大氣顆粒物對腎臟影響的研究進(jìn)展

林彬彬，洪新如，孫慶華

350025福建省福州市，國家環(huán)境影響早期個體發(fā)育國際科技合作基地，福建醫(yī)科大學(xué)福總臨床醫(yī)學(xué)院(南京軍區(qū)福州總醫(yī)院)婦產(chǎn)科(林彬彬，洪新如)；美國俄亥俄州立大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院環(huán)境健康科學(xué)系(孫慶華)

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·論著·

大氣顆粒物對腎臟影響的研究進(jìn)展

林彬彬，洪新如，孫慶華

350025福建省福州市，國家環(huán)境影響早期個體發(fā)育國際科技合作基地，福建醫(yī)科大學(xué)?？偱R床醫(yī)學(xué)院(南京軍區(qū)福州總醫(yī)院)婦產(chǎn)科(林彬彬，洪新如)；美國俄亥俄州立大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院環(huán)境健康科學(xué)系(孫慶華)

【摘要】近年來越來越多的報道提示大氣顆粒物(PM)可能具有腎臟毒性效應(yīng)。流行病學(xué)調(diào)查和毒理學(xué)實驗提示PM暴露可影響腎臟結(jié)構(gòu)和功能，長期PM暴露還可能和腎癌患病風(fēng)險增高有關(guān)。PM影響腎臟的作用機(jī)制尚未闡明，可能與炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激及DNA損傷等機(jī)制有關(guān)。本文針對現(xiàn)有的研究資料，對大氣PM對腎臟影響的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】顆粒物；腎臟；毒性效應(yīng)

林彬彬，洪新如，孫慶華.大氣顆粒物對腎臟影響的研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(11)：1250-1254.[www.chinagp.net]

Lin BB,Hong XR,Sun QH.Research progress of airborne particulate matter on kidney[J].Chinese General Practice，2016，19(11)：1250-1254.

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的估計，大氣顆粒物(particulate matter,PM)暴露每年約導(dǎo)致800 000人口過早死亡，在全世界人類死亡原因中排名第13位[1]。PM成分復(fù)雜、作用廣泛，國內(nèi)外研究表明大氣污染和呼吸、神經(jīng)、免疫系統(tǒng)等多個系統(tǒng)和臟器的疾病有關(guān)[2-3]；PM還是世界衛(wèi)生組織確認(rèn)的獨(dú)立的心血管致病因素[4]；妊娠期PM暴露還可影響胚胎發(fā)育，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局[5]。PM中細(xì)小成分能夠經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)包括腎臟在內(nèi)的機(jī)體深部器官[6]。流行病學(xué)和動物實驗的結(jié)果初步提示PM對腎臟存在不良影響。本文就現(xiàn)有的研究資料，對大氣PM對腎臟影響的研究進(jìn)展做一綜述。

1PM及其分類

PM是懸浮于大氣中、來源各異的固態(tài)和液態(tài)顆粒的混合物，顆粒大小和化學(xué)成分依地點和時間的不同而變化。PM來源廣泛，包括自然界和人類活動產(chǎn)生的初級釋放物及其次生物。除來自于自然界的風(fēng)沙、揚(yáng)塵和森林火災(zāi)外，城市PM主要來源于燃料燃燒、工業(yè)廢氣和機(jī)動車尾氣[7]。

一般認(rèn)為直徑>10 μm的PM主要沉積在鼻黏膜和上呼吸道部位，易于清除，對健康危害性不大；而直徑≤10 μm的PM可沉積于肺泡，對人體健康產(chǎn)生影響，稱為可吸入PM(inhalable particulate matter,PM10)。PM10又可細(xì)分為粗顆粒(直徑為>2.5～10.0 μm,PM10～2.5)、細(xì)顆粒(直徑為0.1～2.5 μm,PM2.5)和超細(xì)顆粒(直徑為<0.1 μm,UFPs)[8]。PM2.5直徑小，主要沉積于肺的深部，部分可穿過氣血屏障進(jìn)入肺血液循環(huán)而沉積于全身，對機(jī)體深部器官產(chǎn)生毒效應(yīng)，目前對其研究最為廣泛[9]；UFPs直徑更小、面積/體積比高，其對人體健康的危害性尚無充分的研究證實[10]。

2PM對腎臟的影響

2.1流行病學(xué)調(diào)查目前觀察PM對腎臟影響的大樣本流行病學(xué)調(diào)查較少。迄今最大宗的一項流行病學(xué)研究是Lue等[11]對美國波士頓地區(qū)1999—2004年因急性缺血性腦卒中住院的1 103例患者所進(jìn)行的觀察，結(jié)果顯示居住地距離主干道50 m的患者和距離1 000 m的患者相比，估算腎小球濾過率(eGFR)降低3.9 ml·min-1·(1.73 m2)-1〔95%CI( 1.0,6.7)，P=0.007〕；居住點和最近主干道的距離與eGFR呈現(xiàn)近似對數(shù)相關(guān)，不受年齡、性別、種族及糖尿病、高血壓等因素的影響，表明居住地靠近主干道的患者eGFR顯著降低，提示交通相關(guān)的PM暴露與腎臟功能損害可能有關(guān)。

瑞士的一項研究分析359名成年人鈉排泄量與檢測前7 d內(nèi)PM10暴露的關(guān)系，結(jié)果顯示，PM10暴露水平和日間鈉排泄量呈負(fù)相關(guān)，PM10每增加10 μg/m3，日間尿鈉排泄量降低0.05 mmol/min〔95%CI(-0.10,-0.01)〕，而夜間尿鈉排泄量無明顯改變；檢測前2～5 d PM10暴露水平對日間尿鈉排泄量影響最大，提示PM10暴露對腎功能有不良影響，且其影響可延續(xù)數(shù)天[12]。上述兩項研究均為局部地區(qū)、小樣本的調(diào)查，調(diào)查結(jié)果初步提示PM對腎臟存在不良影響，進(jìn)一步驗證還需通過多中心大樣本調(diào)查、薈萃分析等研究。

流行病學(xué)調(diào)查還提示PM暴露與腎臟惡性腫瘤可能有關(guān)。一項大樣本回顧性隊列研究調(diào)查了丹麥哥本哈根18 174名公交車司機(jī)/電車司機(jī)空氣污染暴露和癌癥患病風(fēng)險的關(guān)系，結(jié)果顯示該人群惡性腫瘤的患病風(fēng)險增高〔OR=1.24，95%CI(1.19，1.30)〕，其中腎癌的風(fēng)險增加了1.6倍〔OR=1.6，95%CI(1.3，2.0)〕，男性和女性的患病風(fēng)險均增加，且工作年限越長風(fēng)險越

本文檢索策略：

1 英文參考文獻(xiàn)檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez)2000年1月—2015年7月發(fā)表的論文。英文檢索詞共有四類主要關(guān)鍵詞：(1)pollution(包括air pollution,air pollutants，environmental pollution，pollution)；(2)particle(ambient particulate matter，particulate matter，particulate matters，airborne particulate matter，particle,particulate,nanoparticle，DEPs，PAH)；(3)kidney(kidney ，kidneys，renal，nephric，nephritic，nephron )；(4)effect(effect，influence，toxicity，injuries，impact，nephrotoxicity)。

2 中文參考文獻(xiàn)檢索CNKI、萬方數(shù)字知識服務(wù)平臺、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國科學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)，2000年1月—2015年7月發(fā)表的論文。中文檢索詞共有四類主要關(guān)鍵詞：(1)污染(大氣污染、環(huán)境污染、污染)；(2)顆粒物(大氣污染顆粒物、顆粒物)；(3)腎臟，腎；(4)影響(效應(yīng)、影響、毒性作用)。

文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：

1 報告類型論著型文章，排除綜述型文章。

2 實驗設(shè)計研究大氣污染顆粒物、大氣污染顆粒物具體成分對腎臟影響的流行病學(xué)調(diào)查，動物實驗、離體實驗均納入；香煙煙霧的研究也納入分析；排除森林大火、農(nóng)作物燃燒等形成的煙霧的研究。

3 實驗研究報告具體信息流行病學(xué)調(diào)查的研究對象納入、排除標(biāo)準(zhǔn)明確，大氣污染顆粒物暴露資料來源清晰。動物學(xué)及離體實驗研究中，動物細(xì)胞種類明確，暴露方式明確，主要結(jié)果有數(shù)據(jù)、表格或圖片支撐。

本文創(chuàng)新點：

大氣污染對健康的危害是全球性公共健康問題，一直受到人們的關(guān)注。近年我國大氣污染嚴(yán)重，其對健康的負(fù)面影響世界矚目。大氣污染對呼吸、心血管、神經(jīng)、免疫、生殖等系統(tǒng)影響的研究報道較多，近年也開始關(guān)注其對泌尿系統(tǒng)(腎臟)的負(fù)面效應(yīng)，初步研究已顯示其具有潛在的不良健康效應(yīng)。本文梳理近年大氣污染對腎臟影響的研究概況，為該方面的進(jìn)一步研究提供線索和參考。

高[13]。然而，Soll-Johanning 等[14]得出相反結(jié)論，郵遞員腎細(xì)胞癌的危險性較普通群體低(OR=0.73)。PM暴露與腎臟惡性腫瘤之間存在何種關(guān)聯(lián)還需積累更多流行病學(xué)資料驗證。

香煙煙霧是空氣污染的另一重要來源，其包含的PM對室內(nèi)PM的貢獻(xiàn)分額是柴油機(jī)汽車尾氣的10倍[15]。研究表明香煙煙霧暴露是腎臟損害的獨(dú)立危險因素[16-17]，可影響腎臟發(fā)育及腎臟病預(yù)后。Yamamoto等[18]進(jìn)行的一項大樣本回顧性隊列研究表明，吸煙是影響IgA腎病患者預(yù)后的一個重要因素[18]。Lee等[19]調(diào)查了24 871例韓國糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)吸煙糖尿病患者合并慢性腎臟病的危險性比未吸煙者高2.06倍。Ejerblad等[20]針對全美進(jìn)行的人群調(diào)查顯示香煙煙霧和多種腎臟病、腎損害存在相關(guān)性。荷蘭一項針對5 622名兒童的母親孕期吸煙和子代兒童期腎臟發(fā)育關(guān)系的調(diào)查顯示，孕期吸煙>5支/d者，其子代6歲時腎臟體積較小、eGFR下降、蛋白/肌酐比值增大[21]，García-Esquinas等[22]觀察結(jié)果表明青少年主動、被動吸煙使eGFR降低，提示香煙煙霧在青少年期即對腎臟功能產(chǎn)生影響。

2.2實驗研究實驗研究表明，PM暴露可影響腎功能，加劇腎小管、腎小球的損傷，促進(jìn)腎纖維化。Nemmar等[23]研究表明，柴油機(jī)尾氣顆粒物(diesel exhaust particles,DEPs,主要由PM2.5等組成)暴露可加劇順鉑對腎實質(zhì)的損害，引起血肌酐、尿素氮以及尿清蛋白的水平升高，肌酐清除率降低；腎損傷早期特異性標(biāo)志物腎損傷分子1(KIM-1)和中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)顯著升高；病理顯示腎小管擴(kuò)張伴腎小管上皮細(xì)胞嗜酸性改變、間質(zhì)水腫、充血程度更為顯著，提示在順鉑腎毒性基礎(chǔ)上疊加DEPs暴露可進(jìn)一步加重急性腎小管的損傷和壞死。Umezawa等[24]研究也表明，ICR小鼠孕期暴露于100 μg炭黑顆粒后，子代小鼠(12周齡)會出現(xiàn)腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化，伴腎小管細(xì)胞Ⅷ型a1膠原表達(dá)增加，表明孕期母鼠炭黑納米顆粒暴露可影響子代小鼠腎小管的正常發(fā)育。糖尿病大鼠PM2.5暴露后尿丙種球蛋白水平顯著升高，病理顯示近端腎小管損傷、腎小球硬化率顯著升高，提示PM還可損傷腎小球，加重糖尿病大鼠腎小球硬化的程度[25]。

有學(xué)者觀察了巴基斯坦嚴(yán)重大氣污染城市拉合爾近郊野生動物器官中污染物含量與器官病理改變的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)包括來源于大氣污染的一些污染物〔如多種金屬：鐵(Fe),鋁(Al)，錳(Mn),釩(V)等〕可在多種野生動物(野牛、貓頭鷹、鴿等)的腎臟中沉積，出現(xiàn)腎小管擴(kuò)張、細(xì)胞萎縮、腎實質(zhì)結(jié)構(gòu)紊亂、彌漫性退化等病理改變，提示這些毒性物質(zhì)的沉積和腎組織損害可能有關(guān)[26]。上述動物實驗初步表明PM暴露可能損傷腎臟結(jié)構(gòu)和功能，包括損傷腎小管和/或腎小球，然而目前動物實驗多采用PM單一或部分成分暴露受試動物，并且暴露濃度遠(yuǎn)大于現(xiàn)實污染狀況，PM對腎臟產(chǎn)生哪些影響，尚需更多模擬現(xiàn)實暴露情況的毒理學(xué)實驗進(jìn)一步研究。

一些實驗研究從基因?qū)用嫔咸崾綪M暴露與腎臟腫瘤的發(fā)生可能存在相關(guān)性。Stiborová 等[27]研究表明注射3-硝基苯并蒽酮(3-NBA，PM重要毒性組分多環(huán)芳烴中的一種，是一種極強(qiáng)的直接致突變物[28])后，腫瘤相關(guān)基因CYP1A1表達(dá)升高。洪新如等[29]研究也顯示，孕期PM標(biāo)準(zhǔn)樣品SRM 1649a(直徑接近PM10；主要毒性成分有22種PAHs、35 種 PCBs、有機(jī)氯農(nóng)藥、有機(jī)碳等)暴露后，子代小鼠腎臟等重要臟器CYP1A1、CYP1A2 mRNA表達(dá)水平顯著升高，提示PM暴露和腫瘤易感性升高可能有關(guān)。

3PM影響腎臟的可能機(jī)制

雖然對PM暴露影響腎臟機(jī)制的研究尚不充分，但初步研究提示其可能和PM的炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激及DNA損傷等作用有關(guān)。PM10、PM2.5暴露均可導(dǎo)致全身系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，使纖維蛋白原和白介素6(IL-6)表達(dá)增加，引起小血管和微血管損傷，包括腎小球損傷，影響包括腎臟在內(nèi)的多個臟器的功能[30-31]。DEPs是PM重要成分，實驗表明大鼠DEPs暴露后，血中白細(xì)胞和IL-6在暴露后6、18 h顯著升高[32]；小鼠妊娠期PM暴露后，其子代血漿白介素4(IL-4)水平、脾臟GATA-3表達(dá)水平顯著升高[33]。實驗表明系統(tǒng)性炎性反應(yīng)可進(jìn)一步影響腎的微血管，引起腎局部缺血。近端小管因為需要大量的氧氣，容易受損傷[15]。此外實驗證明PM暴露可導(dǎo)致腎臟局部炎性反應(yīng)，雄性大鼠PM暴露后24 h，腎臟單核細(xì)胞趨化蛋白1、IL-6、白介素1b均顯著上調(diào)[34]。

Nemmar等[32]研究表明，在DEPs加劇順鉑腎損害中氧化應(yīng)激是重要的作用環(huán)節(jié)，DEPs暴露后血漿、腎皮質(zhì)中反映氧化應(yīng)激水平的生物標(biāo)志物8-異腎上腺素水平顯著升高。小鼠黑碳顆粒暴露后，血漿、尿和肺組織中8-異腎上腺素水平也顯著升高[35]；糖尿病小鼠DEPs暴露后血漿8-異腎上腺素水平也同樣升高[36]，以上實驗均提示PM與機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)。此外，實驗表明應(yīng)用抗氧化劑可減輕腎損害。鄭茜等[37]應(yīng)用還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶抑制劑夾竹桃麻素使單側(cè)輸尿管梗阻大鼠8-異腎上腺素水平降低約40%，并顯著減輕腎組織Ⅰ型膠原(COL-1)的沉積、降低α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的表達(dá)，提示降低氧化應(yīng)激水平可減輕腎臟損傷的程度。DEPs和順鉑聯(lián)合暴露可降低人胚腎細(xì)胞HEK 293的還原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽(GSH/GSSG)比值，降低抗氧化酶過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(Gpx)和超氧化物歧化酶的活性；抗氧化劑姜黃素可顯著減輕DEPs的細(xì)胞毒性效應(yīng)，使細(xì)胞恢復(fù)活力[38]。上述研究均提示氧化應(yīng)激可能是PM腎臟效應(yīng)的作用環(huán)節(jié)之一。

雄性Wistar大鼠腹腔注射3-NBA后，腎臟DNA加合物(dA-N6-ABA,dG-N2-ABA,dG-C8-N-ABA)生成增加[27]；3-NBA暴露后6 h～3 d，DNA加合物水平顯著升高，繼之下降，但10 d后再度持續(xù)升高，并伴有腎臟組織損傷[39]，提示PM對腎臟的影響和DNA損傷可能有關(guān)。

4小結(jié)

綜上所述，盡管已有初步的流行病學(xué)、動物實驗證據(jù)提示大氣污染可能對腎臟有不良效應(yīng)，但縱觀目前的研究報道，還存在許多需要深入研究的問題：(1)目前的流行病學(xué)研究不充分，研究的樣本量較少，不足以反映整體人群的效應(yīng)。此外，職業(yè)暴露研究中污染物濃度也遠(yuǎn)超出了普通人群的暴露水平。(2)目前尚缺乏大宗的長期追蹤調(diào)查，特別是對正常人群的前瞻性隊列研究。因此亟須大樣本的前瞻性隊列研究以確定PM是否對人群存在不良影響。(3)多種污染物共存于大氣中，對大氣質(zhì)量的影響是多方面多層次的，可能存在著交互作用。流行病學(xué)調(diào)查要注意校正相關(guān)因素，減少偏倚。(4)動物實驗中多采用高劑量單一成分急性染毒，而人群的真實暴露濃度遠(yuǎn)低于急性毒性實驗的暴露量。因此高劑量、短時期暴露的動物實驗是否能模擬人群PM暴露的低劑量、長時間作用尚值得推敲。另需低劑量慢性暴露實驗?zāi)M人群暴露情況，以提供更可靠的證據(jù)。(5) 關(guān)于不同濃度、不同成分PM暴露后對腎臟的影響及其致癌的機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

作者貢獻(xiàn)：林彬彬負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集和整理、論文初稿撰寫；洪新如負(fù)責(zé)核實引用文獻(xiàn)的內(nèi)容，文稿內(nèi)容的組織、編排，文句修改；孫慶華對文稿部分內(nèi)容進(jìn)行實質(zhì)性修改，審定文稿。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：王俊懿)

Research Progress of Airborne Particulate Matter on Kidney

LINBin-bin,HONGXin-ru,SUNQing-hua.

DemonstrativeInternationalTechnologyCooperationBaseforAirPollutionandEnvironmentalFactorsonEarlyDevelopmentalDisorders&DepartmentofObstetricsandGynecology,FuzhouGeneralHospitalofFujianMedicalUniversity,Fuzhou350025,China

【Abstract】Evidences with regard to the toxic effects of airborne particulate matter(PM) on kidney are increasing in recent years.Epidemiological and toxicological studies have suggested detrimental effects of PM exposure on the structure and function of kidney.Long-term exposure to PM has been possibly correlated with the increased risk of renal cancer.The mechanisms of PM effects on kidney remain unclear.However,several plausible mechanisms,including inflammation,oxidative stress and DNA damage may be involved.The paper made a review of the research progress about the influence of PM on kidney based on available research data.

【Key words】Particulate matter；Kidney；Toxic effect

(收稿日期：2015-10-20；修回日期：2016-02-03)

【中圖分類號】R 122.7 R 692

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.11.004

通信作者：洪新如，350025福建省福州市，國家環(huán)境影響早期個體發(fā)育國際科技合作基地，福建醫(yī)科大學(xué)?？偱R床醫(yī)學(xué)院(南京軍區(qū)福州總醫(yī)院)婦產(chǎn)科；E-mail:hxr0812@163.com

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目(81172677)；福建省自然科學(xué)基金資助項目(2015J01493)

【編者按】隨著我國城鎮(zhèn)化的快速發(fā)展，空氣污染問題日益突出?？諝庵袘腋〉拇罅课⒘＿M(jìn)入到人體，引起呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等疾病，嚴(yán)重威脅著人類的健康。本期空氣污染專題研究重點介紹了大氣中的顆粒物對腎臟、妊娠期婦女及其胎兒、兒童急性呼吸道病毒感染的影響，對如何做好防護(hù)，預(yù)防上述危害的發(fā)生有指導(dǎo)意義，敬請關(guān)注。

·專題研究·