因引起的MCP-1的釋放，明顯減弱可卡因的促血小板黏附作用，保護(hù)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和增加NO產(chǎn)物，保護(hù)內(nèi)皮功能。此實(shí)驗(yàn)為他汀在可卡因相關(guān)心肌梗死中的應(yīng)用提供了一定的依據(jù)。

4.6其他藥物近來在大鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)一種細(xì)菌產(chǎn)生的可卡因酯酶，可以水解可卡因，從而迅速而特異性地消除過量可卡因引起的高血壓等心臟毒性作用，這可能為臨床治療提供了一種有效的可卡因解毒藥〔27〕。有實(shí)驗(yàn)再次證實(shí)了可卡因酯酶消除可卡因心臟毒性的有效性〔28〕。

4.7有關(guān)室性心律失常藥物相對(duì)于非可卡因心肌梗死，可卡因相關(guān)性心肌梗死并發(fā)室性心動(dòng)過速更常見(20.8% vs 5.0%)〔2〕。這與可卡因抑制鈉離子通道的作用有關(guān)?？煽ㄒ蚩梢源龠M(jìn)室性心動(dòng)過速、Brugada波的產(chǎn)生〔29，30〕，可卡因還能抑制鉀通道，造成QT間期延長，T波幅度的減小和明顯的U波〔31，32〕，而QT間期延長又可導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速的發(fā)生。一些研究表明，對(duì)可卡因使用后立即出現(xiàn)的室性心動(dòng)過速，碳酸氫鈉有肯定的療效，尤其是在QRS延長時(shí)〔33〕。因此，對(duì)于QRS延長的可卡因相關(guān)心肌梗死患者可以試用碳酸氫鈉，盡管其具體機(jī)制仍不清楚〔34〕。

盡管理論上利多卡因可能通過抑制鈉通道、有促發(fā)和加重室性心動(dòng)過速的可能，但是臨床觀察中未見加重的報(bào)道〔35〕。胺碘酮可通過抑制鉀離子通道引起QT間期延長，其安全性和有效性仍值得研究〔34〕。

最近有2例病例報(bào)道,可卡因相關(guān)心跳驟?；颊咝姆螐?fù)蘇后，行低體溫治療后患者恢復(fù)神經(jīng)功能完全恢復(fù)〔36，37〕。這些報(bào)道為提示低體溫治療提供了一定依據(jù)，當(dāng)然其有效性仍有待增強(qiáng)。相較于非可卡因相關(guān)心跳驟停，可卡因相關(guān)心跳驟?；颊呱€率更高(22% vs 54%)〔38〕。

5血管再通治療

由于心電圖診斷心肌梗死的特異性不高，單純依靠心電圖表現(xiàn)進(jìn)行溶栓治療，可能導(dǎo)致“誤”溶栓的風(fēng)險(xiǎn)。

相對(duì)于非可卡因心肌梗死者，對(duì)可卡因心肌梗死者來說，由于支架血栓(包括金屬裸支架、藥物涂層支架、肝素涂層支架)的高發(fā)生率(7.6% vs 0.6%)〔39〕，推薦在冠狀動(dòng)脈造影確定血栓存在的情況下，行冠狀動(dòng)脈血栓切除術(shù)、使用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻斷藥和單純球囊成形術(shù)〔40〕，在需要行支架術(shù)時(shí)，更傾向選擇金屬裸支架。由于可卡因相關(guān)性心肌梗死者支架血栓的發(fā)生率更高，因此術(shù)后要更加重視阿司匹林和氯吡格雷的使用。

6預(yù)后

由于可卡因相關(guān)性心肌梗死患者相對(duì)年輕，總體來說，其預(yù)后較中老年心肌梗死患者更好一些。但是有研究顯示，相對(duì)于非可卡因心肌梗死，可卡因相關(guān)性心肌梗死并發(fā)心力衰竭時(shí)，Killip分級(jí)Ⅲ～Ⅳ的比例更高，死亡率也更高(8.3% vs 0.8%)〔2〕?？煽ㄒ蛳嚓P(guān)性心肌梗死的住院天數(shù)和花費(fèi)也相對(duì)更高〔41〕。

7小結(jié)

可卡因是最常引起心血管疾病的毒品?？煽ㄒ蚩梢酝ㄟ^多種機(jī)制產(chǎn)生急性心肌梗死。在年輕人心肌梗死患者，排除創(chuàng)傷原因后，應(yīng)當(dāng)想到可卡因相關(guān)心肌梗死的可能。對(duì)可卡因心肌梗死的診斷應(yīng)當(dāng)更多地依據(jù)肌鈣蛋白，在治療時(shí)β受體抑制劑的使用應(yīng)當(dāng)慎重；在藥物治療無效時(shí)，更加傾向經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)治療。

8參考文獻(xiàn)

1合國毒品和犯罪辦公室.2012年世界毒品報(bào)告〔M〕.聯(lián)合國出版物,2012:7-32.

2Carrillo X,Curós A,Muga R.Acute coronary syndrome and cocaine use:8-year prevalence and inhospital outcomes〔J〕.Eur Heart J,2011;32:1244-50.

3Aquaro GD,Gabutti A,Meini M,etal.Silent myocardial damage in cocaine addicts〔J〕.Heart,2011;97:2056-62.

4Devlin RJ,Henry JA.Clinical review:major consequences of illicit drug consumption〔J〕.Crit Care,2008;12:202.

5Lucena J,Blanco M,Jurado C,etal.Cocaine-related sudden death:a prospective investigation in south-west Spain〔J〕.Eur Heart J,2010; 31:318-29.

6Kontak AC,Victor RG,Vongpatanasin W.Dexmedetomidine as a novel countermeasure for cocaine-induced central sympathoexcitation in cocaine-addicted humans〔J〕.Hypertension,2013;61:388-94.

7Gurudevan SV,Nelson MD,Rader F,etal.Cocaine-induced vasoconstriction in the human coronary microcirculation:new evidence from myocardial contrast echocardiography〔J〕.Circulation,2013;128:598-604.

8Hobbs WE,Moore EE,Penkala RA,etal.Cocaine and specific cocaine metabolites induce von willebrand factor release from endothelial cells in a tissue-specific manner〔J〕.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2013;33:1230-7.

9Heesch CM,Wilhelm CR,Ristich J,etal.Cocaine activates platelets and increases the formation of circulating platelet containing microaggregates in humans〔J〕.Heart,2000;83:688-95.

10Rinder HM,Ault KA,Jatlow PI,etal.Platelet alpha-granule release in cocaine users〔J〕.Circulation,1994;90:1162-7.

11Amsterdam EA,Wenger NK,Brindis RG,etal.2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines〔J〕.Circulation,2014;130:e344-426.

12Ebersberger U,Sudarski S,Schoepf UJ.Atherosclerotic plaque burden in cocaine users with acute chest pain:analysis by coronary computed tomography angiography〔J〕.Atherosclerosis,2013;229:e443-8.

13Sáez CG,Olivares P,Pallavicini J,etal.Increased number of circulating endothelial cells and plasma markers of endothelial damage in chronic cocaine users〔J〕.Thromb Res,2011;128:e18-23.

14Yao H,Duan M,Buch S.Cocaine-mediated induction of platelet-derived growth factor:implication for increased vascular permeability〔J〕.Blood,2011;117(8):2538-47.

15Laizure SC,Parker RB.Pharmacodynamic Evaluation of the cardiovascular effects after the coadministration of cocaine and ethanol〔J〕.Drug Metab Dispos,2009;37:310-4.

16Hong L,Elliot KF,Gary G,etal.Vitamin D deficiency is associated with significant coronary stenoses in asymptomatic African American chronic cocaine users〔J〕.Int J Cardiol,2012;158:211-6.

17Gupta N,Washam JB,Stavros EM,etal.Characteristics,management,and outcomes of cocaine-positive patients with acute coronary syndrome(from the National cardiovascular data registry)〔J〕.Am J Cardiol,2014;113:749-56.

18McCord J,Jneid H,Hollander JE,etal.Management of cocaine-associated chest pain and myocardial infarction:a scientific statement from the american heart association acute cardiac care committee of the council on clinical cardiology〔J〕.Circulation,2008;117:1897-907.

19Wang Y,Lindsell CJ,Pollack CV,etal.Self-reported cocaine use,emergency physician testing and outcomes in suspected acute coronary syndromes:a nested matched case-control study〔J〕.BMJ Open,2012;2:e000572.

20Weber JE,Shofer FS,Larkin GL,etal.Validation of a brief observation period for patients with cocaine-associated chest pain〔J〕.N Engl J Med,2003;348:510-7.

21Amsterdam EA,Kirk JD,Bluemke DA,etal.Testing of low-risk patients presenting to the emergency department with chest pain:a scientific statement from the American Heart Association〔J〕.Circulation,2010;122:1756-76.

22Hoskins MH,Leleiko RM,Rebecca M,etal.Effects of labetalol on hemodynamic parameters and soluble biomarkers of inflammation in acute coronary syndrome in patients with active cocaine use〔J〕.J Cardiovasc Pharmacol Ther,2010;15(1):47-52.

23Rangel C,Shu RG,Lazar LD,etal.Blockers for chest pain associated with recent cocaine use〔J〕.Arch Intern Med,2010;170(10):874-79.

24Fanari Z,Kennedy KK,Lim MJ,etal.Comparison of in-hospital outcomes for beta-blocker use versus none beta blocker use in patients presenting with cocaine-associated chest pain〔J〕.Am J Cardiol,2014;113:1802-6

25Andrew CK,Ronald GV,Wanpen V.Dexmedetomidine as a novel countermeasure for cocaine-induced central sympathoexcitation in cocaine-addicted humans〔J〕.Hypertension,2013;61:388-94。

26Sáez CG,Flores KP,Ebensperger R,etal.Atorvastatin reduces the proadhesive and prothrombotic endothelial cell phenotype induced by cocaine and plasma from cocaine consumers in vitro〔J〕.Arterioscler,Thromb Vascu Biol,2014;34(11):2439-48.

27Wood SK,Narasimhan D,Cooper Z,etal.Prevention and reversal by cocaine esterase of cocaine-induced cardiovascular effects in rats〔J〕.Drug Alcohol Depend,2010;106:219-29.

28Collins GT,Brim RL,Kathleen R,etal.Noon repeated administration of a mutant cocaine esterase:effects on plasma cocaine levels,cocaine-induced cardiovascular activity,and immune responses in rhesus monkeys〔J〕.J Pharmacol Exp Ther,2012;342:205-13.

29Yap YG,Behr ER,Camm AJ.Drug-induced Brugada syndrome〔J〕.Eur Heart J,2009;11:989-94.

30Robertson KE,Martin TN,Rae AP.Brugada-pattern ECG and cardiac arrest in cocaine toxicity:reading between the white lines〔J〕.Heart,2010;96:643-4.

31Magnano AR,Talathoti NB,Hallur B.Effect of acute cocaine administration on the QTc interval of habitual users〔J〕.Am J Cardiol,2006;97:1244-6.

32Teli KJ,Gupta N,Parikh N,etal.Arrhythmogein effects of cocaethylene in alcohol and cocaine users〔J〕.JACC March,2012;59(13):E730.

33Beckman KJ,Parker RB,Hariman RJ,etal.Hemodynamic and electrophysiological actions of cocaine.Effects of sodium bicarbonate as an antidote in dogs〔J〕.Circulation,1991;83:1799-807.

34Morrison LJ,Deakin CD,Morley PT,etal.Part 8:Advanced Life Support:2010 International Consensus on Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care Science With Treatment Recommendations〔J〕.Circulation,2010;122:S345-421.

35Shih RD,Hollander JE,Burstein JL,etal.Clinical safety of lidocaine in patients with cocaine-associated myocardial infarction〔J〕.Ann Emerg Med,1995;26:702-6.

36Fuller ET,Milling TJ,Price B,etal.Therapeutic Hypothermia in cocaine-induced cardiac arrest〔J〕.Ann Emerg Med,2008;51:135-7.

37Scantling D,Klonoski E,Valentino DJ.Use of therapeutic hypothermia in cocaine-induced cardiac arrest:further evidence〔J〕.Am J Crit Care，2014;23(1):89-92.

38Hsue PY,McManus D,Selby V,etal.Cardiac arrest in patients who smoke crack cocaine〔J〕.Am J Cardiol,2007;99:822-4.

39McKee SA,Applegate RJ,Hoyle JR,etal.Cocaine use is associated with an increased risk of stent thrombosis after percutaneous coronary intervention〔J〕.Am Heart J,2007;154:159264.

40Ibrahim M,Hasan R,Awan M.Cocaine-induced coronary stent thrombosis〔J〕.Exp Clin Cardiol,2013;18(1):e57-59.

41Gili M,Ramirez G,Bejar L,etal.Cocaine use disorders and acute myocardial infarction,excess length of hospital stay and overexpenditure〔J〕.Rev Esp Cardiol,2014;67(7):545-51.

〔2015-09-15修回〕

(編輯曲莉)

第一作者：付靈華(1991-)，男，碩士，主要從事心律失常臨床與基礎(chǔ)研究。

〔中圖分類號(hào)〕R45

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)09-2267-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.09.105

基金資助：國家十二五科技支撐計(jì)劃資助(2013BAI05B10)

通訊作者：蘇海(1946-)，男，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事高血壓臨床與基礎(chǔ)研究。